技术领域
本发明涉及一种药物固体制剂。
背景技术
迄今为止在药学领域已经广泛进行了多种尝试，以控制药物的释放 并长时间维持药物血中浓度为适当水平。为了将药物血中浓度长时间维 持在适当水平，需要可以长时间维持药物吸收的制剂学方法(缓释技 术)。，口服给药的固体制剂经过一定时间从消化道上部(胃及小肠上 部)移动到消化道下部(小肠下部及大肠)，与消化道上部相比，药物 的吸收性在消化道下部通常较低。因此，可以认为最重要的是采取下述 措施：使药物可以在固体制剂滞留时间最长的消化道的下部被持续地吸 收。
作为缓释技术，例如已知有基于扩散控制的缓释技术，更具体而言 是用非水溶性高分子化合物薄膜对含有药物的片芯组合物或片芯进行 包衣的薄膜包衣制剂；与非水溶性高分子化合物、石蜡等一同制造得到 的基质制剂等。但是，在上述技术中，由于随着药物的不断释放，使释 放速度减小，所以在服用数小时后到达消化道下部的药物的释放速度是 不充分的。结果难以维持药物血中浓度。
另外，已知采用下述缓释技术：将制剂学方法用于在消化道的下部 释放药物(例如对速释性的含有药物的片芯组合物用肠溶性薄膜进行包 衣的肠溶性制剂)。但是，由于上述技术通过薄膜控制药物释放，所以 需要薄膜包衣操作。结果药物制剂的制造步骤变得繁琐。
另一方面，已知使用甲基丙烯酸类肠溶性高分子进行缓释化而得到 的基质(matrix)制剂。肠溶性高分子化合物在比其可以溶解的pH值 低的pH范围内时，该肠溶性高分子化合物变成不溶性物质，而在比其 可以溶解的pH值高的pH范围内时，变成可溶性物质。因此，配合有 肠溶性高分子化合物的基质制剂可以抑制药物在消化道上部的释放，并 且在消化道下部迅速释放药物。即，利用上述肠溶性高分子化合物的灵 敏的pH响应性，可以提供具有精确地控制药物释放的缓释制剂。
已知例如专利文献1、专利文献2、专利文献3及专利文献4等文 献中公开了将肠溶性高分子化合物与药物混合后，通过压缩成型法(压 片)，得到配合有肠溶性高分子化合物的基质制剂。但是，虽然通常认 为从基质制剂中释放药物依赖于药物制剂的表面积，但由于通过压片得 到的基质制剂与溶剂接触的表面积小，因此对于溶解度低、溶解速度慢 的难溶性药物来说，药物制剂的表面积小会导致药物释放的不充分。
相对于此，专利文献5中公开了用乙醇将含有甲基丙烯酸聚合物S 的混合粉末进行湿法捏合，并通过挤出制粒法而得到的制剂。上述制剂 通过进行湿法捏合和挤出制粒法被制成缓释型丸剂。上述制剂(丸剂、 颗粒剂、散剂被称作多单元型制剂((multiple-unit type preparation))可以 具有更大的表面面积，而且其还可用于难溶性药物。进而，与通过压片 得到的片剂等单单元型制剂(single-unit type preparation)相比，由于丸 剂之类的多单元型制剂可以在消化道内适度地分散，因此与片剂相比， 可以降低药物吸收的个体间差异。
进而，非专利文献1公开了一种多单元型制剂，所述制剂将含有甲 基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、药物、聚乙烯吡咯烷酮及 作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的粉末用水进行湿法捏合、将得到的捏合物 挤出制粒、然后通过球形整粒制备颗粒而得到的。
专利文献1：特公平4-43049号公报
专利文献2：特开平6-199657号公报
专利文献3：美国专利4,968,508号说明书
专利文献4：美国专利公开2006-0159753号说明书
专利文献5：特开平6-24991号公报
非专利文献1：International Journal of Pharmaceutics，2001，Vol.213， p.7-12
非专利文献2：Guidance for Industry：Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies.，U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，and Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，December 2002.
非专利文献3：Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms：Development，Evaluation，and Application of In Vitro/In Vivo Correlations，U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，and Center for Drug Evaluation and Research (CDER)，September 1997.
发明内容
但是，通过挤出制粒及随后的球形整粒将含有上述肠溶性高分子化 合物的混合物制备得到丸剂或颗粒剂的方法中存在下述问题。
首先，由于甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物具有160℃以上的高 的玻璃化转变温度，所以可以认为甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物是 一种硬的肠溶性高分子化合物。因此，通过挤出制粒法及球形整粒法制 造含有甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的基质制剂时，为了使挤出制 粒容易进行，必须提高湿法捏合物的塑性。
利用上述专利文献5的技术制备得到的上述药物组成中甲基丙烯酸 共聚物S的配合比例为5重量％，但是为了进一步提高所制得的药物制 剂的pH响应性，必须进一步增加甲基丙烯酸共聚物S的配合量。但是， 过多地增加甲基丙烯酸共聚物S的配合量会导致塑性变差，使得利用挤 出制粒法及球形整粒法制造含有甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的 基质制剂变得困难。更具体而言，如果塑性变得不充分，则在挤出制粒 时，挤出捏合物时的阻力变大，结果使得挤出制粒无法进行。
另一方面，利用非专利文献1的技术制备得到的药物组合物中含有 77重量％的甲基丙烯酸共聚物，为了增加挤出制粒时湿法捏合物所需的 塑性，加入了约11重量％的柠檬酸三乙酯作为增塑剂。但是采用上述 技术时，增塑剂的加入而引起甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的玻璃 化转变温度降低，并会加剧甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的变质 (metamorphosis)及变形(deformation)。因此，可能会在挤出机的筛 网内侧(screen die)形成膜，这会引起阻塞或装置故障。进而，由于在 得到的制剂中残留增塑剂，因此会加速甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合 物的经时变质及变形，结果导致经时溶出变化的可能性提高。进而，非 专利文献1的技术恐怕还涉及与药物的配合所产生的变化。
如上所述，尽管需要增塑剂用来提高通过挤出制粒的方法所得到的 制剂中的甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的配合比例，，但另一方面， 添加增塑剂也导致如上所述无法回避的问题。换言之，在解决由于添加 增塑剂而产生的问题的同时，提高通过挤出制粒得到的制剂中肠溶性高 分子化合物的配合比例是非常困难的。
本发明提供一种药物固体制剂，所述药物固体制剂即使为了实现缓 释性而增加了pH响应性良好的甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的配 合比例，也不会产生现有技术的上述问题。
具体而言，本发明的目的在于提供一种基质型固体制剂，所述基质 型固体制剂具有在消化道上部抑制药物释放，并且在消化道下部迅速释 放药物的高度释放控制性，同时可以解决由于配合增塑剂而产生的上述 所有问题点。
为了解决上述问题，本发明人等进行反复研究，结果发现通过将甲 基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物与具有特定性质的糖及/或糖醇并 用，可以得到所期望的基质型固体制剂。本发明是基于上述发现而完成 的。
本发明提供下述项1～13的基质型药物固体制剂。
项1：一种基质型药物固体制剂，含有：
(a)甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物；及
(b)糖及/或糖醇，
其中，溶解1g(b)糖及/或糖醇所需要的水的量为4g以下，所述 水的温度为20℃～25℃。
项2：如项1所述的药物固体制剂，其中，相对于甲基丙烯酸类肠溶性 高分子化合物1重量份，上述糖及/或糖醇的量为0.1～10重量份。
项3：如项1或2所述的药物固体制剂，其中上述糖及/或糖醇的熔点为 140℃以下。
项4：如项1或2所述的药物固体制剂，其中不含有增塑剂。
项5：如项3所述的药物固体制剂，其中不含有增塑剂。
项6：如项1或2所述的药物固体制剂，由包括挤出步骤的制造方法制 造得到。
项7：如项3所述的药物固体制剂，由包括挤出步骤的制造方法制造得 到。
项8：如项1～7中的任一项所述的药物固体制剂，其中上述糖及/或糖 醇为选自赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、海藻糖和麦芽糖、右旋 糖、果糖及麦芽糖醇中的至少一种。
项9：如项1所述的药物固体制剂，其中上述甲基丙烯酸类肠溶性高分 子化合物的含量为6～50重量％。
项10：如项1所述的药物固体制剂，其中上述甲基丙烯酸类肠溶性高分 子化合物具有在pH5.5以上溶解的性质。
项11：如项1所述的药物固体制剂，其中上述甲基丙烯酸类肠溶性高分 子化合物具有不低于100℃的玻璃化转变温度。
项12：如项1～11中的任一项所述的药物固体制剂，其中上述甲基丙烯 酸类的肠溶性高分子化合物为选自甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共 聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S中的至少一种。
项13：如项1所述的药物固体制剂，所述药物固体制剂含有选自西洛他 唑、托伐普坦、苯妥英、阿斯匹林及萘普生的药物。
药物固体制剂
上述本发明的基质型药物固体制剂含有(a)甲基丙烯酸类的肠溶 性高分子化合物及(b)糖及/或糖醇。
上述(b)糖及/或糖醇具有下述性质：溶解1g(b)糖及/或糖醇所 需要的水的量为4g以下，所述水的温度为20℃～25℃。
上述本发明的药物固体制剂中除上述成分(a)及(b)之外，也可 以含有其他成分，优选含有(c)药物及(d)维持形状的物质。上述药 物固体制剂不含有增塑剂。
上述药物固体制剂优选为基质型口服缓释药物固体制剂。
(a)甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物
在本发明中，(a)甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物，可以使 用广泛公知的可在小肠下部及大肠的pH环境中溶解的甲基丙烯酸类的 肠溶性高分子化合物。优选的是在pH5.5以上可以溶解的甲基丙烯酸类 的肠溶性高分子化合物，较优选的是在6.0、且pH在7.5以下。当溶解 的pH值在上述范围内时，由于上述肠溶性高分子化合物在小肠内及/ 或大肠内溶解，因此可以使药物在消化道下部从制剂中迅速释放。
进而，在本发明中，甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物的玻璃化 转变温度通常为100℃以上，优选为105℃以上，较优选为130℃以上。 玻璃化转变温度优选为200℃以下。玻璃化转变温度在上述范围内，在 室温下不会发生变形及变质，因此基本不会影响制剂的经时溶出变化。 另一个优点在于进行挤出制粒时不需要对挤出机施加过度的负荷。
作为甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的优选的具体例，可以举出 甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S等。 甲基丙烯酸共聚物LD优选为粉末状。上述粉末状的甲基丙烯酸共聚物 LD是指既不是液态也不是固态成分为30％混悬液的聚合物。另外，本 发明中使用的甲基丙烯酸共聚物LD只要是在干燥的状态下、或者在含 有一定水分的情况下为粉末状即可。下面所说的粉末状甲基丙烯酸共聚 物LD有时也指干燥的甲基丙烯酸共聚物LD。
甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物可以使用任何易于获得的市售 产品。例如干燥的甲基丙烯酸共聚物LD可以使用“Eudragit L100D55” (Degussa AG)，甲基丙烯酸共聚物L可以使用“Eudragit L100”(Degussa AG)，甲基丙烯酸共聚物S可以使用“Eudragit S100”(Degussa AG)。 上述肠溶性高分子化合物可以单独使用一种或混合两种以上使用。
通过将上述两种以上肠溶性高分子化合物混合，可以将制剂在小肠 下部及大肠溶解的pH(肠溶性高分子化合物溶解的pH)在5.5～7的范 围内任意设定。例如将肠溶性高分子化合物溶解的pH在5.5～6的范围 内任意设定时，甲基丙烯酸共聚物LD与甲基丙烯酸共聚物L的混合比 例可以在1∶99～99∶1的范围内。另外，在将肠溶性高分子化合物溶 解的pH在5.5～7的范围内任意设定时，甲基丙烯酸共聚物LD与甲基 丙烯酸共聚物S的混合比例可以在1∶99～99∶1的范围内。进而，在 将肠溶性高分子化合物溶解的pH在6～7的范围内任意设定时，甲基丙 烯酸共聚物L与甲基丙烯酸共聚物S的混合比例可以在1∶99～99∶1 的范围内。
在本发明中，制剂中应含有的肠溶性高分子化合物的量通常为1～ 50重量％，优选为3～45重量％，较优选为6～40重量％，更优选为10～ 35重量％。从药物释放模型(release pattern)的多样性和生产的适应性 (良好的挤出制粒)方面考虑，肠溶性高分子化合物的含量优选在上述 范围内。此处，药物释放模型的多样性意味着可以很容易地获得制剂设 计者所希望的药物释放模型。
本发明的药物固体制剂中使用的甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化 合物优选在pH为5.5以上进行溶解。对本发明的药物固体制剂应赋予 的pH响应性可以根据下面列举的药物种类、所期望的药理学效果等进 行适当调节。另外，上述pH响应性还可以通过对所使用的甲基丙烯酸 类肠溶性高分子化合物的种类、以及制剂中肠溶性高分子化合物的含量 等进行适当调节。
例如可以优选下述制剂设计：除在消化道下部(小肠下部及大肠) 可以持续吸收的功能之外，药物还可从消化道上部(胃及小肠上部)开 始缓慢地被释放。希望在这种情况下，可以减弱药物固体制剂的pH响 应性。具体而言，使在上述药物固体制剂中的甲基丙烯酸类肠溶性高分 子化合物的含量减少。
另外，当需要进一步加强在消化道下部可持续吸收的功能时，希望 使药物固体制剂具有灵敏的pH响应性。具体而言，可以通过调整使药 物固体制剂中甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的含量增大。
(b)糖及/或糖醇
本发明中使用的糖及/或糖醇对水具有特定的溶解性。在水温为 20℃～25℃的水中溶解1g糖及/或糖醇所需水的量通常为4g以下，优 选为3.5g以下。另外，在水温为20℃～25℃的水中溶解1g糖及/或糖 醇所需水的量优选为1g以上。当溶解所需要的水的量在上述范围内时， 可以对制备制剂之前的捏合混合物赋予适当的塑性。
较优选糖及/或糖醇具有140℃以下的熔点，优选为130℃以下， 较优选为125℃以下、且90℃以上。当熔点在上述范围内时，糖及/或 糖醇可以在室温下维持固体形态，并且易于操作。另一个优点是上述糖 及/或糖醇的硬度对挤出制粒没有影响。
可以在本发明中使用的糖及/或糖醇只要具有上述特性即可，还可 以采用水合物的形态。上述例子包括选自赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、山 梨糖醇、海藻糖、麦芽糖、右旋糖、果糖、麦芽糖醇中的至少一种。优 选例包括选自赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、海藻糖、麦芽糖、 右旋糖、果糖、麦芽糖醇中的至少一种。糖及/或糖醇较优选为选自赤 藓醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、海藻糖、麦芽糖中的至少一种。糖 及/或糖醇更优选为选自赤藓醇、乳糖醇一水合物、海藻糖二水合物及 麦芽糖一水合物中的至少一种。上述更优选的糖及/或糖醇具有适当的 溶解性和适当的熔点及较小的吸湿性。它们还具有优异的长期放置稳定 性。
上述糖及/或糖醇可以选自各种市售产品。具体例如下所述。
(B-i)赤藓醇及其水合物
作为糖醇的赤藓醇可以通过酶反应由葡萄糖制得。赤藓醇的熔点为 119～122℃，溶解1g赤藓醇所需的水的量(25℃)为3.3g(日研化学 公司、赤藓醇技术数据)。作为赤藓醇，可以使用市售的产品例如“赤 藓醇100M”(日研化学公司)等。
(B-ii)木糖醇及其水合物
作为糖醇的木糖醇可以通过将各种纤维素原料水解转化为木糖后， 通过加氢反应制得。木糖醇具有一定的吸水性。溶解1g木糖醇所需的 水的量(20℃)为1.6g(药品添加物手册，2001，日本药品添加物协会 编译)。另外，木糖醇的熔点为93～95℃(药品添加物手册，2001， 日本药品添加物协会编译)。作为木糖醇，可以使用市售的产品例如“木 糖醇P”(日研化学公司)、“XYLISORB”(Roquette公司)和“Xylit P” (东和化成工业)等。
(B-iii)乳糖醇及其水合物
作为糖醇的乳糖醇可以通过乳糖的催化氢化反应制得。作为乳糖醇 的例子，可以举出无水物、一水合物、二水合物及三水合物。其中，优 选非吸湿性的一水合物。乳糖醇一水合物的熔点为97℃(Merck Index， 第十二版)，而且溶解1g乳糖醇所需的水(20℃)的量为1.8g(药品 添加物手册，2001，日本药品添加物协会编译)。作为乳糖醇一水合物， 可以使用市售的产品例如“乳糖醇LC-1”(日研化学公司)等。
(B-iv)山梨糖醇及其水合物
作为糖醇的山梨糖醇是通过将葡萄糖或玉米糖浆进行高压氢化或 电解还原而制得的。山梨糖醇具有高吸水性。溶解1g山梨糖醇所需的 水(25℃)的量为0.5ml(g)(药品添加物手册，2001，日本药品添加 物协会编译)。另外，山梨糖醇的熔点为97～112℃(药品添加物手册， 2001，日本药品添加物协会编译，Journal of Thermal Analysis and Calorimetry，Vol.73，p.615-621)。作为山梨糖醇，可以使用市售的产品 例如“山梨糖醇SP”(日研化成公司)、“NEOSORB Powder”(Roquette 公司)及“山梨糖醇DP-10M”(东和化成工业)等。
(B-v)海藻糖及其水合物
作为糖成分的海藻糖二水合物与麦芽糖相同，是将两个葡萄糖连接 而形成的二糖类。作为药物添加剂的海藻糖是用能产生海藻糖的细菌通 过酶法由淀粉部分降解产物制得的。尽管海藻糖二水合物不是非吸湿性 的，但其吸湿性小。海藻糖二水合物的熔点为97℃，溶解1g海藻糖二 水合物所需的水(20℃)的量为1.2g(海藻糖技术数据、林原生物化学 研究所)。作为海藻糖二水合物，可以使用市售的产品例如“海藻糖P” (旭化成化学株式会社)和“Treha”(林原公司)等。
(B-vi)麦芽糖及其水合物
作为糖成分的麦芽糖一水合物是二糖类碳水化合物，是通过将淀粉 酶解而制得的。上述麦芽糖的含量为90％以上时，其可以以麦芽糖糖浆 粉末形式作为药物添加剂用于药物制剂。麦芽糖分为无水物和一水合 物，一水合物具有低吸水性。溶解1g麦芽糖一水合物所需的水(20℃) 的量为1.2g(New Food Industry，Vol.31，No.4，p.17-22)。进而，麦芽 糖一水合物的熔点(分解)为102～103℃(药品添加物手册，2001， 日本药品添加物协会编译)。作为麦芽糖一水合物，可以使用市售的产 品例如“Sunmalt-S”(三和淀粉工业公司)和“日食结晶麦芽糖”(日本食 品化工公司)等。
在本发明中，通过配合(b)糖及/或糖醇，可以在不使用增塑剂的 情况下提高含有甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的捏合混合物的塑 性。由于本发明不含有增塑剂，所以可以避免由于增塑剂的使用而产生 的各种不利影响。因此，可以提高制剂的稳定性，并易于控制药物的溶 出性。
在本发明中，甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物与糖及/或糖醇 含量的比例相对于甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物1重量份，糖及 /或糖醇的含量通常为0.01～20重量份，优选为0.1～10重量份，较优 选为0.2～5重量份。优选糖及/或糖醇的量在上述范围内是由于更易于 处理和易于服用，提高捏合混合物的塑性及制造适合性(易于制造)。
上述具体记载的其他的糖及/或糖醇，它们的熔点及溶解1g糖及/ 或糖醇所需的水的量分别如下：蔗糖为160～186℃及0.5g；右旋糖为 83℃及1g；果糖为102～105℃及0.3g；和麦芽糖醇为148～151℃、 易溶(药品添加物手册，2001，日本药品添加物协会编译)。
(c)药物
只要是作为药物活性成分用于治疗或预防疾病的药物即可，没有特 殊的限定。上述药物可以以游离体或其盐，溶剂化物(水合物、乙醇化 物等)的形式，或多晶型的形式使用。本发明中使用的合适的药物是通 过本发明的缓释技术可以减少副作用发生并提高治疗效果的药物。进 而，合适的药物是针对克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性结肠炎、结肠 癌等病患部位在消化道下部的疾病的治疗药物，由于药物在消化道下部 的快速释放可以提高疾病的治疗效果。
药物可以是结晶型，可以为非结晶型。药物可以是水溶性或脂溶性 中的任一种，也可以是难溶于水的。药物优选为弱碱性、中性或酸性。 在使用难溶性药物时，可以采用纳米化、微粉化、无定形化等制剂技术 用来提高难溶性药物的溶解性。但是，在使用如上述背景技术的专利文 献5中所述的用乙醇进行湿法捏合的技术中，乙醇会潜在地引发药物结 晶化或结晶生长等问题。
本发明中使用的药物的例子包括5-氨基水杨酸、阿昔洛韦、阿斯匹 林、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、阿立哌唑、氨苄西林、异烟肼、布洛 芬、吲哚美辛、乙水杨胺、恩纳普利、红霉素、奥美拉唑、酮康唑、沙 丁胺醇、柳氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、地西泮、双氯芬酸、双 氯酚酸钠、双嘧哌胺醇、西咪替丁、西洛他唑、辛伐他汀、硫糖铝、舒 必利、柳氮磺胺吡啶、塞来考昔、他克莫司、茶碱、替加氟、地塞米松、 右美沙芬、替托司特、特非那定、阿霉素、去炎松、托伐普坦、那氟沙 星、萘普生、硝苯地平、尿素、丙戊酸钠、氟派啶醇、伐昔洛韦、帕潘 立酮、氢化可的松、法莫替丁、非那西汀、苯妥英、苯丙醇胺、布地 奈德、帕伐他丁、帕伐他汀钠、氟尿嘧啶、强的松龙、泼尼松、呋塞米、 普罗布考、维纳啉酮、青霉素、奋乃静、马来酸氯苯那敏、咪达唑仑、 甲磺酸多沙唑嗪、甲氨喋呤、吗啡、雷尼替丁、兰索拉唑、赖诺普利、 利哌利酮、利多卡因、雷巴米特、左旋多巴、罗替戈汀、洛伐他丁、劳 拉西泮、华法林、盐酸氨溴索、盐酸卡替洛尔、盐酸苯海拉明、盐酸坦 洛新、盐酸尼卡地平、盐酸肼苯哒嗪、盐酸丁丙诺啡、盐酸丙卡特罗、 盐酸莫扎伐普坦、盐酸雷尼替丁、盐酸左卡尼汀、醋酸可的松、硫酸沙 丁胺醇等。
优选的药物为5-氨基水杨酸、阿昔洛韦、阿斯匹林、乙酰水杨酸、 对乙酰氨基酚、阿立哌唑、布洛芬、吲哚美辛、乙水杨胺、奥美拉唑、 柳氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、地西泮、双氯芬酸、双氯酚酸钠、 双嘧哌胺醇、西洛他唑、辛伐他汀、他克莫司、茶碱、替加氟、替托卡 司、阿霉素、托伐普坦、氟派啶醇、帕潘立酮、氢化可的松、苯妥英、 布地奈德、帕伐他丁、氟尿嘧啶、强的松龙、泼尼松、呋塞米、普罗布 考、维纳啉酮、兰索拉唑、利哌利酮、雷巴米特、左旋多巴、罗替戈汀、 洛伐他丁、盐酸卡替洛尔、盐酸尼卡地平、盐酸丙卡特罗、盐酸莫扎伐 普坦、醋酸可的松、硫酸沙丁胺醇等。较优选的药物为西洛他唑、托伐 普坦、苯妥英、阿斯匹林及萘普生。
在药物制剂中上述药物的含量通常为1～90重量％，优选为5～80 重量％，较优选为10～70重量％。在本发明的制剂中的上述药物可以单 独使用一种，也可以组合两种以上使用。
在本发明中，使用上述药物的缓释药物固体制剂可以每天给药一次 或两次。例如托伐普坦具有下述作为加压素拮抗活性的效果：血管扩张 作用、降压作用、肝糖释放的抑制作用、肾小球膜细胞生长抑制作用、 水利尿作用、血小板凝集抑制作用、呕吐抑制作用、尿素清除促进作用、 对第VIII因子的分泌抑制作用、心功能亢进作用、肾小球膜细胞收缩的 抑制作用、肝糖新生的抑制作用、醛固酮分泌的抑制作用、产生内皮素 (endothelin)的抑制作用、肾素分泌调节作用、记忆调节作用、提问调 节作用、前列腺素产生调节作用等。托伐普坦可以有利地用作血管扩张 剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂、尿素排泄促进剂、抗心力 衰竭剂、抗肾功能不全剂等；而且其对预防及/或治疗高血压、浮肿、 腹水、心力衰竭、肾功能障碍、后叶加压素分泌异常症候群(SIADH)、 肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、循环异常、晕动症、水代谢障 碍、肾功能不全、各种缺血性疾病等有效。进而，托伐普坦具有下述作 为催产素拮抗剂的作用：子宫平滑肌收缩抑制作用、乳汁分泌抑制作用、 前列腺素合成及分泌释放抑制作用及血管扩张作用，而且其对预防及/ 或治疗与催产素有关的疾病有效，特别是对早产、痛经、防止剖腹产前 的分娩等有效。托伐普坦也对多囊肾病的抑制及/或治疗有效。使用本 发明的缓释技术，可以提供将上述药物每天给与一次的制剂。
(d)维持形状的物质
在本发明中，(d)维持形状的物质可以是在生产过程的各制造步 骤中能保持制剂所期望的形状的材料。优选的材料是在利用挤出制粒法 及球形整粒法制造药物制剂时能保持制剂形状的材料。
在本发明中，所期望的用于(d)维持形状的物质，是具有保水性、 膨润性及塑性的物质。使用的维持形状的物质的例子包括羟丙基纤维 素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等水溶性的纤维素； 微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、乙基纤维 素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯等水溶性纤维素；聚乙烯吡咯烷 酮、聚氧化乙烯、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇(部分或全部皂化)等 水溶性合成聚合物；交聚维酮、聚卡波非、聚卡波非钙、氨基烷基甲基 丙烯酸酯共聚物E、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸共 聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、干燥甲基丙烯酸 共聚物LD、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酸酯等非水溶性合成聚合物；小 麦淀粉、米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、预胶凝淀 粉、糊精、α-环糊精、β-环糊精、麦芽糖糊精、异麦芽糖醇、羟丙基淀 粉、羧甲基淀粉钠、支链淀粉等淀粉；阿拉伯胶、阿拉伯胶散剂、琼脂、 琼脂散剂、明胶、纯化的明胶、壳聚糖、黄原胶、果胶、藻酸钠、刺槐 豆胶、瓜耳胶等天然复合聚合物；硬脂酸、硬脂酸单甘油酯、巴西棕榈 蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000 等低熔点物质等。上述维持药剂形状的物质可以单独使用，也可以组合 两种以上使用。
优选的维持形状的物质是水不溶性、并且具有较差的崩解性的物 质。作为上述维持形状的物质，可以举出微晶纤维素、壳聚糖、藻酸钠、 聚卡波非、聚卡波非钙等。最优选为微晶纤维素。
作为微晶纤维素，可以使用市售的产品例如“Ceolus PH-101”、 “Ceolus PH-102”、“Ceolus PH-301”、“Ceolus PH-302”及“Ceolus KG-802”(旭化成化学株式会社)、“Avicel PH-200”(FMC公司)、 “VIVAPUR 12”(JRS)等。
在上述药物制剂中上述用于维持形状的物质的含量通常为1～90重 量％，优选为3～80重量％，较优选为5～50重量％。
其他成分
本发明的药物制剂可以含有例如赋形剂、粘合剂、pH调节剂、吸 收促进剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、调味剂、囊(capsules)等可用 于固体药物制剂的各种添加剂。上述成分可以以不影响本发明的效果的 量与本发明的上述药物制剂配合。
本发明的药物固体制剂优选由挤出法及球形整粒法制造得到。其剂 型优选为散剂、颗粒剂和胶囊剂。进而，本发明的药物固体制剂还可以 制成像“进化的药物治疗DDS最前线，平成14年，金尾义治著，22页， 广川书店”中记载的空间标记型(space tab-type)片剂(含有颗粒的片剂)， 即在片剂中含有上述散剂或颗粒剂的形式。较优选的药物固体制剂的剂 型为颗粒剂、胶囊剂及含有颗粒的片剂。由于胶囊剂或含有颗粒剂的片 剂等医药固体制剂易于操作及服用，所以是优选的。进而，从提高片剂 强度及湿度的观点考虑，还可以在不妨碍本发明效果的条件下用薄膜对 含有颗粒的片剂进行包衣。
本发明的药物固体制剂为散剂或颗粒剂时，从适于挤出制粒的角度 考虑，上述散剂或颗粒剂的粒径优选为0.3～3mm。
本发明的药物固体制剂为胶囊剂时，从易于操作及服用的角度考 虑，胶囊的大小优选为5号～00号。
本发明的药物固体制剂为含有颗粒的片剂时，从生产率、制剂的易 于操作及服用的角度考虑，片剂优选采用圆形或对称形(couplet)，且 片剂的直径或长径优选在6～30mm的范围内。
本发明的上述药物固体制剂的制造方法
以下对本发明的药物固体制剂的制造方法，特别是散剂、颗粒剂及 胶囊剂的制造方法进行说明，但本发明并不限定于此。
本发明的药物固体制剂可以通过各种制造方法进行制造。在制造本 发明优选的散剂、颗粒剂及胶囊剂等时，制造方法优选至少包括一个挤 出制粒步骤。除上述挤出制粒步骤之外，制造方法优选包括湿法捏合步 骤及球形整粒步骤。
本发明的药物固体制剂优选包括湿法捏合步骤、挤出制粒步骤、球 形整粒步骤、干燥步骤及可选的过筛步骤。在本发明中，上述步骤优选 按照湿法捏合、挤出制粒、球形整粒及干燥的顺序进行。
本发明的药物固体制剂为胶囊剂时，上述过筛步骤之后还包括混合 助流剂的步骤及胶囊填充的步骤。
本发明的药物固体制剂为含有颗粒的片剂时，在过筛步骤之后还包 括将颗粒与适当的添加剂、润滑剂混合及进行压片的步骤。进而，可以 根据需要在压片之后进行薄膜包衣。
湿法捏合步骤
上述湿法捏合的步骤是将上述成分与粘合剂等其他成分一同进行 湿法捏合，使水浸湿上述各成分的步骤。此时，(b)成分的糖及/或糖 醇可以以粉末的形式或以将其预先溶解在水中形成溶液的形式使用。
湿法捏合主要基于湿式高剪切制粒法来进行。作为在湿法捏合步骤 中使用的装置，例如可以举出“新型高速捏合机”(冈田精工公司制)、 “立式制粒机”(Powrex公司制)、“高速混合机”(深江Powtec公司制)、 “高速混合型混合机/制粒机NMG”(奈良制作所制)、“Diosna搅拌制粒 机”(Mutual公司制)、“Aeromatic-Fielder”(Spectrium公司制)等。
挤出制粒步骤
挤出制粒步骤是将由湿法捏合步骤中得到的湿法捏合混合物朝向 筛网方向挤压得到圆柱形纤维的步骤。用于挤出制粒的装置没有特别限 定，可以为任一类型，例如可以是螺旋供给式、重力供给式或活塞供给 式等。作为螺旋式挤出制粒装置，可以举出“Dome Gran DG-L1”、 “Twin-Dome Gran TDG-80”及“Twin Dome Gran TDG-110”(不二Paudal Co.Ltd.)等。作为重力供给式挤出制粒装置，可以举出齿辊形“Gear Pelletizer GCS”(Hosokawa Micron公司制)、放射形“FG型圆柱形挤出 机”(深江Powtec公司制)等。
制造散剂时，筛网的孔径可以设定为0.3mm～0.5mm。制造颗粒剂 及胶囊剂时，筛网的孔径可以设定为0.3mm～3mm。
球形整粒步骤
球形整粒步骤是将在挤出步骤中得到的圆柱形纤维切割成适当尺 寸，并且将其进行球形化形成形状的步骤。作为在球形整粒步骤中使用 的装置，可以举出“新型高速捏合机”(冈田精工公司制)、“球形整粒 机QJ”(不二Paudal Co.Ltd.制)、“CF制粒机”及“Granurex GX”(Freund 公司制)等。
干燥步骤
干燥步骤是将球形整粒步骤中处理得到的颗粒干燥除去水分的步 骤。干燥可以通过直接加热或间接加热来进行。作为直接加热，例如可 以使用棚式送风干燥机、流化床干燥机等。作为间接加热，例如可以使 用真空干燥机、微波干燥机、远红外干燥机等。干燥步骤中使用的装置 的具体例包括“Glatt流化床制粒机WST”和“Multiplex”(Powrex公司制)、 “箱型通气平流式干燥器”和“小型干燥器”(不二Paudal Co.Ltd.)、“Slit Flow FBS”(大川原制作所制)，“流动层干燥器NFOD”(Freund公司制)、 “振动干燥器”(中央化工机公司制)、“SPHH-200”(Tabai Espec公司 制)等。
过筛步骤
过筛步骤为从干燥颗粒中筛取一定粒径的颗粒的步骤。例如筛分法 可以适用于该步骤。
混合助流剂的步骤
混合助流剂的步骤是将助流剂添加到过筛步骤后的颗粒中，并且将 颗粒及助流剂均匀混合的步骤。例如扩散式混合法(容器旋转法)适用 于混合助流剂的步骤。
填充胶囊的步骤
填充胶囊的步骤是用含有助流剂的颗粒填充胶囊的步骤。填充胶囊 的步骤中使用的装置的例子包括“LIQFIL super”系列(Qualicaps公司 制)、“GKF”系列(Bosch包装机公司制)、“ZANASI”及“MATIC”系列 (IMA公司)等。
在本发明中，通过使用具有特定性质的糖及/或糖醇，可以对含有 高含量的甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的捏合混合物提供适当的 塑性。因此，无需将增塑剂添加到本发明的药物固体制剂中，由此克服 了由于增塑剂的添加而产生的下述问题：与增塑剂的组合会加速甲基丙 烯酸类肠溶性高分子化合物的变质及变形，使其易于在筛网内侧形成肠 溶性高分子化合物的薄膜。上述薄膜可能引起筛网阻塞及挤出制粒机故 障。进而，随着时间经过，在固体制剂中存在的增塑剂会加速甲基丙烯 酸类肠溶性高分子化合物的变质及变形。结果使得药物不可避免的出现 经时溶出的变化。
由于本发明的药物固体制剂可以在不使用增塑剂的条件下含有大 量的甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物，因此上述制剂具有在消化道 上部抑制药物释放和在消化道下部迅速释放药物的高水平的释放可控 制性。
本发明的含有甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物的药物固体制 剂有良好的pH响应性，因此具有高水平的释放可控制性。从而，在制 备肠溶制剂、时间依赖型制剂、结肠特异释放型制剂等制剂时，无需进 行包衣步骤。基于上述原因，利用本发明可以经济且高效地生产具有所 期望的持续释放特性的药物固体制剂。
附图说明
图1为表示实施例24、实施例25及实施例26的追加溶出试验例的 溶出试验的结果。
图2为表示在禁食的条件下给与托伐普坦后的托伐普坦血浆中浓度 的血中变化水平。
图3为表示在餐后给与托伐普坦的托伐普坦血浆中浓度的血中变化 水平。
图4为是追加实施例的体外-体内相关性(Level B)结果，用图表 示实施例24～26的平均滞留时间(MRT)与50％溶出时间(T50)之间 体外-体内相关性。
具体实施方式
实施例
以下基于实施例及比较例更详细地说明本发明。
实施例1
将西洛他唑(100g)、15g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀 粉工业株式会社制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制) 投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后， 向其中加入作为粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、 日本曹达公司制)及10g净化水，进行湿法捏合180秒。将上述捏合物 缓慢投入装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm 的螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。 使用装有以3mm的间隔刻有齿距的网板(cross-hatch plate)的 Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约 为1000rpm处理上述细条状挤出物20秒得到湿颗粒。利用设定为70℃ 的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干 燥2～3小时得到干燥颗粒。
在上述挤出制粒步骤中得到的细条状挤出物在很大程度上影响本 发明的上述药物固体制剂的品质及生产率。在生产规模小的时候，由于 通过筛网的捏合物的量少，所以每次通过筛网时对捏合物施加的压力 小，因此难以评价其生产率。因此，在评价少量捏合物的生产率时，需 要将同一捏合物反复多次通过筛网，使堆积在筛网与螺杆的间隙的固体 组合物的状态稳定，并在此稳定的状态下对其生产率进行评价。在下述 实施例中，在将同一捏合物反复进行挤出制粒三次，并在每次挤出制粒 后测定捏合物的温度，并由上述温度判断捏合物的塑性。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，在湿法捏 合后测定捏合物的温度，并且在每次挤出制粒后测定湿法捏合物的温 度。上述结果示于下述表。
[表1]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 24.2℃ 第一次挤出制粒后 31.3℃ 第二次挤出制粒后 33.0℃ 第三次挤出制粒后 33.0℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ7.1℃
从上述结果可知，配合麦芽糖一水合物可以对含有大量甲基丙烯酸 共聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例2
将西洛他唑(100g)、15g赤藓醇100M(赤藓醇、日研化成公司 制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机 NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为 粘合剂的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制) 和8.5g净化水，进行湿法捏合160秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6 mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、 不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三 次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm的 间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述细条状挤出物15秒得到湿 颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec 公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，在湿法捏 合后测定捏合物的温度，并且在每次挤出制粒后测定湿法捏合物的温 度。上述结果示于下述表。
[表2]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 24.3℃ 第一次挤出制粒后 31.2℃ 第二次挤出制粒后 33.6℃ 第三次挤出制粒后 34.6℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ6.9℃
上述结果可知配合赤藓醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S的 湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例3
将西洛他唑(100g)、15g山梨糖醇SP(山梨糖醇、日研化成公司 制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制) 及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高 速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中 加入作为粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹 达公司制)及8g净化水，进行湿法捏合90秒。将上述捏合物缓慢投入 装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出 制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重 复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以 3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二 Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物20秒得到湿 颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec 公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，在湿法捏 合后测定捏合物的温度，并且在每次挤出制粒后测定湿法捏合物的温 度。上述结果示于下述表。
[表3]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 24.4℃ 第一次挤出制粒后 30.3℃ 第二次挤出制粒后 34.6℃ 第三次挤出制粒后 38.0℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ5.9℃
上述结果可知配合山梨糖醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S 的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例4
将西洛他唑(100g)、15g乳糖醇LC-1(乳糖醇一水合物、日研化 成公司制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制) 及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高 速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中 加入作为粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹 达公司制)及8.5g净化水，进行湿法捏合170秒。将上述捏合物缓慢投 入装有0.6mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤 出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度 重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有 以3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、 不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物25秒得 到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec 公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，在湿法捏 合后测定捏合物的温度，并且在每次挤出制粒后测定湿法捏合物的温 度。上述结果示于下述表。
[表4]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.6℃ 第一次挤出制粒后 31.6℃ 第二次挤出制粒后 34.6℃ 第三次挤出制粒后 38.2℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ8.0℃
上述结果可知配合乳糖醇一水合物可以对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例5
将西洛他唑(100g)、15g海藻糖P(海藻糖二水合物、林原生物 化学研究所制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG 制)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投 入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向 其中加入作为粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日 本曹达公司制)及8.5g净化水，进行湿法捏合140秒。将上述捏合物缓 慢投入装有0.6mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm 的螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3em的挤出物。 使用装有以3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形 整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出 物30秒得到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、 Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，在湿法捏 合后测定捏合物的温度，并且在每次挤出制粒后测定湿法捏合物的温 度。上述结果示于下述表。
[表5]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.1℃ 第一次挤出制粒后 32.8℃ 第二次挤出制粒后 37.8℃ 第三次挤出制粒后 43.2℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ9.7℃
上述结果可知配合海藻糖二水合物可以对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性
实施例6
将西洛他唑(100g)、15g木糖醇P(木糖醇、日研化成公司制)、 30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机 NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为 粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制) 及8.5g净化水，进行湿法捏合115秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6 mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、 不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三 次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm的 间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物25秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，在湿法捏 合后测定捏合物的温度，并且在每次挤出制粒后测定湿法捏合物的温 度。上述结果示于下述表。
[表6]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.1℃ 第一次挤出制粒后 31.3℃ 第二次挤出制粒后 33.3℃ 第三次挤出制粒后 37.6℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ8.2℃
上述结果可知配合木糖醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S的 湿法捏合物赋予适度的塑性。
比较例1
将西洛他唑(100g)、15g Wyndale 200M乳糖(乳糖一水合物、 The lactose Company of New Zealand Limited公司制)、30g Eudragit S100 (甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制)及10g Ceolus PH-301(微晶 纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒 机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的20g 5w/v％ HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及10g净化水，进 行湿法捏合240秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及22.6％开 口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd. 制)中。以40rpm的螺杆速度重复进行挤出制粒两次，但是由于对DG-L1 施加的负荷大，而且电动机的电流值变化明显，所以停止第三次挤出制 粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表7]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.5℃ 第一次挤出制粒后 51.7℃ 第二次挤出制粒后 56.0℃ 第三次挤出制粒后 不进行挤出制粒 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ28.2℃
由上述结果可知配合乳糖一水合物无法对含有大量甲基丙烯酸 共聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
比较例2
将西洛他唑(100g)、15g Pearlitol 50C(D-甘露醇、Roquette公司 制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机 NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为 粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制) 及10g净化水，进行湿法捏合300秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm 孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不 二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行两次， 但是由于对DG-L1施加的负荷大，而且电动机的电流值变化明显，所 以停止第三次挤出制粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表8]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 24.3℃ 第一次挤出制粒后 42.7℃ 第二次挤出制粒后 53.2℃ 第三次挤出制粒后 不进行挤出制粒 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ18.4℃
上述结果可知配合D-甘露醇无法对含有大量甲基丙烯酸共聚物S 的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例7
将西洛他唑(100g)、25g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉 工业株式会社制)、60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG 制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投 入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向 其中加入作为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日 本曹达公司制)及18g净化水，进行湿法捏合320秒。将上述捏合物缓 慢投入装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的 螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。 使用装有以3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形 整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出 物20秒得到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、 Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表9]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 25.6℃ 第一次挤出制粒后 30.3℃ 第二次挤出制粒后 32.5℃ 第三次挤出制粒后 34.7℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ4.7℃
上述结果可知配合麦芽糖一水合物可以对含有大量甲基丙烯酸 共聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例8
将西洛他唑(100g)、25g赤藓醇100M(赤藓醇、日研化成公司 制)、60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合 机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作 为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)及15g净化水，进行湿法捏合100秒。将上述捏合物缓慢投入装有 0.6mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome GranDG-L1(挤出制粒 机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进 行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物30秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表10]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 22.9℃ 第一次挤出制粒后 32.6℃ 第二次挤出制粒后 34.3℃ 第三次挤出制粒后 38.7℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ9.7℃
上述结果可知配合赤藓醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S的 湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例9
将西洛他唑(100g)、25g乳糖醇LC-1(乳糖醇一水合物、日研 化成公司制)、60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG 制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社)投入 高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其 中加入作为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本 曹达公司制)及16.5g净化水，进行湿法捏合140秒。将上述捏合物缓 慢投入装有0.6mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm 的螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。 使用装有以3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形 整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出 物30秒得到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、 Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表11]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 25.0℃ 第一次挤出制粒后 31.0℃ 第二次挤出制粒后 36.5℃ 第三次挤出制粒后 39.5℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ6.0℃
上述结果可知配合乳糖醇一水合物可以对合有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例10
将西洛他唑(100g)、25g山梨糖醇SP(山梨糖醇、日研化成公司 制)、60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合 机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作 为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)及15g净化水，进行湿法捏合50秒。将上述捏合物缓慢投入装有 0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒 机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进 行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物25秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表12]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 22.5℃ 第一次挤出制粒后 33.0℃ 第二次挤出制粒后 33.5℃ 第三次挤出制粒后 35.0℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ10.5℃
上述结果可知配合山梨糖醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S 的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例11
将西洛他唑(100g)、25g海藻糖P(海藻糖二水合物、林原生物 化学研究所制)、60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG 公司制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制) 投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后， 向其中加入作为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、 日本曹达公司制)及16.5g净化水，进行湿法捏合110秒。将上述捏合 物缓慢投入装有0.6mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm 的螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。 使用装有以3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形 整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出 物30秒得到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、 Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表13]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.8℃ 第一次挤出制粒后 32.5℃ 第二次挤出制粒后 34.8℃ 第三次挤出制粒后 36.8℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ8.7℃
上述结果可知配合海藻糖二水合物可以对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例12
将西洛他唑(100g)、25g木糖醇P(木糖醇、日研化成公司制)、 60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合 机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作 为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)及15g净化水，进行湿法捏合50秒。将上述捏合物缓慢投入装有 0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒 机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进 行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物20秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表14]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 22.2℃ 第一次挤出制粒后 29.3℃ 第二次挤出制粒后 30.5℃ 第三次挤出制粒后 31.6℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ7.3℃
上述结果可知配合木糖醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S的 湿法捏合物赋予适度的塑性。
比较例3
将西洛他唑(100g)、用锤碎机进行了微粉化的25g蔗糖(粒状糖 CH、盐水港精糖公司制)、60g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、 Degussa AG公司制)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学 株式会社制)投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制) 中。然后，向其中加入作为粘合液的30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙 基纤维素、日本曹达公司制)及17g净化水，进行湿法捏合90秒。将 上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及19.3％开口比的圆顶状模的 Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒 以40rpm的螺杆速度重复进行两次，但是由于对DG-L1施加的负荷大， 而且电动机的电流值变化明显，所以停止第三次挤出制粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表15]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.6℃ 第一次挤出制粒后 42.7℃ 第二次挤出制粒后 50.3℃ 第三次挤出制粒后 55.2℃(中止) 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ19.1℃
上述结果可知配合蔗糖无法对含有大量甲基丙烯酸共聚物S的湿 法捏合物赋予适度的塑性。
参考例1
如下所述地制备无定形的托伐普坦：将7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(100g) 及50g羟丙基纤维素(HPC-SL、羟丙氧基基的含量：53～78重量％、 日本曹达公司制)溶解在二氯甲烷(1390g)及乙醇(350g)的混合溶 液中。用喷雾干燥机(ODT-8型、大川原化工机株式会社制)对上述溶 液进行处理，立即用真空干燥机(LCV-232；Tabai Espec Corp.)进行干 燥，制备无定形散剂(无定形托伐普坦)。
实施例13
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦90g(托伐普坦 的量为60g)、15g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业公司制)、 30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合 机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作 为粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)及15g净化水，进行湿法捏合110秒。将上述捏合物缓慢投入装有 0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒 机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进 行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物25秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表16]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.2℃ 第一次挤出制粒后 28.0℃ 第二次挤出制粒后 27.7℃ 第三次挤出制粒后 29.5℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ4.8℃
上述结果可知配合麦芽糖一水合物可以对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例14
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦90g(托伐普坦 的量为60g)、15g赤藓醇100M(赤藓醇、日研化成公司制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及10g Ceolus PH-301 (微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机NSK-150(搅 拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的20g 5 w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及13g净化水， 进行湿法捏合90秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及19.3％ 开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三次，得到细条 状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔刻有齿距 的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)， 以转速约为1000rpm处理上述挤出物20秒得到湿颗粒。利用设定为 70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上述湿颗 粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表17]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.1℃ 第一次挤出制粒后 29.5℃ 第二次挤出制粒后 30.4℃ 第三次挤出制粒后 31.8℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ6.4℃
上述结果可知配合赤藓醇可以对含有大量甲基丙烯酸共聚物S的 湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例15
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦90g(托伐普坦 的量为60g)、15g乳糖醇LC-1(乳糖醇一水合物、日研化成公司制)、 30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG制)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会制)投入高速捏合机NSK-150 (搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的 20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及13g 净化水，进行湿法捏合120秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔 径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二 Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三次，得 到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔刻 有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd. 制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物30秒得到湿颗粒。利用设 定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上 述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表18]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 24.2℃ 第一次挤出制粒后 30.3℃ 第二次挤出制粒后 31.2℃ 第三次挤出制粒后 36.5℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ6.1℃
上述结果可知配合乳糖醇一水合物可以对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例16
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦90g(托伐普坦 的量为60g)、15g海藻糖P(海藻糖二水合物、林原生物化学研究所 制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社)投入高速捏合机NSK-150 (搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的 20g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及14.5g 净化水，进行湿法捏合130秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔 径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二 Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三次，得 到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔刻 有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd. 制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物20秒得到湿颗粒。利用设 定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上 述湿颗粒干燥2～3小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表19]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 22.9℃ 第一次挤出制粒后 28.1℃ 第二次挤出制粒后 29.1℃ 第三次挤出制粒后 31.5℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ5.2℃
上述结果可知配合海藻糖二水合物可以对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
比较例4
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦90g(托伐普坦 的量为60g)、15g Wyndale 200M乳糖(乳糖一水合物、The lactose Company of New Zealand Limited公司制)、30g Eudragit S100(甲基丙 烯酸共聚物S、Degussa AG)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化 成化学株式会社)投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公 司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的20g 5w/v％HPC-L水溶液 (羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及17.5g净化水，进行湿法捏合140 秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模 的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出 制粒以40rpm的螺杆速度重复进行两次，但是由于对DG-L1施加的负 荷大，而且电动机的电流值变化明显，所以停止第三次挤出制粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表20]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 23.6℃ 第一次挤出制粒后 42.6℃ 第二次挤出制粒后 49.2℃ 第三次挤出制粒后 56.5℃(中止) 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ19.0℃
上述结果可知配合乳糖一水合物无法对含有大量甲基丙烯酸共 聚物S的湿法捏合物赋予适度的塑性。
实施例17
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦180g(托伐普坦 的量为120g)、25.8g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业公司 制)54g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及 18g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏 合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入 作为粘合液的60g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公 司制)及11g净化水，进行湿法捏合180秒。将上述捏合物缓慢投入装 有0.8mm孔径及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制 粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复 进行三次，得到细条状的长度约为2cm～4cm的挤出物。使用装有以 3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二 Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物30秒得到湿 颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec 公司制)对上述湿颗粒干燥2小时得到基质颗粒。将上述基质颗粒通过 网眼大小为600μm～1000μm的筛。
1.粒径分布的测定
用Robot Shifter RPS-95(Seishin企业制)基于日本药典的一般试 验法中规定的粒度测定法(干式筛分法)，对上述基质颗粒的粒径(约 为5g)进行测定。基质颗粒的平均粒径为770μm。
2.分解物的测定
将在实施例17中得到的上述基质颗粒(140.4g)与0.6g轻质无水 硅酸(Adsolider-101；Y.K.F Inc.)充分混合。然后，将上述混合物以相 当于60mg托伐普坦的量填充在3号羟丙甲基纤维素胶囊(QUALI-V 胶囊、Qualicaps公司制)中。将上述含有基质颗粒的胶囊放置于塑料容 器中，并且在60℃下保存两周。
在乳钵中将相当于30mg托伐普坦的量的上述得到的基质颗粒粉碎 并且取出。然后，向其中加入甲醇，照射超声波将上述颗粒完全破坏。 再向其中加入甲醇，上述混合物通过孔径约为0.5μm的微孔滤膜进行过 滤。将得到的滤液注入LC-2010CT系统(高速液相色谱法、岛津制作 所制)，在所述系统的测定波长为254nm，流动相为乙腈/水/磷酸的体 积比为500/500/1)，流速约为1ml检测条件下测定分解物A的存在。 分解物A的浓度通过面积百分率法算出(分解物A的峰面积与托伐普 坦的峰面积之比).
考察保存前后的分解物A的浓度，制造刚完成后的分解物A的浓 度为0.01％，在60℃下保存两周后的分解物A的浓度为0.02％。表明 分解物的生成被抑制。
3.溶出试验
根据日本药典溶出试验方法第二法(paddle法)使用溶出试验系统 DT-610(日本分光株式会社制)，对从含有基质颗粒的胶囊中溶出托伐 普坦进行评价。将聚山梨酯80加入到稀释了的pH为7.4的McIlvaine 缓冲液中，使其浓度为1w/v％。将上述溶液(900ml)作为溶出试验溶 液。桨的转速为50rpm，使用268nm及350nm双波长作为测定波长。
下述表表示在60℃下保存两周前后的溶出率及溶出率之差(“Δ溶 出率”如下算出：刚制造后减去60℃/保存两周的值)。
[表21]
取样时间 刚制造后 60℃/保存两周后 Δ溶出率 0.5小时 20.9％ 20.4％ 0.5％ 1小时 58.4％ 58.6％ -0.2％ 2小时 88.3％ 92.6％ -4.3％
表21表明实施例17中得到的从含有基质颗粒的胶囊中溶出的托伐 普坦的溶出率在刚制造后和在60℃/保存2周后基本没有变化。由此表 明本发明的固体制剂的稳定性优异。
比较例5
将在参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦45g(托伐普坦 的量为30g)、45g Pearlitol 50C(D-甘露醇、Roquette公司制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及10g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入NMG-1L(奈良 式高速搅拌型混合制粒机、奈良机械制作所制)中。然后，向其中加入 40g作为粘合液的4w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)与4w/v％聚山梨酯80水溶液(聚山梨酯80(HM)、NOF公司制) 的混合物(重量比为1∶1)，进行湿法捏合30秒。将上述捏合物缓慢投 入装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤 出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度 重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～4cm的挤出物。使用装有 以3mm的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、 不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物60秒得 到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec 公司制)对上述湿颗粒干燥2小时得到基质颗粒。将上述基质颗粒通过 网眼大小为355μm～850μm的筛。
用Robot Shifter RPS-95(Seishin企业制)基于日本药典的一般试 验法中规定的粒度测定法(干式筛分法)，对上述基质颗粒的粒径(约 为5g)进行测定。基质颗粒的平均粒径为770μm。
与实施例17同样地测定粒径分布，基质颗粒的平均粒径为690μm。
对刚制造后的基质颗粒进行分解物A的测定及溶出试验后，将基质 颗粒填充在玻璃制密封容器中，并在室温下保存一年。对在室温下保存 一年后的颗粒进行分解物A的测定及溶出试验。将在室温下保存一年的 基质颗粒再次填充在玻璃制密封容器中，再在60℃下保存两周。然后， 对在60℃下保存两周后的基质颗，进行分解物A的测定及溶出试验。 与实施例17同样地进行分解物A的测定。溶出试验按以下方法进行。
溶出试验
根据日本药典溶出试验方法第二法(桨法)使用溶出试验系统 DT-610(日本分光株式会社制)，进行从含有基质颗粒的胶囊中溶出托 伐普坦的评价。将聚山梨酯80加入到稀释了的pH为7.0的McIlvaine 缓冲液中，使其浓度为1w/v％。将上述溶液(900ml)作为溶出试验溶 液。桨的转速为100rpm，使用268nm及350nm双波长作为测定波长。
表22表示分解物A的测定结果。
[表22]
样品 分解物A的生成量 刚制造后 0.01％ 在室温下保存一年后 0.13％ 在60℃下保存两周后 0.48％
表23表示溶出结果。在表中，“Δ溶出率”为从在室温下保存一年 的溶出率中减去在60℃下保存两周后的溶出率而算出。
[表23]
取样时间 刚制造后 室温下保存一 年后 在60℃下保 存两周后 Δ溶出率 0.5小时 53.4％ 56.2％ 34.2％ 22.0％ 1小时 98.0％ 81.4％ 52.9％ 28.5％ 2小时 99.7％ 92.7％ 67.7％ 25.0％
基质颗粒含有增塑剂(聚山梨酯80)时，分解物A的生成量显著 增加，并且溶出率明显降低。另外，在室温下保存一年的过程中，分解 物A的生成量增加，并且溶出显示出延迟。上述结果表明比较例5中得 到的基质颗粒在经时稳定性方面明显较差。
实施例18
将参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦180g(托伐普坦的 量为120g)、25.8g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业公司制)、 18g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及18g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合 机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作 为粘合液的60g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)及15g净化水，进行湿法捏合250秒。将上述捏合物缓慢投入装有 0.8mm孔径及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒 机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以60rpm的螺杆速度重复进 行五次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物50秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2小时得到干燥颗粒。将上述干燥颗粒通过网眼大小 为600μm～1000μm的筛。上述干燥颗粒含有7.4重量％的甲基丙烯酸共 聚物S。
实施例19
将参考例1中得到的无定形的托伐普坦180g(托伐普坦的量为 120g)、25.8g of Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业公司制)、 30g Eudragit Sl00(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及18g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合 机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作 为粘合液的60g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司 制)及8g净化水，进行湿法捏合160秒。将上述捏合物缓慢投入装有 0.8mm孔径及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒 机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以60rpm的螺杆速度重复进 行六次，得到细条状的长度约为10cm的挤出物。使用装有以3mm的间 隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物25秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥2小时得到干燥颗粒。将上述干燥颗粒通过网眼大小 为600μm～1000μm的筛。上述干燥颗粒含有11.7重量％甲基丙烯酸共 聚物S。
实施例20
将参考例1中得到的无定形的托伐普坦180g(托伐普坦的量为120 g)、25.8g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业公司制)、54g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制)及18g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机 NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为 粘合液的60g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制) 及11g净化水，进行湿法捏合180秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.8mm 孔径及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不 二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以60rpm的螺杆速度重复进行六次， 得到细条状的长度约为3cm～5cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔 刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd. 制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物30秒得到湿颗粒。利用设 定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上 述湿颗粒干燥2小时得到干燥颗粒。将上述干燥颗粒通过网眼大小为 600μm～1000μm的筛。上述干燥颗粒含有19.2重量％甲基丙烯酸共聚 物S。
比较例6
将参考例1中得到的无定形的托伐普坦90g(托伐普坦的量为60g)、 12.9g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业公司制)、及18g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机NSK-150 (搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的 30g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及6g净 化水，进行湿法捏合210秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.8mm孔径 及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二 Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以60rpm的螺杆速度重复进行五次，得 到细条状的长度约为1cm～2cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔刻 有齿距的网板的球形整粒机QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd. 制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物60秒得到湿颗粒。利用设 定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上 述湿颗粒干燥2小时得到干燥颗粒。将上述干燥颗粒通过网眼大小为 600μm～1000μm的筛。上述干燥颗粒不含有甲基丙烯酸共聚物S。
溶出试验
根据日本药典溶出试验方法第二法(桨法)使用溶出试验系统 DT-610(日本分光株式会社制)，进行从含有基质颗粒的胶囊中溶出托 伐普坦的评价。使用下述试验液1及试验液2。
试验液1：在日本药典第十五版的溶出试验第一液(pH为1.2)中 加入聚山梨酯80得到的900ml溶液，使其浓度为1w/v％
试验液2：在稀释了的McIlvaine缓冲液(pH为7.4)中加入聚山 梨酯80得到的900ml溶液，使其浓度为1w/v％
桨的转速均为50rpm，使用268nm及350nm双波长作为测定波长。
表24表示试验液1的溶出试验结果。表中的数值表示三次试验的 平均值。
[表24]
取样 比较例6 实施例18 实施例19 实施例20 0.5小时 6.5％ 6.1％ 6.8％ 6.9％ 1小时 11.8％ 10.8％ 11.9％ 11.6％ 2小时 19.3％ 17.3％ 19.8％ 18.7％
在pH为1.2的酸性条件下，从颗粒中溶出的药物的溶出性没有差 异，无法确认甲基丙烯酸聚合物的含有比例的差异。
表25表示试验液2的溶出试验结果。表中的数值表示三次试验的 平均值。
[表25]
取样 比较例6 实施例18 实施例19 实施例20 0.5小时 6.3％ 9.8％ 12.7％ 31.9％ 1小时 11.5％ 18.5％ 30.1％ 72.1％ 2小时 18.8％ 30.2％ 54.3％ 97.6％
在溶解甲基丙烯酸聚合物的pH区域中，随其含量变化溶出性加快， 但是比较例6与酸性条件下显示出完全不同的溶出趋势。
实施例21
将苯妥英(100g、Sigma-Aldrich公司制)、60g赤藓醇100M(赤 藓醇、日研化成公司制)、15g Eudragit L100(甲基丙烯酸共聚物L、 Degussa AG)及20g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会 社制)投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。 然后，向其中加入作为粘合液的40g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤 维素、日本曹达公司制)及9.5g净化水，进行湿法捏合150秒。将上述 捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm 的螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm～3cm的挤出物。 使用装有以3mm的间隔刻有倾齿距的网板的球形整粒机QJ-400(球形 整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出 物10秒得到湿颗粒。利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、 Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干燥2小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表26]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 24.9℃ 第一次挤出制粒后 26.8℃ 第二次挤出制粒后 27.1℃ 第三次挤出制粒后 27.0℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ1.9℃
实施例22
将阿斯匹林(乙酰水杨酸、100g、和光纯药工业公司制)、10g乳 糖醇LC-1(乳糖醇、日研化成公司制)、40g Eudragit L100D55(干燥 的甲基丙烯酸共聚物LD、Degussa AG公司制)及20g Ceolus PH-301 (微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机NSK-150(搅 拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的40g 5 w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及9g净化水， 进行湿法捏合130秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及19.3％ 开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三次，得到细条 状的长度约为2cm～3cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔刻有齿距 的网板的球形整粒机QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)， 以转速约为1000rpm处理上述挤出物30秒得到湿颗粒。利用设定为 70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上述湿颗 粒干燥2小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物 的温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒 后进行测定。上述结果示于下述表。
[表27]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 25.0℃ 第一次挤出制粒后 32.6℃ 第二次挤出制粒后 34.6℃ 第三次挤出制粒后 34.6℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ7.6℃
实施例23
将萘普生(15g、Sigma-Aldrich公司制)、30g海藻糖P(海藻糖二 水合物、林原生物化学研究所制)、40g Eudragit L100D55(干燥的甲基 丙烯酸共聚物LD、Degussa AG公司制)及30g Ceolus PH-301(微晶纤 维素、旭化成化学株式会社制)投入高速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、 冈田精工公司制)中。然后，向其中加入作为粘合液的20g 5w/v％HPC-L 水溶液(羟丙基纤维素、日本曹达公司制)及4.5g净化水，进行湿法捏 合140秒。将上述捏合物缓慢投入装有0.6mm孔径及22.6％开口比的圆 顶状模的Dome Gran DG-L1(挤出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。 挤出制粒以40rpm的螺杆速度重复进行三次，得到细条状的长度约为 4cm～5cm的挤出物。使用装有以3mm的间隔刻有齿距的网板的球形 整粒机QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为 1000rpm处理上述挤出物30秒得到湿颗粒。利用设定为70℃的 SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制)对上述湿颗粒干燥 2小时得到干燥颗粒。
使用非接触型红外温度计IR-101(Technoline公司制)，捏合物的 温度在湿法捏合后进行测定，并且湿法捏合物的温度在每次挤出制粒后 进行测定。上述结果示于下述表。
[表28]
湿法捏合物 测定温度 湿法捏合后 25.0℃ 第一次挤出制粒后 34.5℃ 第二次挤出制粒后 35.9℃ 第三次挤出制粒后 36.4℃ 第一次挤出制粒前后的温度差 Δ9.5℃
实施例24
将实施例20中得到的干燥颗粒(196g)与0.8g Adsolider-101(二 氧化硅、Y.K.F公司制)混合，将得到的141mg颗粒填充在3号羟丙基 纤维素胶囊中。上述胶囊含有60mg托伐普坦。
实施例25
将参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦180g(托伐普坦的 量为120g)、25.8g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业株式会 社制)、30g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制) 及18g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高 速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中 加入作为粘合液的60g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹 达公司制)及3g净化水，进行湿法捏合180秒。将上述捏合物缓慢投 入装有0.8mm孔径及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤 出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以60rpm的螺杆速度 重复进行三次，得到细条状的长度约为2cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物60秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥4小时得到干燥颗粒。将上述干燥颗粒通过网眼大小 为780μm的筛得到颗粒。将上述颗粒(179g)与0.8g Adsolider-101(二 氧化硅、Y.K.F公司制)混合，将得到的129mg颗粒填充在3号羟丙基 纤维素胶囊中。上述胶囊含有60mg托伐普坦。
实施例26
将参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦180g(托伐普坦的 量为120g)、25.8g Sunmalt-S(麦芽糖一水合物、三和淀粉工业株式会 社制)、54g Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S、Degussa AG公司制) 及30g Ceolus PH-301(微晶纤维素、旭化成化学株式会社制)投入高 速捏合机NSK-150(搅拌制粒机、冈田精工公司制)中。然后，向其中 加入作为粘合液的60g 5w/v％HPC-L水溶液(羟丙基纤维素、日本曹 达公司制)及16g净化水，进行湿法捏合180秒。将上述捏合物缓慢投 入装有0.8mm孔径及22.5％开口比的圆顶状模的Dome Gran DG-L1(挤 出制粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)中。挤出制粒以60rpm的螺杆速度 重复进行四次，得到细条状的长度约为2cm的挤出物。使用装有以3mm 的间隔刻有齿距的网板的Marumerizer QJ-400(球形整粒机、不二Paudal Co.Ltd.制)，以转速约为1000rpm处理上述挤出物60秒得到湿颗粒。 利用设定为70℃的SPHH-200(棚式送风干燥机、Tabai Espec公司制) 对上述湿颗粒干燥4小时得到干燥颗粒。将上述干燥颗粒通过网眼大小 为780μm的筛得到颗粒。将上述颗粒(217g)与0.9g Adsolider-101(二 氧化硅、Y.K.F公司制)混合，将得到的147mg颗粒填充在3号羟丙基 纤维素胶囊中。上述胶囊含有60mg托伐普坦。
溶出试验法
根据日本药典溶出试验方法第二法(桨法)使用溶出试验系统 NTR-6200A(Toyama Sangyo Co.，Ltd.)，对从实施例24、实施例25 及实施例26中得到的胶囊中溶出托伐普坦的进行评价。使用下述试验 液。
溶出液：在作为日本药典第十五版的溶出试验液第二液(pH为6.8) 中加入聚山梨酯80得到的900ml溶液，使其浓度为1w/v％
测定波长：λ1为268nm；λ2为350nm
桨的转速：100rpm
样品数：n＝6
取样时间：0.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10 小时及12小时
50％溶出时间的计算(T 50 )
溶出50％托伐普坦所需的时间示于图1.
[表29]实施例24、实施例25及实施例26的50％溶出时间(T50)
实施例24 实施例25 实施例26 T50 3.72hrs. 4.28hrs. 7.03hrs.
口服给药试验
为了确认本发明的上述药物固体制剂的缓释效果，对健康受试者进 行口服给药试验。将18名健康男性和女性(18～45岁)随机分为A组、 B组及C组，每组六人。按照下述表，进行三组、四阶段的不完全交叉 试验。
[表30]口服给药试验的剂量时间表
组 第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段 A 在禁食状态下给 与速释片剂一日 两次 在禁食状态下给 与实施例24， 一日一次 在禁食状态下给 与实施例25， 一日一次 在饭后给与实施 例25， 一日一次 B 在禁食状态下给 与速释片剂一日 两次 在禁食状态下给 与实施例26， 一日一次 在禁食状态下给 与实施例24， 一日一次 在饭后给与实施 例24， 一日一次 C 在禁食状态下给 与速释片剂一日 两次 在禁食状态下给 与实施例25， 一日一次 在禁食状态下给 与实施例26， 一日一次 在饭后给与实施 例26， 一日一次
在第一阶段中，在禁食状态下给与速释片剂一日两次。在禁食状态 下在清晨给与两片片剂，共含有45mg托伐普坦(一片为30mg及一片 为15mg)，8小时后再口服给与15mg的片剂。每日托伐普坦的剂量为 60mg。在第二阶段中，在禁食状态下口服给与每组实施例24、实施例 25及实施例26中得到的各种胶囊。在第三阶段中，在禁食状态下口服 给与每组与第二阶段中实施例24、实施例25及实施例26不同的胶囊。 在第四阶段中，在饭后口服给与与第三阶段中实施例24、实施例25及 实施例26相同的胶囊。根据U.S.FDA的指导(非专利文献2)，膳食 安排为高脂肪食物。在每餐后30分钟内口服给与实施例24、实施例25 及实施例26的胶囊。在禁食状态下给与速释片剂和实施例24、实施例 25及实施例26的胶囊的分别为18例和12例，在饭后给与实施例24、 实施例25及实施例26的胶囊的为6例。速释片剂的成分如下所述。 比较例7∶30mg片剂(速释片剂)
将参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦(112.5g、托伐普 坦的量为75g)、185g乳糖一水合物、50g玉米淀粉及50g微晶纤维素 混合，将其投入流化床制粒干燥机(Multiplex MP-01、Powrex公司制) 中。使用羟丙氧基的含量为53重量％～78重量％的200g 5w/v％羟丙 基纤维素的水溶液进行流化床制粒及干燥，得到制粒材料。将上述制粒 材料与22.5g LH-11(低取代羟丙基纤维素)及5g硬脂酸镁混合得到片 剂的颗粒。用以压片压力为900kg及转速为40rpm的旋转压片机 (12HUK-AWC、Kikusui Seisakusho Ltd.)对上述颗粒进行压片，将其 压成重量约为174mg及直径为8mm、含有30mg托伐普坦的平的片剂。 比较例8∶15mg片剂(速释片剂)
将参考例1中制备得到的上述无定形的托伐普坦(56.3g、托伐普坦 的量为37.6g)、256.3g乳糖一水合物、50g玉米淀粉及50g微晶纤维素 混合，将其投入流化床制粒干燥机(Multiplex MP-01、Powrex公司制) 中。使用羟丙氧基的含量为53重量％～78重量％的200g 5w/v％羟丙 基纤维素的水溶液进行流化床制粒及干燥，得到制粒材料。将上述制粒 材料与22.5g LH-11(低取代羟丙基纤维素)及5g硬脂酸镁混合得到片 剂的颗粒。用以压片压力为1000kg及转速为50rpm的旋转压片机 (12HUK-AWC、Kikusui Seisakusho Ltd.)对上述颗粒进行压片，将其 压成重量约为180mg及直径为8mm、含有15mg托伐普坦的平的片剂。
评价
定时采集血液样品，测定在血浆中托伐普坦的浓度。使用WinNonlin 软件(ver.4.0、Pharsight公司制)及PSAG-CP软件(Asmedica公司制 造)计算药物动力学参数。
图2表示在禁食条件下给与托伐普坦的血浆浓度。图3表示餐后给 与托伐普坦的血浆浓度。
[表31]在口服给药试验中每次给与制剂的药物动力学参数
图4表示图示表示实施例24～26的平均滞留时间(MRT)与50％ 溶出时间(T50)之间的关系(体外-体内的相关性)。根据U.S.FDA(非 专利文献3)的指导，水平B表明MRT与T50之间良好的关系。
长期保存样品中色调的变化
试验步骤
将实施例13、实施例14、实施例15及实施例16的颗粒密封在聚 乙烯袋子中在室内保存一年以上。不控制温度及湿度。目视观察保存前 后色调的变化。另外，用手检查颗粒的硬度。
样品 糖/糖醇 色调 颗粒硬度 实施例13 麦芽糖一水合物 无变化 无变化 实施例14 赤藓醇 无变化 无变化 实施例15 乳糖醇一水合物 无变化 无变化 实施例16 海藻糖二水合物 无变化 无变化
在实施例13至16中颗粒的色调和硬度无变化。
产业上的可利用性
本发明的药物固体制剂适用于药学领域。特别是在制造过程中固体 制剂可以不使用增塑剂，对捏合物赋予优异的塑性。进而，上述制剂可 以避免由增塑剂的配合导致的问题，因此是有用的。而且，作为口服缓 释药物固体制剂，上述制剂具有高利用价值。