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1、(10)授权公告号 CN 102349915 B (45)授权公告日 2014.02.26 CN 102349915 B (21)申请号 201110234595.3 (22)申请日 2011.08.16 A61K 31/522(2006.01) A61K 31/4402(2006.01) A61K 31/375(2006.01) A61K 31/167(2006.01) A61K 9/26(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) (73)专利权人 石药集团中诺药业 （石家庄） 有限 公司 地址 。
2、050091 河北省石家庄市中华南大街华 星路 6 号 (72)发明人 王蓓 马慧丽 李冬梅 董朝篷 汪玉梅 张丽娜 (74)专利代理机构 石家庄科诚专利事务所 13113 代理人 张红卫 CN 101816753 A,2010.09.01, 全文 . CN 101721380 A,2010.06.09, 全文 . (54) 发明名称 一种氨酚咖敏维 C 制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种氨酚咖敏维 C 制剂及其制 备方法， 制剂为双层片剂， 分别为 - 环糊精包 埋对乙酰氨基酚颗粒层、 咖啡因与马来酸氯苯那 敏加维生素 C 颗粒层， 利用压片机成型。该制剂 利用 - 环糊精包。
3、裹对乙酰氨基酚， 显著提高其 稳定性、 溶出速率， 降低药物的刺激和毒副作用， - 环糊精还能起到减小药物不良气味的作用 ； 另外， 本发明采用对乙酰氨基酚、 维生素 C 协同作 用， 使其用于治疗感冒时的疗程缩短， 不易复发 ； 双层片结构实现了对乙酰氨基酚与咖啡因、 马来 酸氯苯那敏和维生素 C 间相隔离的目的， 解决药 物之间相互作用而引起的变质降解， 稳定性差和 有效期短等问题， 药物不易裂片， 品质更优良。本 发明用于制备氨酚咖敏维 C 双层片剂， 该药物主 要用于治疗感冒类疾病。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 卞志家 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 2。
4、 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书7页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102349915 B CN 102349915 B 1/2 页 2 1. 一种氨酚咖敏维 C 制剂， 其特征在于所述制剂为双层片剂， 其特征在于 ： 所述第一 片层为被压缩的 - 环糊精包埋对乙酰氨基酚颗粒层， 所述第二片层为被压缩的咖啡因、 马来酸氯苯那敏与维生素 C 颗粒层 ； 其中， 制成所述制剂的各原料的重量份数以下 ： 对乙酰氨基酚 200 份， - 环糊精 700 1000 份， 咖啡因 25 份， 维 C 150 份， 马来酸氯苯那敏 2.5 份， 填充。
5、剂 350 1600 份， 润滑剂 13.5 55 份， 粘合剂 120 200 份。 2. 根据权利要求 1 所述的一种氨酚咖敏维 C 制剂， 其特征在于 ： 所述第一片层中各成分的重量份数为 ： 对乙酰氨基酚 200 份， - 环糊精 700 1000 份， 第一片层填充剂 200 1300 份， 第一片层润滑剂 10 15 份， 第一片层粘合剂 80 150 份 ； 所述第二片层中各成分的重量份数为 ： 咖啡因 25 份， 马来酸氯苯那敏 2.5 份， 维生素 C 150 份， 第二片层填充剂 150 300 份， 第二片层润滑剂 3.5 40 份， 第二片层粘合剂 40 50 份。 3。
6、. 根据权利要求 2 所述的一种氨酚咖敏维 C 制剂， 其特征在于 ： （1） 所述第一片层的填充剂为乳糖、 淀粉、 山梨醇、 甘露醇、 微晶纤维素中的任意两种 ； （2） 所述第二片层的填充剂为纤维素粉末和微晶纤维素、 纤维素衍生物、 乳糖、 磷酸氢 钙、 淀粉中的一种 ； （3） 所述第一、 二片层的润滑剂为硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 滑石粉中的一种 ； （4） 所述第一片层的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、 聚维酮、 淀粉中的一种 ； （5） 所述第二片层的粘合剂为玉米淀粉、 聚维酮、 共聚维酮和纤维素衍生物中的一种。 4. 如权利要求书 13 中任一项所述的一种氨酚咖敏维 C 制剂的制。
7、备方法， 按照下列 步骤顺序进行 ： 第一片层颗粒的制备 ： （） 称取对乙酰氨基酚， 搅拌状态下加入无水乙醇使完全溶解， 制得溶液 A， 备用 ； （） 向搅拌罐中加入纯化水， 加热至 57 63， 停止加热， 经过滤罐、 1m 微孔膜式 过滤器、 0.45m 微孔膜式过滤器三级过滤后， 至包合罐中 ； 权 利 要 求 书 CN 102349915 B 2 2/2 页 3 加入 - 环糊精， 搅拌使之溶解， 停止加热， 降温至 37 43保温， 得到溶液 B ； （） 将溶液 A 匀速滴加至溶液中， 1.8 2.1h 内滴加完毕， 继续搅拌反应 3.5 5h 后， 降至室温， 静置 12h，。
8、 得包合液 ； （） 包合液转移至抽滤罐中， 抽滤h， 滤饼用纯净水洗涤 ； （） 洗涤后的滤饼置于烘箱中 35 45下烘干 3 5h， 得对乙酰氨基酚- 环糊 精包合物干品 ； （） 将填充剂分别过 80 目筛， 取 1000 片处方量 ； 然后 （） 与配方量的混合均匀 ； 将于适量水中溶解后的粘合剂， 加入到上述混合物中， 混 合制备软材， 过 16 目筛制粒 ； 然后 （） 颗粒于 40 50干燥， 干后取出， 加入硬脂酸镁混合均匀， 过 18 目筛整粒， 得对 乙酰氨基酚层颗粒 ； 第二片层颗粒的制备 ： 另取处方量的咖啡因、 马来酸氯苯那敏、 维生素 C、 填充剂、 粘合剂混合均匀。
9、， 压成大片 过 18 目筛整粒干法制粒， 取出后与硬脂酸镁混合均匀， 得咖啡因、 维生素 C、 马来酸氯苯那 敏层颗粒 ； 双层片的制备 ： 将两种颗粒置入压片机不同料斗中， 压缩第一层颗粒形成片层 I， 后压缩另一片层颗粒 形成片层II， 压缩片层I与片层II的叠合物， 形成双层药片， 为第一片层与第二片层的叠合 物。 5. 根据权利要求 4 所述的一种氨酚咖敏维 C 制剂的制备方法， 其特征在于 ： 所述片层 I 压缩过程中所施加的压力与在片层 I 与片层 II 的叠合物层压缩过程中所施加的压力 的比例为 1:2 10。 权 利 要 求 书 CN 102349915 B 3 1/7 页 。
10、4 一种氨酚咖敏维 C 制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种感冒药制剂， 具体地说是一种氨酚咖敏维 C 制剂及其制备方法。 背景技术 0002 感冒是一种常见的疾病， 严重影响人们日常的工作和生活。用于治疗感冒的药物 有很多种， 其中含有对乙酰氨基酚、 马来酸氯苯那敏、 咖啡因等组分的药物是常见的感冒制 剂， 但是由于对乙酰氨基酚水溶性较差， 造成固体制剂口服给药生物利用度较低。 0003 环糊精能有效地增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度和溶解速度， 它还能 提高药物的稳定性和生物利用度 ； 减少药物的不良气味或苦味 ； 降低药物的刺激和毒副作 用 ； 。
11、以及使药物缓释和改善剂型等作用。 0004 1976 年 Houston JB, Levy G. 在 J Pharm Sci. 杂 志 发 表 文 章 （Drug biotransformation interactions in man VI: acetaminophen and ascorbic acid.） 指出维生素 C 可降低对乙酰氨基酚消除速率， 使半衰期从 2.30.2 (meanSD) 延长到 3.10.5 hr， 对乙酰氨基酚、 维生素 C 联合治疗感冒中显示出协同治疗作用。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题， 就是提供一种氨酚咖敏维 C 制剂及其制备方法， 该制 。
12、剂为包含-环糊精包裹的对乙酰氨基酚、 咖啡因、 马来酸氯苯那敏、 维生素C的组合药物， 该药物具有足够的稳定性。 0006 该制剂针对对乙酰氨基酚水溶性差， 固体制剂口服给药生物利用度低等， 采用对 乙酰氨基酚 -环糊精包合物的制备解决这个问题， 因处方中含有四个主药成分， 为了保 证产品的每个成分的稳定性， 在制备含有以上成分的固定剂量组合药物中与常规方法有关 的上述问题都可以通过双层片来克服， 该双片层包含 - 环糊精包埋的对乙酰氨基酚的第 一层， 以及含有马来酸氯苯那敏、 咖啡因、 维生素C的第二层， 对乙酰氨基酚制成-环糊精 包合物后显著提高其稳定性、 溶出速率， 这样制备的双层片不易。
13、裂片， 品质更优良。 0007 本发明的另外一个目的， 是提供了上述制剂的制备方法。 0008 本发明要解决上述的技术问题， 是通过以下技术方案得以实现的 ： 0009 一种氨酚咖敏维C制剂， 为双层片剂， 所述第一片层为被压缩的-环糊精包埋对 乙酰氨基酚颗粒层， 所述第二片层为被压缩的咖啡因、 马来酸氯苯那敏与维生素 C 颗粒层 ； 其中， 制成所述制剂的原料包括以下重量份数的各组成 ： 0010 对乙酰氨基酚 200 份， 0011 - 环糊精 700 1000 份， 0012 咖啡因 25 份， 0013 维 C 150 份， 0014 马来酸氯苯那敏 2.5 份， 说 明 书 CN 1。
14、02349915 B 4 2/7 页 5 0015 填充剂 350 1600 份， 0016 润滑剂 13.5 55 份， 0017 粘合剂 120 200 份。 0018 作为本发明的一种限定， 0019 所述第一片层中各成分的重量份数为 ： 0020 对乙酰氨基酚 200 份， 0021 - 环糊精 700 1000 份， 0022 第一片层填充剂 200 1300 份， 0023 第一片层润滑剂 10 15 份， 0024 第一片层粘合剂 80 150 份 ； 0025 所述第二片层中各成分的重量份数为 ： 0026 咖啡因 25 份， 0027 马来酸氯苯那敏 2.5 份， 0028 。
15、维生素 C 150 份， 0029 第二片层填充剂 150 300 份， 0030 第二片层润滑剂 3.5 40 份， 0031 第二片层粘合剂 40 50 份。 0032 作为本发明的进一步限定， 0033 （1） 所述第一片层的填充剂为乳糖、 无水乳糖、 淀粉、 直压淀粉、 可压性淀粉、 山梨 醇、 甘露醇、 微晶纤维素中的任意两种 ； 0034 （2） 所述第二片层的填充剂为纤维素粉末和微晶纤维素、 纤维素衍生物、 乳糖、 磷 酸氢钙、 淀粉、 可压性淀粉中的一种 ； 0035 （3） 所述第一、 二片层的润滑剂为硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 滑石粉中的一种， 优选硬脂酸镁 （因为硬。
16、脂酸镁的性质稳定， 比表面积大， 易于分布， 流动性好） ； 0036 （4） 所述第一片层的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、 聚维酮、 淀粉中的一种 ； 0037 （5） 所述第二片层的粘合剂为玉米淀粉、 聚维酮、 共聚维酮和纤维素衍生物 （如羟 丙基甲基纤维素、 羟甲纤维素、 羟丙纤维素） 中的一种。 0038 本发明还提供了上述一种氨酚咖敏维 C 制剂的制备方法， 按照下列步骤顺序进 行 ： 0039 第一片层颗粒的制备 ： 0040 （） 称取对乙酰氨基酚， 搅拌状态下加入无水乙醇使完全溶解， 制得溶液 A， 备 用 ； 0041 （） 向搅拌罐中加入纯化水， 加热至 57 63， 停止加热。
17、， 经过滤罐、 1m 微孔膜 式过滤器、 0.45m 微孔膜式过滤器三级过滤后， 至包合罐中 ； 0042 加入 - 环糊精， 搅拌使之溶解， 停止加热， 降温至 37 43保温， 得到溶液 B ； 0043 （） 将溶液A匀速滴加至溶液中， 1.82.1h内滴加完毕， 继续搅拌反应3.5 5h 后， 降至室温， 静置 12h， 得包合液 ; 0044 （） 包合液转移至抽滤罐中， 抽滤h， 滤饼用纯净水洗涤 ； 0045 （） 洗涤后的滤饼置于烘箱中3545下烘干35h， 得对乙酰氨基酚-环 说 明 书 CN 102349915 B 5 3/7 页 6 糊精包合物干品 ； 0046 （） 将。
18、填充剂分别过 80 目筛， 取 1000 片处方量 ； 然后 0047 （） 与配方量的混合均匀 ； 将于适量水中溶解后的粘合剂， 加入到上述混合物 中， 混合制备软材， 过 16 目筛制粒 ； 然后 0048 （） 颗粒于 40 50干燥， 干后取出， 加入硬脂酸镁混合均匀， 过 18 目筛整粒， 得对乙酰氨基酚层颗粒 ； 0049 第二片层颗粒的制备 ： 0050 另取处方量的咖啡因、 马来酸氯苯那敏、 维生素 C、 填充剂、 粘合剂混合均匀， 压成 大片过 18 目筛整粒干法制粒， 取出后与硬脂酸镁混合均匀， 得咖啡因、 维生素 C、 马来酸氯 苯那敏层颗粒 ； 0051 双层片的制备 。
19、： 0052 将两种颗粒置入压片机不同料斗中， 压缩第一层颗粒形成片层 I， 后压缩另一片层 颗粒形成片层 II， 压缩片层 I 与片层 II 的叠合物， 形成双层药片 , 为第一片层与第二片层 的叠合物。 0053 作为本发明上述制备方法的一种优化， 所述片层 I 压缩过程中所施加的压力与在 片层 I 与片层 II 的叠合物层压缩过程中所施加的压力的比例为 1: 2 10。 0054 本发明所提供的制剂处方， 也可以制备成适合大小和形状的小片以填充到胶囊中 形成胶囊制剂， 但由于主要成分比较多而且剂量大， 填充胶囊时要使用 0 加长胶囊， 考虑 到病人的顺应性， 过长的胶囊在服用时不安全。 。
20、0055 由于采用了上述的技术方案， 本发明与现有技术相比， 所取得的技术进步在于 ： 0056 它利用 - 环糊精包裹对乙酰氨基酚， 显著提高了其稳定性、 溶出速率、 降低药物 的刺激和毒副作用， - 环糊精还能起到减少药物的不良气味或苦味的作用 ； 另外， 本发有 的制剂采用对乙酰氨基酚、 维生素 C 协同作用， 使得该制剂用于治疗感冒时疗程缩短， 不易 复发 ； 该制剂制备成双层片结构， 实现了对乙酰氨基酚与咖啡因、 马来酸氯苯那敏和维生素 C 之间相隔离的目的， 能够防止药物之间相互作用而引起的变质降解， 稳定性差和有效期短 等问题， 且这种结构的药物不易裂片， 品质更优良。 0057。
21、 本发明用于制备氨酚咖敏维 C 双层片剂， 该药物主要用于治疗感冒类疾病。 0058 下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。 附图说明 0059 图 1图 4 分别为实施例 13、 对比例的溶出曲线。 具体实施方式 0060 以下实施例只用于说明本发明， 而并不限定本发明。 0061 说 明 书 CN 102349915 B 6 4/7 页 7 0062 注 ： 上表中纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素、 羟甲纤维素或羟丙纤维素。 0063 实施例1-7分别是一种氨酚咖敏维C制剂， 为双层片结构， 有效成分中包括对乙酰 氨基酚、 咖啡因、 维C、 马来酸氯苯那敏。 制成上述药物1。
22、000片的原辅料处方见上表， 它们的 制备方法分别按照以下步骤顺序进行 ： 0064 第一片层颗粒的制备 ： 0065 （） 称取对乙酰氨基酚， 搅拌状态下加入无水乙醇使完全溶解， 制得溶液 A， 备 用 ； 0066 （） 向搅拌罐中加入纯化水， 加热至 57 63， 停止加热， 经过滤罐、 1m 微孔膜 式过滤器、 0.45m 微孔膜式过滤器三级过滤后， 至包合罐中 ； 0067 加入 - 环糊精， 搅拌使之溶解， 停止加热 , 降温至 37 43保温， 得到溶液 B ； 0068 （） 将溶液A匀速滴加至溶液中， 1.82.1h内滴加完毕， 继续搅拌反应3.5 5h 后， 降至室温， 静。
23、置 12h， 得包合液 ; 0069 （） 包合液转移至抽滤罐中， 抽滤h， 滤饼用纯净水洗涤 ； 0070 （） 洗涤后的滤饼置于烘箱中3545下烘干35h， 得对乙酰氨基酚-环 糊精包合物干品 ； 0071 （） 将填充剂分别过 80 目筛， 取 1000 片处方量 ； 然后 说 明 书 CN 102349915 B 7 5/7 页 8 0072 （） 与配方量的混合均匀 ； 将于适量水中溶解后的粘合剂， 加入到上述混合物 中， 混合制备软材， 过 16 目筛制粒 ； 然后 0073 （） 颗粒于 40 50干燥， 干后取出， 加入第一片层润滑剂混合均匀， 过 18 目筛 整粒， 得对乙酰。
24、氨基酚层颗粒 ； 0074 第二片层颗粒的制备 ： 0075 另取处方量的咖啡因、 马来酸氯苯那敏、 维生素 C、 填充剂、 粘合剂混合均匀， 压成 大片过 18 目筛整粒干法制粒， 取出后与第二片层润滑剂混合均匀， 得咖啡因、 维生素 C、 马 来酸氯苯那敏层颗粒 ； 0076 双层片的制备 ： 0077 将两种颗粒置入压片机不同料斗中， 压缩第一层颗粒形成片层 I， 后压缩另一片层 颗粒形成片层II， 压缩片层I与片层II的叠合物， 形成双层药片， 为第一片层与第二片层的 叠合物。 0078 上述压缩过程中 ： 片层I压缩过程中所施加的压力与在片层I与片层II的叠合物 压缩过程中所施加的压。
25、力之比为 1: 2 10。 0079 本发明对实施例13的溶出度、 成分含量进行了实际测定 （而实施例47 未进 行测定） ， 并与对比例进行了对比， 具体结果见表 I 与表 II。 0080 对比例的主药成分无 - 环糊精包覆， 其处方如下 ： 0081 a. 对乙酰氨基酚层组分及含量是 ： 0082 对乙酰氨基酚 200 mg 0083 乳糖 1000mg 0084 直压淀粉 300mg 0085 羟丙基甲基纤维素 100mg 0086 硬脂酸镁 15mg 0087 b. 咖啡因、 马来酸氯苯那敏、 维生素 C 片层组分及含量是 ： 0088 咖啡因 25 mg 0089 马来酸氯苯那敏 。
26、2.5 mg 0090 维生素 C 150 mg 0091 乳糖 100 mg 0092 直压淀粉 150mg 0093 羟丙基甲基纤维素 50mg 0094 硬脂酸镁 40mg。 0095 对比例的制备方法 ： 对乙酰氨基酚、 乳糖、 直压淀粉混合均匀， 将溶解于适量水中 的羟丙基甲基纤维素为黏合剂， 加入到上述混合物中， 混合制备软材， 过 16 目筛制粒， 颗粒 50下干燥， 干后取出加入硬脂酸镁混合均匀， 过 18 目筛整粒， 得对乙酰氨基酚层颗粒 ； 另 取处方量的咖啡因、 马来酸氯苯那敏、 维生素 C、 乳糖、 直压淀粉混合均匀， 将溶解于水中的 羟丙基甲基纤维素为黏合剂， 加入到。
27、上述混合物中， 混合制备软材， 过 16 目筛制粒， 颗粒在 50下干燥， 取出与硬脂酸镁混合均匀， 过 18 目筛整粒， 得咖啡因、 维生素 C、 马来酸氯苯那 敏层颗粒， 将两种颗粒压制成上下双层片， 其中一层为对乙酰氨基酚片层， 另一层为咖啡因 片层， 即得。 说 明 书 CN 102349915 B 8 6/7 页 9 0096 表 I 药物溶出度实测数据对比表 0097 0098 由表 I 可见 ： 在加速和长期实验中， 实施例 1-3 所制备的制剂产品， 由于加入 - 环糊精将对乙酰氨基酚进行包合， 与对比例相比， 对乙酰氨基酚的溶出度得到显著提 高， 从而提高了药物的生物利用度，。
28、 使药物作用充分。其中 ： 0099 加速试验的条件为温度 38 42、 湿度 70 80% ； 0100 长期试验的条件为温度 23 27、 湿度 50 70%。 0101 药物有效成份含量实测数据如表 II 所示 ： 0102 表 II 药物有效成份含量 0103 说 明 书 CN 102349915 B 9 7/7 页 10 0104 由表 II 可见 ： 在加速和长期实验中， 实施例 13 所制备的制剂产品， 与对比例相 比， 对乙酰氨基酚的含量得到明显提高。主要是由于实施例 13 中各加入 - 环糊精将对 乙酰氨基酚进行包合， 并利用双层片的方式将对乙酰氨基酚与咖啡因、 马来酸氯苯那敏和 维生素 C 进行隔离， 解决了药物之间相互作用而引起的变质降解， 稳定性差和有效期短等 问题。 0105 实施例 1-3 及对比例的溶出度曲线分别参见图 1图 4。由溶出度曲线图可以看 出 ： 实施例 13 中各加入 - 环糊精将对乙酰氨基酚进行包合， 用 - 环糊精包裹的对乙 酰氨基酚溶出度明显高于对比例中未包裹对乙酰氨基酚药物的溶出度。 说 明 书 CN 102349915 B 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102349915 B 11 2/2 页 12 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102349915 B 12 。