基质型药物固体制剂.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101854920 B (45)授权公告日 2013.05.01 CN 101854920 B *CN101854920B* (21)申请号 200880112239.0 (22)申请日 2008.09.26 2007-272700 2007.10.19 JP A61K 9/16(2006.01) A61K 9/48(2006.01) (73)专利权人 大塚制药株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 铃木海 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 杨宏军 (54) 发明名称 基质型药物固体制剂 (57) 摘要 本发明的目的在于提供一种基质型

2、固体制 剂， 所述基质型固体制剂具有在消化道上部抑制 药物释放、 且在消化道下部加快药物释放的高度 的释放控制性， 并且可以消除由于配合增塑剂而 产生的上述全部缺点。本发明提供一种基质型药 物固体制剂， 所述基质型药物固体制剂含有 ： (a) 甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物 ； 及(b)糖及/ 或糖醇， 其中， 溶解1g糖及/或糖醇所需要的水的 量为 4g 以下， 所述水的温度为 20 25。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2010.04.19 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2008/067996 2008.09.26 (87)PCT申请的公布数据 WO20

3、09/051022 EN 2009.04.23 (51)Int.Cl. 审查员 王荣霞 权利要求书 1 页 说明书 36 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书36页 附图2页 (10)授权公告号 CN 101854920 B CN 101854920 B *CN101854920B* 1/1 页 2 1. 一种基质型药物固体制剂， 含有 ： (a) 甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物 ； (b) 糖及 / 或糖醇 ； 及 (c) 托伐普坦， 所述(b)糖及/或糖醇为选自赤藓醇、 木糖醇、 乳糖醇、 山梨糖醇、 海藻糖、 麦芽糖、 右旋 糖

4、、 果糖及麦芽糖醇中的至少 1 种， 药物固体制剂中含有的 (a) 的量为 1 50 重量， (c) 的量为 1 90 重量， (b) 的 量相对于 1 重量份 (a) 为 0.01 20 重量份。 2. 如权利要求 1 所述的药物固体制剂， 其中， 相对于甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合 物 1 重量份， 所述糖及 / 或糖醇的量为 0.1 10 重量份。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的药物固体制剂， 其中所述糖及 / 或糖醇的熔点为 140以 下。 4. 如权利要求 1 或 2 所述的药物固体制剂， 其中不含有增塑剂。 5. 如权利要求 3 所述的药物固体制剂， 其中不含有增塑剂。 6.

5、 如权利要求 1 或 2 所述的药物固体制剂， 由包括挤出步骤的制造方法制造得到。 7. 如权利要求 3 所述的药物固体制剂， 由包括挤出步骤的制造方法制造得到。 权 利 要 求 书 CN 101854920 B 1/36 页 3 基质型药物固体制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种药物固体制剂。 背景技术 0002 迄今为止在药学领域已经广泛进行了多种尝试， 以控制药物的释放并长时间维持 药物血中浓度为适当水平。为了将药物血中浓度长时间维持在适当水平， 需要可以长时间 维持药物吸收的制剂学方法 ( 缓释技术 )。 ， 口服给药的固体制剂经过一定时间从消化道上 部 ( 胃及小肠上部 ) 移动

6、到消化道下部 ( 小肠下部及大肠 )， 与消化道上部相比， 药物的吸 收性在消化道下部通常较低。 因此， 可以认为最重要的是采取下述措施 ： 使药物可以在固体 制剂滞留时间最长的消化道的下部被持续地吸收。 0003 作为缓释技术， 例如已知有基于扩散控制的缓释技术， 更具体而言是用非水溶性 高分子化合物薄膜对含有药物的片芯组合物或片芯进行包衣的薄膜包衣制剂 ； 与非水溶性 高分子化合物、 石蜡等一同制造得到的基质制剂等。但是， 在上述技术中， 由于随着药物的 不断释放， 使释放速度减小， 所以在服用数小时后到达消化道下部的药物的释放速度是不 充分的。结果难以维持药物血中浓度。 0004 另外，

7、 已知采用下述缓释技术 ： 将制剂学方法用于在消化道的下部释放药物 ( 例 如对速释性的含有药物的片芯组合物用肠溶性薄膜进行包衣的肠溶性制剂)。 但是， 由于上 述技术通过薄膜控制药物释放， 所以需要薄膜包衣操作。结果药物制剂的制造步骤变得繁 琐。 0005 另一方面， 已知使用甲基丙烯酸类肠溶性高分子进行缓释化而得到的基质 (matrix) 制剂。肠溶性高分子化合物在比其可以溶解的 pH 值低的 pH 范围内时， 该肠溶性 高分子化合物变成不溶性物质， 而在比其可以溶解的pH值高的pH范围内时， 变成可溶性物 质。 因此， 配合有肠溶性高分子化合物的基质制剂可以抑制药物在消化道上部的释放，

8、并且 在消化道下部迅速释放药物。即， 利用上述肠溶性高分子化合物的灵敏的 pH 响应性， 可以 提供具有精确地控制药物释放的缓释制剂。 0006 已知例如专利文献 1、 专利文献 2、 专利文献 3 及专利文献 4 等文献中公开了将肠 溶性高分子化合物与药物混合后， 通过压缩成型法 ( 压片 )， 得到配合有肠溶性高分子化合 物的基质制剂。 但是， 虽然通常认为从基质制剂中释放药物依赖于药物制剂的表面积， 但由 于通过压片得到的基质制剂与溶剂接触的表面积小， 因此对于溶解度低、 溶解速度慢的难 溶性药物来说， 药物制剂的表面积小会导致药物释放的不充分。 0007 相对于此， 专利文献 5 中公

9、开了用乙醇将含有甲基丙烯酸聚合物 S 的混合粉末进 行湿法捏合， 并通过挤出制粒法而得到的制剂。上述制剂通过进行湿法捏合和挤出制粒法 被制成缓释型丸剂。上述制剂 ( 丸剂、 颗粒剂、 散剂被称作多单元型制剂 (multiple-unit type preparation)可以具有更大的表面面积， 而且其还可用于难溶性药物。 进而， 与通过 压片得到的片剂等单单元型制剂(single-unit type preparation)相比， 由于丸剂之类的 多单元型制剂可以在消化道内适度地分散， 因此与片剂相比， 可以降低药物吸收的个体间 说 明 书 CN 101854920 B 2/36 页 4 差

10、异。 0008 进而， 非专利文献 1 公开了一种多单元型制剂， 所述制剂将含有甲基丙烯酸共聚 物 S、 甲基丙烯酸共聚物 LD、 药物、 聚乙烯吡咯烷酮及作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的粉末用 水进行湿法捏合、 将得到的捏合物挤出制粒、 然后通过球形整粒制备颗粒而得到的。 0009 专利文献 1 ： 特公平 4-43049 号公报 0010 专利文献 2 ： 特开平 6-199657 号公报 0011 专利文献 3 ： 美国专利 4,968,508 号说明书 0012 专利文献 4 ： 美国专利公开 2006-0159753 号说明书 0013 专利文献 5 ： 特开平 6-24991 号公报 0

11、014 非 专 利 文 献 1 ： International Journal of Pharmaceutics， 2001， Vol.213， p.7-12 0015 非专利文献 2 ： Guidance for Industry ： Food-Effect Bioavailability andFed Bioequivalence Studies.， U.S.Department of Health and HumanServices， Food and Drug Administration， and Center for Drug Evaluationand Research(CDER

12、)， December 2002. 0016 非专利文献 3 ： Guidance for Industry Extended Release Oral DosageForms ： Development， Evaluation， and Application of In Vitro/In VivoCorrelations， U.S.Department of Health and Human Services， Food andDrug Administration， and Center for Drug Evaluation and Research(CDER)， September

13、1997. 发明内容 0017 但是， 通过挤出制粒及随后的球形整粒将含有上述肠溶性高分子化合物的混合物 制备得到丸剂或颗粒剂的方法中存在下述问题。 0018 首先， 由于甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物具有 160以上的高的玻璃化转变 温度， 所以可以认为甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物是一种硬的肠溶性高分子化合物。 因此， 通过挤出制粒法及球形整粒法制造含有甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的基质制 剂时， 为了使挤出制粒容易进行， 必须提高湿法捏合物的塑性。 0019 利用上述专利文献5的技术制备得到的上述药物组成中甲基丙烯酸共聚物S的配 合比例为 5 重量， 但是为了进一步提高所制得的药物制剂

14、的 pH 响应性， 必须进一步增加 甲基丙烯酸共聚物 S 的配合量。但是， 过多地增加甲基丙烯酸共聚物 S 的配合量会导致塑 性变差， 使得利用挤出制粒法及球形整粒法制造含有甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的 基质制剂变得困难。更具体而言， 如果塑性变得不充分， 则在挤出制粒时， 挤出捏合物时的 阻力变大， 结果使得挤出制粒无法进行。 0020 另一方面， 利用非专利文献 1 的技术制备得到的药物组合物中含有 77 重量的 甲基丙烯酸共聚物， 为了增加挤出制粒时湿法捏合物所需的塑性， 加入了约 11 重量的柠 檬酸三乙酯作为增塑剂。但是采用上述技术时， 增塑剂的加入而引起甲基丙烯酸类肠溶性 高分

15、子化合物的玻璃化转变温度降低， 并会加剧甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的变质 (metamorphosis)及变形(deformation)。 因此， 可能会在挤出机的筛网内侧(screen die) 形成膜， 这会引起阻塞或装置故障。进而， 由于在得到的制剂中残留增塑剂， 因此会加速甲 说 明 书 CN 101854920 B 3/36 页 5 基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的经时变质及变形， 结果导致经时溶出变化的可能性提 高。进而， 非专利文献 1 的技术恐怕还涉及与药物的配合所产生的变化。 0021 如上所述， 尽管需要增塑剂用来提高通过挤出制粒的方法所得到的制剂中的甲基 丙烯酸类肠溶性

16、高分子化合物的配合比例， ， 但另一方面， 添加增塑剂也导致如上所述无法 回避的问题。 换言之， 在解决由于添加增塑剂而产生的问题的同时， 提高通过挤出制粒得到 的制剂中肠溶性高分子化合物的配合比例是非常困难的。 0022 本发明提供一种药物固体制剂， 所述药物固体制剂即使为了实现缓释性而增加了 pH 响应性良好的甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的配合比例， 也不会产生现有技术的上 述问题。 0023 具体而言， 本发明的目的在于提供一种基质型固体制剂， 所述基质型固体制剂具 有在消化道上部抑制药物释放， 并且在消化道下部迅速释放药物的高度释放控制性， 同时 可以解决由于配合增塑剂而产生的上述所

17、有问题点。 0024 为了解决上述问题， 本发明人等进行反复研究， 结果发现通过将甲基丙烯酸类的 肠溶性高分子化合物与具有特定性质的糖及 / 或糖醇并用， 可以得到所期望的基质型固体 制剂。本发明是基于上述发现而完成的。 0025 本发明提供下述项 1 13 的基质型药物固体制剂。 0026 项 1 ： 一种基质型药物固体制剂， 含有 ： 0027 (a) 甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物 ； 及 0028 (b) 糖及 / 或糖醇， 0029 其中， 溶解 1g(b) 糖及 / 或糖醇所需要的水的量为 4g 以下， 所述水的温度为 20 25。 0030 项 2 ： 如项 1 所述的药物固体制

18、剂， 其中， 相对于甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合 物 1 重量份， 上述糖及 / 或糖醇的量为 0.1 10 重量份。 0031 项 3 ： 如项 1 或 2 所述的药物固体制剂， 其中上述糖及 / 或糖醇的熔点为 140以 下。 0032 项 4 ： 如项 1 或 2 所述的药物固体制剂， 其中不含有增塑剂。 0033 项 5 ： 如项 3 所述的药物固体制剂， 其中不含有增塑剂。 0034 项 6 ： 如项 1 或 2 所述的药物固体制剂， 由包括挤出步骤的制造方法制造得到。 0035 项 7 ： 如项 3 所述的药物固体制剂， 由包括挤出步骤的制造方法制造得到。 0036 项 8 ： 如

19、项 1 7 中的任一项所述的药物固体制剂， 其中上述糖及 / 或糖醇为选自 赤藓醇、 木糖醇、 乳糖醇、 山梨糖醇、 海藻糖和麦芽糖、 右旋糖、 果糖及麦芽糖醇中的至少一 种。 0037 项 9 ： 如项 1 所述的药物固体制剂， 其中上述甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的 含量为 6 50 重量。 0038 项 10 ： 如项 1 所述的药物固体制剂， 其中上述甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物 具有在 pH5.5 以上溶解的性质。 0039 项 11 ： 如项 1 所述的药物固体制剂， 其中上述甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物 具有不低于 100的玻璃化转变温度。 0040 项 12 ： 如项 1

20、 11 中的任一项所述的药物固体制剂， 其中上述甲基丙烯酸类的肠 说 明 书 CN 101854920 B 4/36 页 6 溶性高分子化合物为选自甲基丙烯酸共聚物 L、 甲基丙烯酸共聚物 LD 及甲基丙烯酸共聚物 S 中的至少一种。 0041 项 13 ： 如项 1 所述的药物固体制剂， 所述药物固体制剂含有选自西洛他唑、 托伐普 坦、 苯妥英、 阿斯匹林及萘普生的药物。 0042 药物固体制剂 0043 上述本发明的基质型药物固体制剂含有 (a) 甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合 物及 (b) 糖及 / 或糖醇。 0044 上述 (b) 糖及 / 或糖醇具有下述性质 ： 溶解 1g(b) 糖

21、及 / 或糖醇所需要的水的量 为 4g 以下， 所述水的温度为 20 25。 0045 上述本发明的药物固体制剂中除上述成分(a)及(b)之外， 也可以含有其他成分， 优选含有 (c) 药物及 (d) 维持形状的物质。上述药物固体制剂不含有增塑剂。 0046 上述药物固体制剂优选为基质型口服缓释药物固体制剂。 0047 (a) 甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物 0048 在本发明中， (a) 甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物， 可以使用广泛公知的可 在小肠下部及大肠的 pH 环境中溶解的甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物。优选的是在 pH5.5 以上可以溶解的甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物，

22、较优选的是在 6.0、 且 pH 在 7.5 以下。当溶解的 pH 值在上述范围内时， 由于上述肠溶性高分子化合物在小肠内及 / 或 大肠内溶解， 因此可以使药物在消化道下部从制剂中迅速释放。 0049 进而， 在本发明中， 甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物的玻璃化转变温度通常 为 100以上， 优选为 105以上， 较优选为 130以上。玻璃化转变温度优选为 200以 下。 玻璃化转变温度在上述范围内， 在室温下不会发生变形及变质， 因此基本不会影响制剂 的经时溶出变化。另一个优点在于进行挤出制粒时不需要对挤出机施加过度的负荷。 0050 作为甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的优选的具体例，

23、可以举出甲基丙烯酸共 聚物 LD、 甲基丙烯酸共聚物 L、 甲基丙烯酸共聚物 S 等。甲基丙烯酸共聚物 LD 优选为粉末 状。上述粉末状的甲基丙烯酸共聚物 LD 是指既不是液态也不是固态成分为 30混悬液的 聚合物。另外， 本发明中使用的甲基丙烯酸共聚物 LD 只要是在干燥的状态下、 或者在含有 一定水分的情况下为粉末状即可。下面所说的粉末状甲基丙烯酸共聚物 LD 有时也指干燥 的甲基丙烯酸共聚物 LD。 0051 甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物可以使用任何易于获得的市售产品。例如干 燥的甲基丙烯酸共聚物 LD 可以使用 “Eudragit L100D55” (Degussa AG)， 甲基丙

24、烯酸共聚 物 L 可以使用 “Eudragit L100” (DegussaAG)， 甲基丙烯酸共聚物 S 可以使用 “Eudragit S100” (Degussa AG)。上述肠溶性高分子化合物可以单独使用一种或混合两种以上使用。 0052 通过将上述两种以上肠溶性高分子化合物混合， 可以将制剂在小肠下部及大肠溶 解的 pH( 肠溶性高分子化合物溶解的 pH) 在 5.5 7 的范围内任意设定。例如将肠溶性高 分子化合物溶解的 pH 在 5.5 6 的范围内任意设定时， 甲基丙烯酸共聚物 LD 与甲基丙烯 酸共聚物 L 的混合比例可以在 1 99 99 1 的范围内。另外， 在将肠溶性高分

25、子化合 物溶解的pH在5.57的范围内任意设定时， 甲基丙烯酸共聚物LD与甲基丙烯酸共聚物S 的混合比例可以在 1 99 99 1 的范围内。进而， 在将肠溶性高分子化合物溶解的 pH 在 6 7 的范围内任意设定时， 甲基丙烯酸共聚物 L 与甲基丙烯酸共聚物 S 的混合比例可 说 明 书 CN 101854920 B 5/36 页 7 以在 1 99 99 1 的范围内。 0053 在本发明中， 制剂中应含有的肠溶性高分子化合物的量通常为 1 50 重量， 优 选为 3 45 重量， 较优选为 6 40 重量， 更优选为 10 35 重量。从药物释放模型 (release pattern)的

26、多样性和生产的适应性(良好的挤出制粒)方面考虑， 肠溶性高分子 化合物的含量优选在上述范围内。此处， 药物释放模型的多样性意味着可以很容易地获得 制剂设计者所希望的药物释放模型。 0054 本发明的药物固体制剂中使用的甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物优选在 pH 为 5.5 以上进行溶解。对本发明的药物固体制剂应赋予的 pH 响应性可以根据下面列举的 药物种类、 所期望的药理学效果等进行适当调节。另外， 上述 pH 响应性还可以通过对所使 用的甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的种类、 以及制剂中肠溶性高分子化合物的含量等 进行适当调节。 0055 例如可以优选下述制剂设计 ： 除在消化道下部 (

27、 小肠下部及大肠 ) 可以持续吸收 的功能之外， 药物还可从消化道上部 ( 胃及小肠上部 ) 开始缓慢地被释放。希望在这种情 况下， 可以减弱药物固体制剂的 pH 响应性。具体而言， 使在上述药物固体制剂中的甲基丙 烯酸类肠溶性高分子化合物的含量减少。 0056 另外， 当需要进一步加强在消化道下部可持续吸收的功能时， 希望使药物固体制 剂具有灵敏的 pH 响应性。具体而言， 可以通过调整使药物固体制剂中甲基丙烯酸类肠溶性 高分子化合物的含量增大。 0057 (b) 糖及 / 或糖醇 0058 本发明中使用的糖及 / 或糖醇对水具有特定的溶解性。在水温为 20 25的 水中溶解 1g 糖及 /

28、 或糖醇所需水的量通常为 4g 以下， 优选为 3.5g 以下。另外， 在水温为 20 25的水中溶解 1g 糖及 / 或糖醇所需水的量优选为 1g 以上。当溶解所需要的水的 量在上述范围内时， 可以对制备制剂之前的捏合混合物赋予适当的塑性。 0059 较优选糖及/或糖醇具有140以下的熔点， 优选为130以下， 较优选为125以 下、 且 90以上。当熔点在上述范围内时， 糖及 / 或糖醇可以在室温下维持固体形态， 并且 易于操作。另一个优点是上述糖及 / 或糖醇的硬度对挤出制粒没有影响。 0060 可以在本发明中使用的糖及 / 或糖醇只要具有上述特性即可， 还可以采用水合物 的形态。上述例

29、子包括选自赤藓醇、 木糖醇、 乳糖醇、 山梨糖醇、 海藻糖、 麦芽糖、 右旋糖、 果 糖、 麦芽糖醇中的至少一种。 优选例包括选自赤藓醇、 木糖醇、 乳糖醇、 山梨糖醇、 海藻糖、 麦 芽糖、 右旋糖、 果糖、 麦芽糖醇中的至少一种。糖及 / 或糖醇较优选为选自赤藓醇、 木糖醇、 乳糖醇、 山梨糖醇、 海藻糖、 麦芽糖中的至少一种。糖及 / 或糖醇更优选为选自赤藓醇、 乳糖 醇一水合物、 海藻糖二水合物及麦芽糖一水合物中的至少一种。上述更优选的糖及 / 或糖 醇具有适当的溶解性和适当的熔点及较小的吸湿性。它们还具有优异的长期放置稳定性。 0061 上述糖及 / 或糖醇可以选自各种市售产品。具体

30、例如下所述。 0062 (B-i) 赤藓醇及其水合物 0063 作为糖醇的赤藓醇可以通过酶反应由葡萄糖制得。 赤藓醇的熔点为119122， 溶解 1g 赤藓醇所需的水的量 (25 ) 为 3.3g( 日研化学公司、 赤藓醇技术数据 )。作为赤 藓醇， 可以使用市售的产品例如 “赤藓醇 100M” ( 日研化学公司 ) 等。 0064 (B-ii) 木糖醇及其水合物 说 明 书 CN 101854920 B 6/36 页 8 0065 作为糖醇的木糖醇可以通过将各种纤维素原料水解转化为木糖后， 通过加氢反应 制得。木糖醇具有一定的吸水性。溶解 1g 木糖醇所需的水的量 (20 ) 为 1.6g(

31、 药品添 加物手册， 2001， 日本药品添加物协会编译 )。另外， 木糖醇的熔点为 93 95 ( 药品添加 物手册， 2001， 日本药品添加物协会编译 )。作为木糖醇， 可以使用市售的产品例如 “木糖醇 P” ( 日研化学公司 )、“XYLISORB” (Roquette 公司 ) 和 “Xylit P” ( 东和化成工业 ) 等。 0066 (B-iii) 乳糖醇及其水合物 0067 作为糖醇的乳糖醇可以通过乳糖的催化氢化反应制得。作为乳糖醇的例子， 可以 举出无水物、 一水合物、 二水合物及三水合物。其中， 优选非吸湿性的一水合物。乳糖醇一 水合物的熔点为 97 (Merck Ind

32、ex， 第十二版 )， 而且溶解 1g 乳糖醇所需的水 (20 ) 的 量为1.8g(药品添加物手册， 2001， 日本药品添加物协会编译)。 作为乳糖醇一水合物， 可以 使用市售的产品例如 “乳糖醇 LC-1” ( 日研化学公司 ) 等。 0068 (B-iv) 山梨糖醇及其水合物 0069 作为糖醇的山梨糖醇是通过将葡萄糖或玉米糖浆进行高压氢化或电解还原而 制得的。山梨糖醇具有高吸水性。溶解 1g 山梨糖醇所需的水 (25 ) 的量为 0.5ml(g) ( 药品添加物手册， 2001， 日本药品添加物协会编译 )。另外， 山梨糖醇的熔点为 97 112 ( 药品添加物手册， 2001， 日

33、本药品添加物协会编译， Journal of Thermal Analysis andCalorimetry， Vol.73， p.615-621)。作为山梨糖醇， 可以使用市售的产品例如 “山梨糖 醇 SP” ( 日研化成公司 )、“NEOSORB Powder” (Roquette 公司 ) 及 “山梨糖醇 DP-10M” ( 东 和化成工业 ) 等。 0070 (B-v) 海藻糖及其水合物 0071 作为糖成分的海藻糖二水合物与麦芽糖相同， 是将两个葡萄糖连接而形成的二糖 类。 作为药物添加剂的海藻糖是用能产生海藻糖的细菌通过酶法由淀粉部分降解产物制得 的。 尽管海藻糖二水合物不是非吸湿

34、性的， 但其吸湿性小。 海藻糖二水合物的熔点为97， 溶解 1g 海藻糖二水合物所需的水 (20 ) 的量为 1.2g( 海藻糖技术数据、 林原生物化学研 究所 )。作为海藻糖二水合物， 可以使用市售的产品例如 “海藻糖 P” ( 旭化成化学株式会 社 ) 和 “Treha” ( 林原公司 ) 等。 0072 (B-vi) 麦芽糖及其水合物 0073 作为糖成分的麦芽糖一水合物是二糖类碳水化合物， 是通过将淀粉酶解而制得 的。上述麦芽糖的含量为 90以上时， 其可以以麦芽糖糖浆粉末形式作为药物添加剂用于 药物制剂。麦芽糖分为无水物和一水合物， 一水合物具有低吸水性。溶解 1g 麦芽糖一水合 物

35、所需的水 (20 ) 的量为 1.2g(New Food Industry， Vol.31， No.4， p.17-22)。进而， 麦 芽糖一水合物的熔点 ( 分解 ) 为 102 103 ( 药品添加物手册， 2001， 日本药品添加物协 会编译 )。作为麦芽糖一水合物， 可以使用市售的产品例如 “Sunmalt-S” ( 三和淀粉工业公 司 ) 和 “日食结晶麦芽糖” ( 日本食品化工公司 ) 等。 0074 在本发明中， 通过配合(b)糖及/或糖醇， 可以在不使用增塑剂的情况下提高含有 甲基丙烯酸类肠溶性高分子化合物的捏合混合物的塑性。由于本发明不含有增塑剂， 所以 可以避免由于增塑剂的

36、使用而产生的各种不利影响。 因此， 可以提高制剂的稳定性， 并易于 控制药物的溶出性。 0075 在本发明中， 甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物与糖及 / 或糖醇含量的比例相 说 明 书 CN 101854920 B 7/36 页 9 对于甲基丙烯酸类的肠溶性高分子化合物1重量份， 糖及/或糖醇的含量通常为0.0120 重量份， 优选为0.110重量份， 较优选为0.25重量份。 优选糖及/或糖醇的量在上述 范围内是由于更易于处理和易于服用， 提高捏合混合物的塑性及制造适合性 ( 易于制造 )。 0076 上述具体记载的其他的糖及 / 或糖醇， 它们的熔点及溶解 1g 糖及 / 或糖醇所需的

37、水的量分别如下 ： 蔗糖为 160 186及 0.5g ； 右旋糖为 83及 1g ； 果糖为 102 105 及0.3g ； 和麦芽糖醇为148151、 易溶(药品添加物手册， 2001， 日本药品添加物协会编 译 )。 0077 (c) 药物 0078 只要是作为药物活性成分用于治疗或预防疾病的药物即可， 没有特殊的限定。上 述药物可以以游离体或其盐， 溶剂化物 ( 水合物、 乙醇化物等 ) 的形式， 或多晶型的形式使 用。 本发明中使用的合适的药物是通过本发明的缓释技术可以减少副作用发生并提高治疗 效果的药物。 进而， 合适的药物是针对克隆氏病、 溃疡性结肠炎、 过敏性结肠炎、 结肠癌等

38、病 患部位在消化道下部的疾病的治疗药物， 由于药物在消化道下部的快速释放可以提高疾病 的治疗效果。 0079 药物可以是结晶型， 可以为非结晶型。 药物可以是水溶性或脂溶性中的任一种， 也 可以是难溶于水的。药物优选为弱碱性、 中性或酸性。在使用难溶性药物时， 可以采用纳米 化、 微粉化、 无定形化等制剂技术用来提高难溶性药物的溶解性。但是， 在使用如上述背景 技术的专利文献 5 中所述的用乙醇进行湿法捏合的技术中， 乙醇会潜在地引发药物结晶化 或结晶生长等问题。 0080 本发明中使用的药物的例子包括 5- 氨基水杨酸、 阿昔洛韦、 阿斯匹林、 乙酰水杨 酸、 对乙酰氨基酚、 阿立哌唑、 氨

39、苄西林、 异烟肼、 布洛芬、 吲哚美辛、 乙水杨胺、 恩纳普利、 红霉素、 奥美拉唑、 酮康唑、 沙丁胺醇、 柳氮磺胺吡啶、 水杨酸偶氮磺胺吡啶、 地西泮、 双氯芬 酸、 双氯酚酸钠、 双嘧哌胺醇、 西咪替丁、 西洛他唑、 辛伐他汀、 硫糖铝、 舒必利、 柳氮磺胺吡 啶、 塞来考昔、 他克莫司、 茶碱、 替加氟、 地塞米松、 右美沙芬、 替托司特、 特非那定、 阿霉素、 去炎松、 托伐普坦、 那氟沙星、 萘普生、 硝苯地平、 尿素、 丙戊酸钠、 氟派啶醇、 伐昔洛韦、 帕潘 立酮、 氢化可的松、 法莫替丁、 非那西汀、 苯妥英、 苯丙醇胺、 布地奈德、 帕伐他丁、 帕伐他汀 钠、 氟尿嘧啶、

40、强的松龙、 泼尼松、 呋塞米、 普罗布考、 维纳啉酮、 青霉素、 奋乃静、 马来酸氯苯 那敏、 咪达唑仑、 甲磺酸多沙唑嗪、 甲氨喋呤、 吗啡、 雷尼替丁、 兰索拉唑、 赖诺普利、 利哌利 酮、 利多卡因、 雷巴米特、 左旋多巴、 罗替戈汀、 洛伐他丁、 劳拉西泮、 华法林、 盐酸氨溴索、 盐 酸卡替洛尔、 盐酸苯海拉明、 盐酸坦洛新、 盐酸尼卡地平、 盐酸肼苯哒嗪、 盐酸丁丙诺啡、 盐 酸丙卡特罗、 盐酸莫扎伐普坦、 盐酸雷尼替丁、 盐酸左卡尼汀、 醋酸可的松、 硫酸沙丁胺醇 等。 0081 优选的药物为 5- 氨基水杨酸、 阿昔洛韦、 阿斯匹林、 乙酰水杨酸、 对乙酰氨基酚、 阿立哌唑、

41、布洛芬、 吲哚美辛、 乙水杨胺、 奥美拉唑、 柳氮磺胺吡啶、 水杨酸偶氮磺胺吡啶、 地 西泮、 双氯芬酸、 双氯酚酸钠、 双嘧哌胺醇、 西洛他唑、 辛伐他汀、 他克莫司、 茶碱、 替加氟、 替 托卡司、 阿霉素、 托伐普坦、 氟派啶醇、 帕潘立酮、 氢化可的松、 苯妥英、 布地奈德、 帕伐他丁、 氟尿嘧啶、 强的松龙、 泼尼松、 呋塞米、 普罗布考、 维纳啉酮、 兰索拉唑、 利哌利酮、 雷巴米特、 左旋多巴、 罗替戈汀、 洛伐他丁、 盐酸卡替洛尔、 盐酸尼卡地平、 盐酸丙卡特罗、 盐酸莫扎伐 普坦、 醋酸可的松、 硫酸沙丁胺醇等。较优选的药物为西洛他唑、 托伐普坦、 苯妥英、 阿斯匹 说 明

42、书 CN 101854920 B 8/36 页 10 林及萘普生。 0082 在药物制剂中上述药物的含量通常为 1 90 重量， 优选为 5 80 重量， 较优 选为 10 70 重量。在本发明的制剂中的上述药物可以单独使用一种， 也可以组合两种 以上使用。 0083 在本发明中， 使用上述药物的缓释药物固体制剂可以每天给药一次或两次。例如 托伐普坦具有下述作为加压素拮抗活性的效果 ： 血管扩张作用、 降压作用、 肝糖释放的抑制 作用、 肾小球膜细胞生长抑制作用、 水利尿作用、 血小板凝集抑制作用、 呕吐抑制作用、 尿素 清除促进作用、 对第 VIII 因子的分泌抑制作用、 心功能亢进作用、

43、肾小球膜细胞收缩的抑 制作用、 肝糖新生的抑制作用、 醛固酮分泌的抑制作用、 产生内皮素 (endothelin) 的抑制 作用、 肾素分泌调节作用、 记忆调节作用、 提问调节作用、 前列腺素产生调节作用等。 托伐普 坦可以有利地用作血管扩张剂、 降压剂、 水利尿剂、 血小板凝集抑制剂、 尿素排泄促进剂、 抗 心力衰竭剂、 抗肾功能不全剂等 ； 而且其对预防及 / 或治疗高血压、 浮肿、 腹水、 心力衰竭、 肾功能障碍、 后叶加压素分泌异常症候群 (SIADH)、 肝硬化、 低钠血症、 低钾血症、 糖尿病、 循环异常、 晕动症、 水代谢障碍、 肾功能不全、 各种缺血性疾病等有效。进而， 托伐普

44、坦具有 下述作为催产素拮抗剂的作用 ： 子宫平滑肌收缩抑制作用、 乳汁分泌抑制作用、 前列腺素合 成及分泌释放抑制作用及血管扩张作用， 而且其对预防及 / 或治疗与催产素有关的疾病有 效， 特别是对早产、 痛经、 防止剖腹产前的分娩等有效。托伐普坦也对多囊肾病的抑制及 / 或治疗有效。使用本发明的缓释技术， 可以提供将上述药物每天给与一次的制剂。 0084 (d) 维持形状的物质 0085 在本发明中， (d) 维持形状的物质可以是在生产过程的各制造步骤中能保持制剂 所期望的形状的材料。 优选的材料是在利用挤出制粒法及球形整粒法制造药物制剂时能保 持制剂形状的材料。 0086 在本发明中， 所

45、期望的用于 (d) 维持形状的物质， 是具有保水性、 膨润性及塑性的 物质。使用的维持形状的物质的例子包括羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟 乙基纤维素等水溶性的纤维素 ； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基 纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基乙基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲 基纤维素邻苯二甲酸酯、 醋酸羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 醋酸纤维素、 醋酸纤维素邻 苯二甲酸酯等水溶性纤维素 ； 聚乙烯吡咯烷酮、 聚氧化乙烯、 羧基乙烯基聚合物、 聚乙烯醇 ( 部分或全部皂化 ) 等水溶性合成聚合物 ； 交聚维酮、 聚卡波非、 聚卡波

46、非钙、 氨基烷基甲基 丙烯酸酯共聚物 E、 氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 RS、 甲基丙烯酸共聚物 L、 甲基丙烯酸共 聚物 S、 甲基丙烯酸共聚物 LD、 干燥甲基丙烯酸共聚物 LD、 聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酸酯等 非水溶性合成聚合物 ； 小麦淀粉、 米淀粉、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 部分预胶化淀粉、 预胶凝 淀粉、 糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 麦芽糖糊精、 异麦芽糖醇、 羟丙基淀粉、 羧甲基淀粉钠、 支链淀粉等淀粉 ； 阿拉伯胶、 阿拉伯胶散剂、 琼脂、 琼脂散剂、 明胶、 纯化的明胶、 壳聚糖、 黄 原胶、 果胶、 藻酸钠、 刺槐豆胶、 瓜耳胶等天然复合聚合物 ； 硬脂酸、 硬脂

47、酸单甘油酯、 巴西棕 榈蜡、 硬脂醇、 鲸蜡醇、 聚乙二醇 1500、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000 等低熔点物质等。上 述维持药剂形状的物质可以单独使用， 也可以组合两种以上使用。 0087 优选的维持形状的物质是水不溶性、 并且具有较差的崩解性的物质。作为上述维 持形状的物质， 可以举出微晶纤维素、 壳聚糖、 藻酸钠、 聚卡波非、 聚卡波非钙等。最优选为 说 明 书 CN 101854920 B 9/36 页 11 微晶纤维素。 0088 作为微晶纤维素， 可以使用市售的产品例如 “Ceolus PH-101” 、“Ceolus PH-102” 、 “Ceolus PH-301

48、” 、“Ceolus PH-302” 及 “CeolusKG-802” ( 旭化成化学株式会社 )、“Avicel PH-200” (FMC 公司 )、“VIVAPUR 12” (JRS) 等。 0089 在上述药物制剂中上述用于维持形状的物质的含量通常为190重量， 优选为 3 80 重量， 较优选为 5 50 重量。 0090 其他成分 0091 本发明的药物制剂可以含有例如赋形剂、 粘合剂、 pH 调节剂、 吸收促进剂、 润滑剂、 着色剂、 矫味剂、 调味剂、 囊 (capsules) 等可用于固体药物制剂的各种添加剂。上述成分可 以以不影响本发明的效果的量与本发明的上述药物制剂配合。 0092 本发明的药物固体制剂优选由挤出法及球形整粒法制造得到。其剂型优选为散 剂、 颗粒剂和胶囊剂。进而， 本发明的药物固体制剂还可以制成像 “进化的药物治疗 DDS 最 前线， 平成 14 年， 金尾义治著， 22 页， 广川书店” 中记载的空间标记型 (space tab-type) 片 剂(含有颗粒的片剂)， 即在片剂中含有上述散剂或颗粒剂的形式。 较优选的药物固体制剂 的剂型为颗粒剂、 胶囊剂及含有颗粒的片剂。由于胶囊剂或含有颗粒剂的片剂等医药固体 制剂易于操作及服用， 所以是优选的。进而， 从提高片剂强度及湿度的观点考虑， 还可以