[技术领域]本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是含有头孢克 洛的口含制剂及其制备方法。
[背景技术]
咽炎是困扰现代人生活的最常见的疾病，是咽粘膜、粘膜下组织和淋巴组织 的弥漫性炎症，常为上呼吸道感染的一部分。临床上分为急性和慢性两种。急 性咽炎多在秋冬及冬春之交发病。病变常波及整个咽腔，也可局限一处。可由 病毒、细菌及物理化学因素和高温、粉尘、烟霉、刺激性气体等引起。细菌感 染以链球菌、葡萄球菌和肺炎双球菌等革兰氏阳性球菌为主。其中以A组乙型链 球菌引起者最为严重，细菌或毒素进入血液，可引起远处器官的化脓性病变， 称为急性脓毒性咽炎。治疗用口服或注射抗菌素控制感染。
慢性咽炎病程很长，症状顽固，常由局部感染所致或全身性病变继发，以慢 性病变反复急性发作为其特点，在许多情况下，急性发作是由细菌感染引起， 因此，适当的抗菌治疗有助于控制急性症状。
急性扁桃体炎是很常见的腭扁桃体的一种非特异性急性炎症，常伴有一定程 度的咽粘膜及咽淋巴组织的急性炎症。主要致病菌为链球菌，葡萄球菌，肺炎 双球菌。腺病毒也可引起本病。细菌和病毒混合感染也不少见。细菌可能是外 界侵入的，亦可能系隐藏于扁桃体隐窝内的细菌，当机体抵抗力因寒冷，潮湿， 过度劳累，体质虚弱，烟酒过度，有害气体刺激等因素骤然降低时，细菌繁殖 加强所致。急性扁桃体炎往往是在慢性扁桃体基础上反复急性发作。临床表现 恶寒、高热、咽痛、吞咽时加剧等，可并发与溶血性链球菌感染有关的风湿热、 急性血管球性肾炎、心肌炎、关节炎等多种全身疾病。治疗采用止痛退热，口 服或注射抗菌素控制感染。
治疗细菌感染引起的咽炎、扁桃体炎和口腔感染，常选用抗革兰氏阳性菌 的抗菌素，部分抗革兰氏阴性菌的抗菌素也有治疗作用。头孢克洛为广谱半合 成第二代头孢菌素，其作用机制为抑制细菌细胞壁的合成。头孢克洛体外对革 金葡菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、卡他莫拉氏菌，流感嗜血杆菌、大肠杆 菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、淋病萘瑟氏菌、痤疮丙酸杆菌、类杆 菌、消化球菌、消化链球菌有抗菌作用。但假单胞菌属细菌、肠球菌属细菌等 对头孢克洛耐药。头孢克洛适用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、耳 鼻喉科及皮肤软组织感染等。该药的已研制成功的制剂有片剂、胶囊，颗粒剂 等，均采用口服等全身给药。鉴于片剂等口服吸收较慢，进入血液后通过全身 分布而使药物在血中稀释，使药物在病变部位的血药浓度较低，且在病变部位 达到有效血药浓度的时间也较长，影响其有效抗菌效力。因此，研制的口含制 剂，通过口腔含服，以高浓度药物直接作用于病变部位，用于咽炎、咽扁桃体 炎和口腔感染性疾病的治疗，可克服上述缺点，提供有力的辅助治疗手段。
[发明内容]
本发明的目的是提供一种以头孢克洛为药物成分的口含制剂及其制备方 法，药物通过口含在口腔内的唾液中溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁桃体部 位，发挥其抗菌作用。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。
本发明所述的含有头孢克洛的口含制剂是指由含有头孢克洛的药物成分与 基质组成的制剂，其中药物∶基质＝1∶1-1∶30，临床上通过口腔内和舌下含服 给药，用于治疗咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染。
其中，所选择的头孢克洛为具有下列特征的化合物及其盐类(如钠盐、钾 盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物。
中文名称：头孢克洛
英文名为：Cefaclor
学名为：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物
分子式：C15H14ClN3O4S·H2O
分子量：385.82
其中所述的基质是由一种或多种成分组成的制剂用辅料，包括：
1、稀释剂(填充剂)：例如糖粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、 乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、 明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纤维素等， 其中糖粉有蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏 糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇；
2、粘合剂：例如水、乙醇、淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、 乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纤维 素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物；
3、崩解剂：例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚 维酮、羧甲基淀粉钠、果胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、吐温-80、月桂醇 硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、白陶土。
4、润滑剂：例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋 酸钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠(镁)、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三 醋酸甘油、聚乙二醇1500～20000。
5、助流剂：例如淀粉、精制滑石粉、微分硅胶、热解二氧化硅、水合硅铝 酸钠。
6、缓释剂：例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡 波姆934P、卡波姆971P、卡波姆974P、硬脂酸、十六醇、十八醇、乙基纤维 素、玉米朊等。
7、其它：常规的着色剂、矫味剂、香料，如阿斯巴甜等
所述的制剂类型包括但不限于口含片、滴丸、糖果、胶囊、片剂。
本发明涉及含有以下成分的片剂：
所述的片剂由包含有头孢克洛的药物成分与基质组成，其中所述的基质含 有下列物质(占基质总量的重量百分比)：稀释剂1-100％；粘合剂0-30％； 崩解剂0-20％；润滑剂0-20％；助流剂0-20％；缓释剂0-10％以及常 规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明涉及含有以下成分的胶囊：
所述的胶囊由包含有头孢克洛的药物成分与基质组成，其中所述的基质含 有下列物质(占基质总量的重量百分比)：稀释剂1-100％；粘合剂0-30％； 崩解剂0-20％；润滑剂0-20％；助流剂0-20％；缓释剂0-10％以及常 规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明涉及含有以下成分的滴丸：
所述的滴丸由包含有头孢克洛的药物成分与基质组成，采用水浴、油浴或 其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当的速 度，滴入40→-15℃的冷凝剂液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几 种中，干燥而成，其中基质是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸 聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、 甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚及药物缓释剂 中的一种或几种成分组成。
本发明涉及含有以下成分的口含片：
所述的口含片由包含有头孢克洛的药物成分与基质组成，其中所述的基质 含有下列物质(占基质总量的重量百分比)：稀释剂1-100％；粘合剂0-30 ％；崩解剂0-20％；润滑剂0-20％；助流剂0-20％；缓释剂0-10％以 及常规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明涉及含有以下成分的糖果：
所述的糖果由包含有头孢克洛的药物成分与基质组成，其中所述的基质含 有下列物质(占基质总量的重量百分比)：稀释剂1-100％；粘合剂0-20％； 崩解剂0-10％；润滑剂0-10％；助流剂0-10％；缓释剂0-10％以及常 规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明的制备方法包括下列顺序及步骤，但以下不是对本发明的限定：
1.口含片的制备方法：按照比例将头孢克洛与基质混合；所述的基质为糖 粉时，所述的口含片含有但不限于蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、 潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜 菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等中的一种或一种以 上的成分；所述的基质为溶剂时，所述的口含片含有但不限于聚乙二 醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、 硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、 聚醚的一种或一种以上的成分。
(1)称取适量糖粉或其它基质，加水或粘合剂，制成适宜的软材，加入 含有氨苄西林的药物成分，搅拌均匀，分割，成形、干燥。
(2)称取适量糖粉或其它基质，加入含有头孢克洛的药物成分，加水或 粘合剂，搅拌均匀，制粒，干燥，在压片机上成形。
(3)称取适量糖粉或其它基质，加入含有头孢克洛的药物成分，经加热 成为熔融混溶或半熔融混溶状态，然后经冷却凝固，在压片机上成形。
(4)称取适量糖粉或其它基质，经加热成为熔融混溶或半熔融混溶状态， 冷却至70-100℃，加入含有头孢克洛的药物成分，搅拌均匀，在压片机上成 形。
2.滴丸的制备：按照比例将头孢克洛与基质混合；基质是由含有聚乙二 醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲 基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯 单硬脂酸脂、聚醚中的一种或几种成分组成。采用水浴、油浴或其它加热方式， 将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当的速度，滴入40→-15 ℃的冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几 种。
3.糖果的制备：按照比例将头孢克洛与基质混合；基质填充剂是由含有 蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果 糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨 醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等中的一种或一种以上的成分组成
称取适量糖粉或其它基质加热熔化，然后冷却至一定温度后，加入含有头 孢克洛的药物成分，搅拌均匀，使成塑性软块，分割，挤压成形；
4.胶囊的制备：按照比例将头孢克洛与基质混合；基质是由含有糖粉、 明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸 氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、蔗糖糊精共聚物、聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、硬 脂酸钙、氯化钠、富马酸、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬 脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅、丁二酸、 黄原胶、阿斯巴甜、甘露醇、硅胶、二氧化硅、糖精钠、卡波姆934P、卡波 姆971P和卡波姆974P等中的一种或一种以上的成分组成
称取适量基质，加入含有头孢克洛的药物成分，搅拌均匀，制粒，胶囊充 填；
5.片剂的制备：按照比例将头孢克洛与基质混合；基质是由含有糖粉、 明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸 氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、 甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、蔗糖糊精共聚物、聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、硬 脂酸钙、氯化钠、富马酸、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬 脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅、丁二酸、 黄原胶、阿斯巴甜、甘露醇、硅胶、二氧化硅、糖精钠、卡波姆934P、卡波 姆971P和卡波姆974P等中的一种或一种以上的成分组成
称取适量基质，加入含有头孢克洛的药物成分，搅拌均匀，制粒，在压片 机上压片成形；
本发明头孢克洛口含制剂与现有普通剂型相比具有以下益处：
1)提高病边部位的头孢克洛浓度，提高其抗菌能力。药物在口腔内唾液中 溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁桃体部位。这些药物没有经过血液稀释，形 成局部高浓度，增强抗菌能力。
2)起效快。药物在口腔内溶解后，立即作用与病变组织，省去了吸收分布 的时限。
3)给药方便。对需经非胃肠道途径给药的头孢克洛，通过口含使药物在口 腔内溶解，然后直接作用于病边部位。
[具体实施方法]
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发 明的限定。
实施例1-头孢克洛糖果
处方：头孢克洛125g、蔗糖853g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露 醇10g、卡波姆934P 2g，制剂量1000片。
方法：配制头孢克洛125g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、 卡波姆934P 2g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖853 克，加热至140℃ 熔化，冷却至85℃，加入过筛后的混合物，快速搅拌10分钟，置于产品成形 机上挤压成形，每粒含片重1克。然后测定头孢克洛糖果在37℃900ml水中 的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为4-8分钟，完全崩解时的溶出度为85％-90％。
实施例2-低糖头孢克洛糖果(1)
处方：头孢克洛125g、蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、 柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g，制剂量1000 片。
方法：配制头孢克洛125g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、 卡波姆934P 2g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖203g、低聚果糖300g、 木糖醇300g、菊粉50g，混合，加热至140℃熔化，冷却至85℃，加入过筛后 的头孢克洛125g，快速搅拌10分钟，置于产品成形机上挤压成形，每粒含片 重1克。然后测定头孢克洛糖果在37℃900ml水中的崩解时限及完全崩解时 的溶出度。
结果：崩解时限为6-11分钟，完全崩解时的溶出度为86％-92％。
实施例3-低糖头孢克洛口含片(1)
处方：头孢克洛125g、明胶240g、甘油60g、水60g、低聚果糖133g、木 糖醇300g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、硬脂酸 镁10g、卡波姆934P 2g，制剂量1000片。
方法：配制明胶240g、甘油60g、水60g混合基质，干燥，再加入头孢克 洛125g、低聚果糖133g、木糖醇300g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，过20目的筛子，用乙醇和 水制粒，60℃干燥，然后加入10克硬脂酸镁，混匀，置于压片机上挤压成形， 每粒含片重1克。然后测定头孢克洛口含片在37℃900ml水中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为8-13分钟，完全崩解时的溶出度为83％-89％。
实施例4-头孢克洛口含片
处方：头孢克洛125克、羟丙甲纤维素100克、聚乙二醇6000 775克、阿斯 巴甜0.1克，制剂量1000片。
方法：配制羟丙甲纤维素100克、聚乙二醇6000 775克、阿斯巴甜0.1克混 合基质，加热熔化，冷却至80℃，加入头孢克洛125克，搅拌混匀，室温冷却 至凝固，制粒，置于压片机上挤压成形，每粒含片重1克。然后测定头孢克洛 钠口含片在37℃900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为25-29分钟，完全崩解时的溶出度为89％-94％。
实施例5-低糖头孢克洛糖果(2)
处方：头孢克洛125g、蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、 柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g，制剂量1000 片。
方法：配制头孢克洛125g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、 卡波姆934P 2g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖203g、低聚果糖300g、 木糖醇300g、菊粉50g，混合，加热至140℃熔化，冷却至凝固，制粒，研磨， 过20目的筛子，加入过筛后的头孢克洛混合物，快速搅拌10分钟，置于产品 成形机上挤压成形，每粒重1克。然后测定头孢克洛糖果在37℃900ml水中 的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为5-10分钟，完全崩解时的溶出度为87％-93％。
实施例6-头孢克洛口含滴丸的制备
方法：分别取聚乙二醇4000 8.3克、聚乙二醇6000 7克、硬脂酸聚烃氧40酯 1克、卡波姆2克、倍他环糊精1克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉钠0.5克、硬 脂酸0.1克、硬脂酸钠0.1克、甘油明胶0.1克、单硬脂酸甘油酯0.1克、虫胶0.1 克、聚氧乙烯单硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均匀，再加入头孢克洛原料粉 30克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔 融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)； 以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→ -5℃(误差＜5％)，进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成 含头孢克洛30mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％) 和硬度的测定，结果圆整率为79％，溶散时限3-6分钟，丸重差异小于10％，硬度 合格，完全崩解时的溶出度为93％-96％。
实施例7-低糖头孢克洛口含片(2)
处方：头孢克洛125g、明胶240g、甘油40g、水60g、低聚果糖180g、木 糖醇192g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、硬脂酸 镁10g、羟丙甲纤维素143克，制剂量1000片。
方法：配制明胶240g、甘油40g、水60g混合基质，干燥，再加入头孢克 洛125g、低聚果糖180g、木糖醇192g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、羟丙甲纤维素143克混合物，研磨，过20目的筛子，用 乙醇和水制粒，60℃干燥，然后加入10克硬脂酸镁，混匀，置于压片机上挤 压成形，每粒含片重1克。然后测定头孢克洛口含片在37℃900ml水中的崩 解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为20-26分钟，完全崩解时的溶出度为85％-90％。
实施例8-低糖头孢克洛糖果(3)
处方：头孢克洛125g、蔗糖83g、低聚果糖170g、木糖醇300g、菊粉50g、 柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、羟丙甲纤维素252克，制剂量 1000片。
方法：配制头孢克洛125g、柠檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、 羟丙甲纤维素252克混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖83g、低聚果糖 170g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加热至140℃熔化，冷却至室温凝固， 制粒、研磨，过20目的筛子，加入过筛后的混合物，快速搅拌10分钟，置于 产品成形机上挤压成形，每粒含片重1克。然后测定头孢克洛糖果在37℃ 900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果：崩解时限为38-45分钟，完全崩解时的溶出度为90％-95％。