发明背景
1.技术领域
本发明涉及含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄取抑 制剂、或者其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或生理学功能衍生物 在制备用于持续减轻体重的药物中的用途。
2.背景资料
过度的食物摄取通常会导致超重，也就是正常体重的增加超过正 常限度。如今，超重不仅已经成为严重的健康问题，同时也是一个经 济问题。超重是引发一系列疾病例如高血压、糖尿病、高脂血症、骨 关节炎、痛风以及相关血管疾病特别是动脉硬化的危险因素。此外， 超重还可能引起包括抑郁在内的情绪问题。
唯一有效的治疗措施是减少卡路里摄取量。然而，对于多数患者 而言，尽管已经意识到上述结果，但是这仍然很难实现。
此外，大部分用于减轻体重的常规治疗获得了短时间的减重，但 是在几乎所有的实例中很快又观察到正常体重的增加再次超出正常限 度。至今仍然没有寻求到避免上述所谓Yo-Yo效应的有效途径。
国际专利申请WO93/09814和WO 97/30997公开了作为单胺神经递 质再摄取抑制剂的托烷衍生物。此外，国际专利申请WO 97/30997提 示这类托烷衍生物还可用于治疗肥胖。然而，并无证据显示借助于这 类化合物可以实现持续减轻体重。
本发明目的在于使患者减轻其体重时变得更加容易而不再出现 Yo-Yo效应，从而减少与超重有关的健康危险因素。
发明简述
目前出人意料地发现，含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质 再摄取抑制剂可用于持续减轻体重。
因此，本发明涉及含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄 取抑制剂、或者其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或生理学功能衍 生物在制备用于持续减轻体重的药物中的用途。
附图简述
图1示出了不同剂量的单胺神经递质再摄取抑制剂在开始治疗后 28天引起的患者体重的绝对变化[kg]。
图2示出了不同剂量的单胺神经递质再摄取抑制剂在开始治疗后 56/70天引起的患者体重的绝对变化[kg]。
图3示出了不同剂量的单胺神经递质再摄取抑制剂在开始治疗后 28天引起的患者体重的相对变化[％]。
图4示出了不同剂量的单胺神经递质再摄取抑制剂在开始治疗后 56/70天引起的患者体重的相对变化[％]。
发明详述
通常，含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄取抑制剂为 在国际专利申请WO 93/09814和WO 97/30997中公开的那些。
对于本发明的用途而言，优选使用通式(I)的化合物
或者其可药用加成盐或其N-氧化物，其中
R是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或者2-羟基 乙基；
R3是CH2-X-R′，
其中X是O、S或NR″；其中
R″是氢或烷基；并且
R′是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或者-CO-烷基；
可以被下述基团取代一次或多次的杂芳基：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、 硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的苯基；
苯基苯基；
可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、 硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的吡啶基；
可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、 硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的噻吩基；或
可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、 硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的苄基；或者
(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中
R11是烷基、环烷基或环烷基烷基；可以被选自卤素、CF3、CN、烷 氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一 次或多次的苯基；苯基苯基；可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷 基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次 的吡啶基；可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、 氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的噻吩基；或者苄基；
n是0或1；并且
R12是可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、 氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的O-苯基；或
可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、 硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的O-CO-苯基；或
CH＝NOR′；其中R′是氢，烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、 炔基或芳基；前述所有基团均可以被下述取代基取代：-COOH，-COO- 烷基，-COO-环烷基，或者可以被选自卤素、CF3、CN、烷基、环烷基、 烷氧基、环烷氧基、链烯基、炔基、氨基和硝基中的取代基取代一次 或多次的苯基；
R4是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、苄基、萘基或杂芳基，前述所 有基团均可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷 基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次。
在通式I化合物的具体实施方案中，R3是可以在5位上被下述取 代基取代的1，2，4-二唑-3-基：烷基、环烷基或环烷基烷基；可以 被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和 杂芳基中的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；或可以被选自 卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基 中的取代基取代一次或多次的苄基；或者是可以在3位上被下述取代 基取代的1，2，4-二唑-5-基：烷基、环烷基或环烷基烷基；可以被 选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂 芳基中的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可以被选自卤素、 CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基中的取 代基取代一次或多次的苄基；可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷 基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次 的吡啶基；或可以被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔 基、氨基、硝基和杂芳基中的取代基取代一次或多次的噻吩基。
在通式(I)化合物的进一步的具体实施方案中，R3是CH2-X-R′；其 中X是O、S或NR″；其中R″是氢或烷基；同时R′是烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基。
在通式(I)化合物的更进一步的具体实施方案中，R3是CH＝NOR′； 其中R′是氢，烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基或芳基；前 述所有基团均可以被下述取代基取代：-COOH，-COO-烷基，-COO-环烷 基，环烷基，或者可以被选自卤素、CF3、CN、烷基、环烷基、烷氧基、 环烷氧基、链烯基、炔基、氨基和硝基中的取代基取代一次或多次的 苯基。
在通式(I)化合物的进一步的具体实施方案中，R4是被选自卤素、 CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、 硝基和杂芳基中的取代基取代一次或两次的苯基。
在更具体的实施方案中，R4是被氯取代一次或两次的苯基。
在进一步的具体实施方案中，所述的具有多巴胺再摄取抑制剂活 性的托烷衍生物是式I的(1R，2R，3S)-2，3-二取代托烷衍生物。
在更进一步的实施方案中，所述的具有多巴胺再摄取抑制活性的 托烷衍生物是通式I的化合物，其中R3是-CH2-X-R′，其中X是O或S， 并且R′是甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；-CH＝NOR′，其中R′是氢或 烷基；或者可以在3位上被烷基取代的1，2，4-二唑-5-基。
在更进一步的实施方案中，所述具有多巴胺再摄取抑制活性的托 烷衍生物是通式I的化合物，其中R是氢、甲基、乙基或丙基。
在更进一步的实施方案中，所述具有多巴胺再摄取抑制活性的托 烷衍生物是通式I的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基。
优选地，这类含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄取抑 制剂是式(I1)化合物
其中
R表示氢原子或C1-6烷基，优选氢原子、甲基或乙基；
R5各自独立地表示卤素原子或CF3或氰基，优选氟、氯或溴原子；
R’表示氢原子或C1-6烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，优选甲基、乙 基或正丙基；并且
m是0或者整数1-3，优选1或2；
或者其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或生理学功能衍生物 (1)。
本文中使用的表述“C1-6烷基”包括甲基和乙基、以及直链和支链 丙基、丁基、戊基和己基。特别的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙 基和叔丁基。
本文中使用的表述“C3-6环烷基”包括环状丙基、丁基、戊基和己 基，例如环丙基和环己基。
本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中优选氟和 氯。
本文中使用的术语“生理学功能衍生物”包括在生理条件下由式 (I)得到的衍生物，它们是例如在氧化条件下形成的N-氧化物。
本文中使用的术语“可药用酸加成盐”包括选自与下述酸形成的 酸加成盐中的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、 富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸，尤其优选由盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸和乙酸形成的盐。柠檬酸盐尤其重要。
在具体的实施方案中，所述具有多巴胺再摄取抑制剂活性的托烷 衍生物是选自下述的通式(I)化合物：
(1R，2R，3S)-2-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基) 托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托 烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)- 托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托 烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4- 氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)托 烷；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苄基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二 甲基-甲基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-羧甲基-2-醛肟；
(1R，2R，3S)-N-降甲基(Normethyl)-3-(3，4-二氯苯基)托烷 -2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苄基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-甲基苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)-醛 肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲基醛肟盐酸盐；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-甲基丙基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-环丙基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙基-醛肟；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-异丙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-降托烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-环丙基甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙基硫代甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(叔丁氧羰基)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯 苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二 氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二 氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二 唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-乙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑 -5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(2-羟乙基)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4- 二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5- 基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二 唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二 唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯 基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二 氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二 氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二 氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯 基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯 基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯 基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3-氟苯基)-托 烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)- 托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托 烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟 苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)-托 烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-苯甲酰氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(2-萘基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-苄基-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(4-甲基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(1-萘基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(4-苯基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羧甲氧基-3-(4-叔丁基-苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氟-苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
或其可药用酸加成盐。
最优选的是下式(IA)和(IB)化合物
它们被称作化合物IA和化合物IB。
特别优选使用含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄取 抑制剂制备用于在轻微或严重超重的情况下减轻体重的药物组合物。
另外还优选使用上述含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再 摄取抑制剂制备用于持续减轻健康人群、以及患有各种疾病的患者的 体重的药物组合物，例如帕金森氏病、或重度抑郁症、或注意力缺乏、 多动症(ADHD)或者II型糖尿病患者。优选这些患者是任意种族的男性 或女性成年人或者老年人，特别是45-95岁、最优选60-80岁的人群。
尤其优选使用上述含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再 摄取抑制剂制备用于连续服用以持续减轻体重的药物组合物。
此外，还优选使用上述含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质 再摄取抑制剂制备用于透皮给药以持续减轻体重的药物组合物。
优选用于本发明中的式IA和IB的单胺神经递质再摄取抑制剂可 以任选以其药理学上可接受的酸加成盐、并任选地以水合物和溶剂化 物的形式使用。
可用于本发明中的式IA和IB的单胺神经递质再摄取抑制剂优选 以其可药用酸加成盐并任选地以水合物以及溶剂化物的形式使用。
根据本发明，式I的多巴胺单胺神经递质再摄取抑制剂的可药用 酸加成盐是指选自下述酸的盐中的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸， 尤其优选由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和乙酸形成的盐。柠檬酸盐尤 其重要。
本发明尤其优选式IA和IB的应用，其柠檬酸盐尤其重要。对于 透皮给药而言，优选使用式I的碱。
可用于本发明中的含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再 摄取抑制剂(其优选式I化合物，尤其优选式IA和IB化合物)可以 任选联合其它活性物质使用。优选的联合药剂为选自D1-、D2-、D3-或 D4-激动剂、厌食剂、脂肪酶抑制剂和拟交感神经药物或者其可药用盐、 溶剂化物或生理学功能衍生物中的化合物 (2)，具体选自阿屈高莱、 A-86929、罗替戈汀、丙硫硫胺(NeurVex)、nolomirole、普拉克索、 他利克索、CHF 1512、(-)-斯替复里啶、DAR-201、diacrin/Genzyme、 溴隐亭、丁氨苯丙酮、LEK-8829、BAM-1110、AIT-203、特麦角脲、阿 立哌唑、OPC-4392、GMC-1111、PD-148903、阿朴吗啡HCl、PD-89211、 PD-158771、卡麦角林、sumanirole、PNU-14277E、POL-255、 dihydrexidine、GBR-12783、喹高利特HCl、(R)-丁氨苯丙酮、S-32504、 S-33592、SKF-80723、SKF-83959、非诺多泮、罗匹尼罗、SKF-82958、 SKF-77434、DU 127090、SLV-308、SLV 318、NeuroCRIB、SP-1037C、 spheramine、gallotrank、丙克拉莫、DAB-452、YM-435、BP-897、 ProSavin、乙左旋多巴、P63、A 68930、A 77636、alaptide、阿仑 替莫、CI 1007；PD 143188、BLSI、JA 116a；JA 116、甲左多巴； 甲基左旋多巴；CHF 1301；NSC 295453；levomet、MR 708、PD 128483、 RD 211、SKF 38393、SKF 81297、U 86170F、U 91356A、WAY 124486、 Z 15040、silbutramine、奥利司他、安非拉酮-HCl以及麻黄碱。当 使用含有除了本发明所用的多巴胺受体激动剂之外还含有其它的活性 物质之一的联合物时，由于可以获得协同(加合或放大)效果，因此各 单独组分的剂量可以减少。
通过下列使用化合物IA包括其活性代谢物化合物IB的下述实施 例，将说明本发明含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄取抑 制剂的新活性。这些实施例仅仅是用于示例性说明本发明，并不意味 着对其构成限制。
本发明所述含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递质再摄取抑 制剂的剂量自然高度取决于一方面待治疗症状的严重性另一方面所选 择的活性物质。例如，下面给出了适合本发明所特别优选的式IA和 IB化合物的一些可能的剂量，这些剂量并不对本发明主题构成限制。 可以使用的剂量为大约0.05-10mg、优选大约0.1-20mg、尤其是大 约0.125-1.0mg每天或者0.1-5mg每周一次。所述剂量以式IA化合 物的游离碱形式计算。基于所述优选使用的盐形式也就是柠檬酸盐， 所述剂量相当于大约0.08-16mg、优选0.16-2.38mg、尤其是大约 0.20-1.58mg的式IA化合物柠檬酸盐/天。
下文中描述了被单独作为示例性实施例描述的一种可能的给药方 法(基于式IA化合物的游离碱形式)：每周进行或不进行单独剂量的滴 定，这取决于活性和耐受水平。
实现本发明目的的所述含有2，3-二取代托烷基团的单胺神经递 质再摄取抑制剂可以通过口服、透皮、鞘内、吸入、鼻内或非肠道途 径给药，优选通过透皮或非肠道途径给药，最优选通过透皮途径给药。 适宜的制剂包括例如片剂，特别是缓释片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、 糖浆、乳剂、可分散粉末剂、植入物或硬膏剂，最优选micronal硬膏 剂。在此将可用于本发明的透皮制剂的可能的实施方案作为优选。片 剂可以通过例如将活性物质或各种物质与已知赋型剂混合得到，所述 已知赋型剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳酸钙，崩解剂如玉 米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/ 或用于获得延时释出的物质如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素 或聚乙烯乙酸酯。所述片剂还可以由几层组成。
下面给出了可优选用于本发明可用的式IA和IB的药物制剂的一 些实施例。这些实施例仅仅是为了示例性说明，对本发明的主题并不 构成限制。
表1： 成分： mg 化合物IA 1.00 甘露醇 121.50 玉米淀粉 79.85 高分散性二氧化硅，无水 2.30 聚乙烯吡咯酮K25 2.35 硬脂酸镁 3.00 合计 210.00
表2： 成分： mg 化合物IA 0.5 甘露醇 122.0 玉米淀粉，干燥的 61.8 玉米淀粉 18.0 高分散性二氧化硅，无水 2.4 聚乙烯吡咯酮K25 2.3 硬脂酸镁 3.0 合计 210.0
表3： 成分： mg 化合物IA 0.25 甘露醇 61.00 玉米淀粉 36.90 高分散性二氧化硅，无水 1.20 聚乙烯吡咯酮K25 1.15 硬脂酸镁 1.5 合计 105.00
表4： 成分： mg 化合物IA 0.125 甘露醇 49.455 玉米淀粉，干燥的 25.010 玉米淀粉 7.300 高分散性二氧化硅，无水 0.940 聚乙烯吡咯酮K25 0.940 硬脂酸镁 1.230 合计 85.000
注射用溶液： 化合物IA 0.3mg 氯化钠 0.8mg 苯扎氯铵 0.01mg 注射用水 加至100ml
为了比较在3组研究中使用的化合物IA包括其代谢物IB的维持 剂量，进行了相关临床研究。
这些研究按照逐渐增加的剂量组，为随机、双盲、安慰剂-对照研 究。这些研究被设计用于评价多重增加剂量的化合物IA在可能患有阿 耳茨海默氏病(AD)患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步 效力。
连续在每天早上使用0.125/0.25和0.5/1.0mg化合物IA/天进 行两组研究，以评价持续28天给予这些患者多重剂量的安全性和初步 效力。完成第一次两组试验后，在老年志愿者中开始第二次研究，以 调查早晨服用0.75mg化合物IA/天的中等剂量相对于第一次两组研 究中所用剂量的安全性和PK。根据维持剂量，施用至少两倍的负荷剂 量上至6天。
如试验方案所述，这些研究的目的在于：确定服用逐渐增加的多 重剂量(multiple doses)化合物IA(5个剂量水平)28天的安全性、 耐受性，以及确定化合物IA的初步多重剂量(4-周)药代动力学(PK)。
为了进行所有的三组研究、接下来的筛选步骤和基线评估，允许 适宜的患者加入研究中心，并随机指定服用总计为5个剂量组的化合 物IA或安慰剂。在门诊患者维持剂量期之前，包括55-80岁男性和女 性在内的全体患者均参与了住院患者期研究，住院患者期由适应环境、 负荷剂量和维持剂量组成。住院患者期的长短根据剂量组的不同而变 化。在完成住院患者期的研究之后，所有患者以门诊患者为基础在28 天内每周返回研究中心就诊一次，然后在第42和56天进行随访。
总共78名患者参与了上述三组研究；58名患者服用化合物IA， 20名患者服用安慰剂。
安全性评价包括不良事件曲线、体格检查、生命体征测量(体重、 温度、心率、血压[BP][仰卧和站立])、临床实验室评价以及其它。
在定义为服用至少1剂研究药物的所有患者的安全人群中进行了 全部安全评价。除了其它之外，对生命征象和临床实验室评价提供了 描述性统计学。
包括观察次数、算术平均、标准偏差、最小值、最大值、算术变 异系数、几何平均(gmean)以及几何变异系数(gCV)在内的描述性统计 学提供了血浆浓度和药代动力学参数(仅对1mg化合物IA的维持剂量 组)。
关于体重监测的结果如下表1和2所示：
表1：不同剂量的化合物IA所引起的重量变化[kg] 重量 统计 安慰剂(合并) 化合物IA 0.125mg 0.25mg 0.5mg 0.75mg 1.0mg 基线[kg] N 平均 中间 19 82.69 78.47 12 80.85 73.53 10 86.71 87.20 12 84.66 85.61 12 72.44 73.65 8 71.07 68.83 基线至第28天 的变化[kg] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 19 1.15 0.45 0.031 - 12 -0.90 -0.75 0.092 0.007# 10 -0.83 -0.95 0.156 0.009# 12 -0.93 -0.80 0.131 0.018# 12 -0.88 -1.15 0.061 0.022# 8 -1.64 -1.59 0.016# 0.005# 基线至第42天 的变化[kg] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 15 0.94 0.54 0.008# - 12 -0.53 -0.29 0.432 0.020# 10 -0.76 -1.02 0.137 0.034# 12 -0.79 -0.45 0.231 0.022# - 8 -2.61 -2.27 0.008# 0.001# 基线至第56天 的变化[kg] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 15 1.38 1.36 0.002# - 12 -0.36 -0.52 0.610 0.035# 10 -0.26 -0.16 0.461 0.021# 12 -0.54 -0.45 0.481 0.032# - 8 -3.63 -3.63 0.008# 0.001# 基线至第70天 的变化[kg] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 4 1.68 1.15 0.625 - - - - 12 -1.23 -0.95 0.020# 0.183 -
§不含过早结束的患者205，303，307(1198.50)和121，128(1198.51)。
*各组内的个体内对照(wilcoxon署名的等级测试(signed rank test))
$化合物IA组和安慰剂组之间的个体间对比(Wilcoxon等级总合测试)
#p-值＜0.05
表2：重量变化[％] 重量 统计 安慰剂(合并) 化合物IA 0.125mg 0.25mg 0.5mg 0.75mg 1.0mg 基线[kg] N 平均 中间 19 82.69 78.47 12 80.85 73.53 10 86.71 87.20 12 84.66 85.61 12 72.44 73.65 8 71.07 68.83 基线至第28天 的变化[％] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 19 1.45 0.58 0.027 - 12 -1.00 -1.09 0.110 0.006# 10 -0.88 -1.10 0.160 0.010# 12 -1.09 -0.92 0.131 0.022# 12 -1.35 -1.45 0.064 0.032# 8 -2.28 -2.44 0.016# 0.004# 基线至第42天 的变化[％] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 15 1.14 0.70 0.015# - 12 -0.53 -0.31 0.557 0.026# 10 -0.88 -1.32 0.160 0.027# 12 -0.92 -0.71 0.266 0.017# - 8 -3.61 -3.61 0.008# 0.001# 基线至第56天 的变化[％] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 15 1.70 1.62 0.002# - 12 -0.31 -0.53 0.733 0.032# 10 -0.35 -0.14 0.461 0.024# 12 -0.64 -0.46 0.492 0.018# - 8 -5.00 -4.87 0.008# 0.001# 基线至第70天 的变化[％] N 平均 中间 P-值(个体内)* P-值(个体间)$ 4 2.16 1.35 0.625 - - - - 12 -1.75 -1.52 0.021# 0.267 -
§不含过早结束的患者205，303，307(1198.50)和121，128(1198.51)。
*各组内的个体内对照(wilcoxon署名的等级测试)
$化合物IA组和安慰剂组之间的个体间对比(Wilcoxon等级总合测试)
#p-值＜0.05
这些结果还以图解的形式在图1-4中示出。由图1和3可以看出 使用化合物IA治疗明显减轻了体重。此外，图2和4表明，即使已经 停止使用所述化合物进行治疗数周之后，体重仍然在进一步减轻。