收藏
下载资源 加入会员免费下载

2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法.pdf

上传人：Y94****206 文档编号：81823 上传时间：2018-01-23 格式：PDF 页数：15 大小：796.85KB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号：

CN201410323633.6

 申请日：

2014.07.09
公开号：

CN104086491A

 公开日：

2014.10.08
当前法律状态：

授权

 有效性：

有权
法律详情：

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 241/38申请日:20140709|||公开
IPC分类号：

C07D241/38; C07D241/42; C07D241/44

 主分类号：

C07D241/38
申请人：

广西师范大学
发明人：

潘成学; 苏桂发; 焦艳晓; 吴玲玲; 覃江克
地址：

541004 广西壮族自治区桂林市七星区育才路15号
优先权：

专利代理机构：

桂林市华杰专利商标事务所有限责任公司 45112

 代理人：

巢雄辉
PDF下载： PDF下载
内容摘要

本发明公开了2,3-二取代喹喔啉衍生物的一种新型制备方法。以芳胺和1,3-二羰基-2-肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合-环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2,3-二取代喹喔啉衍生物。与传统合成方法相比，该方法原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。利用本发明的方法还获得了18个未见报道的新化合物。

权利要求书

1.  2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于：以芳胺和2-肟基-1,3-二羰基化合物为原料。

2.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳胺选自：萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。

3.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述2-肟基-1,3-二羰基化合物选自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。

4.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
加入芳胺、2-肟基-1,3-二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物；
将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后, 萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。

5.  如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤a：反应物的物质的量之比为芳胺 : 2-肟基-1,3-二羰基化合物 = 1 : 1 ~ 2.5；所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反应温度为100 ~ 140 ℃，加热回流的反应时间为2 ~ 4小时。

6.  如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于步骤a和步骤b中的惰性气体为氮气或氩气。

7.  如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤b：所用的酸是浓硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或乙腈；反应物的物质的量之比为原料 : 酸 = 1 : 1 ~ 3；加入酸的时候反应体系的温度为0 ~ 10 ℃；加热回流时的反应温度为80 ~ 100 ℃，加热回流的反应时间为0.5 ~ 2 小时。

8.  如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤b：柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为V乙酸乙酯：V石油醚 = 1 : 2 ~ 50。

9.  如权利要求书1~8任一项所述的制备方法制备的式Ⅰ和式Ⅱ所示的喹喔啉衍生物：
          
其中, 在式I中，R1为甲基，R2为甲基或乙氧基；
在式II中，R1为甲基，R2为甲基，R3为5-甲基、6,7-二甲氧基、7-溴、7,8-二甲基、8-甲基、6-氟、8-氯；
R1为甲基，R2为乙氧基，R3为6,7-二甲氧基、7,8-二甲基、6-氯；
R1为苯基，R2为乙氧基，R3为5-甲基、7-甲基、7-甲氧基、6,7-二甲氧基、7-溴、7-氟。

说明书

2,3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及喹喔啉(Quinoxaline)衍生物，具体是喹喔啉衍生物的制备方法，更具体是2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法。
背景技术
喹喔啉(Quinoxaline)又叫苯并吡嗪或1, 4-二氮萘，是一类重要的苯并杂环化合物，广泛应用于制药工业。
喹喔啉衍生物具有广泛的生物活性，具有多种官能团不同取代的喹喔啉衍生物具有抗阿尔茨海默病[1]、中枢神经疾病[2]、药物滥用的活性[3]，同样显示出抗病毒[4]、抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎、抗结核病[5]、抗惊厥、抗疟疾的特性，也可用作抗利什曼虫药[6]以及杀锥虫药[7]。在临床试验中，许多抗病毒、抗癌、抗菌的候选药物中都含有喹喔啉母核结构[8~9]。
由于喹喔啉的重要性，其合成方法研究受到了人们的广泛关注。喹喔啉衍生物的经典合成方法是基于Hinsberg法[10]和K?rner法[11]的合成策略，这些方法主要依赖于1,2-芳香二胺衍生物与含有1,2-二羰基的化合物缩合反应[12]，如1,2-二酮、1,2-酮酯或草酸衍生物。尽管这些方法都能够得到理想的产物，但是仍然存在许多缺点和不足。例如底物范围狭窄，反应条件苛刻(时间长、温度高)，需要价格昂贵、对环境有害且难以回收的催化剂等。
涉及的参考文献如下：
[1] Huang, W.; Tang, L.; Shi, Y.; Huang, S.; Xu, L.; Sheng, R.; Wu, P.; Li, J.; Zhou, N.; Hu, Y. Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 7158~7167.
[2] Verhoest, P. R.; Proulx-Lafrance, C; Corman, M.; Chenard, L.; Helal, C. J.; Hou, X.; Kleiman, R.; Liu, S.; Marr, M.; Menniti, F. S.; Schmidt,  C. J.; Vanase-Frawley, M.; Schmidt, A. W.; Williams, E. D.; Nelson, F. R.; Fonseca, K. R.; Liras, S.  J. Med. Chem., 2009, 52, 7946-7949.
[3] Béguin, C; Duncan, K. K.; Munro, T. A.; Ho, D. M.; Xu, W.; Liu-Chen, L.-Y.; Carlezon, W. A.; Cohen, B. M. Bioorg. Med. Chem.,2009, 17, 1370-1380.
[4] Shibinskaya, M. O.; Karpenko, A. S.; Lyakhov, S. A.; Andronati, S. A.; Zholobak, N. M.; Spivak, N. Y.; Samochina, N. A.; Shafran, L. V.; Zubritsky, M. J.; Galat, V. F. Eur.J. Med. Chem., 2011, 46, 794~798.
[5] Vergara, F. M. F.; da S. Lima, C; de O. Henriques, M. D. G.; Candéa, A. L. P.; Louren?o, M. C. S.; de L. Ferreira, M.; Kaiser, C. R.; de Souza, M. V. N. Eur.J. Med. Chem., 2009, 44, 4954~959.
[6] Barea, C.; Pabón, A.; Castillo, D.; Zimic, M.; Quiliano, M.; Galiano, S.; Pérez-Silanes, S.; Monge, A.; Deharo, E.; Aldana, I. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4498~4502.
[7] Singh, D. P.; Hashim, S. R. Singhai, R. G. Int. J. Drug Dev. Res., 2010, 2, 810~815.
[8] Harmenberg, J.; Akesson-Johansson, A.; Graslund, A.; Malmfors, T.; Bergman, J.; Wahren, B.; Akerfeldt, S.; Lundbald, L. Cox, S. Antiviral Res., 1991, 15, 193~204.
[9] Naylor, M. A.; Stephen, M. A.; Nolan, J.; Sutton, B.; Tocher, J. H.; Fielden, E. M.; Adams, G. E.; Strafford, I. J. Anticancer Drug Des., 1993, 8, 439~461.
[10] Hinsberg, O., Ueber Chinoxaline. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1884, 17, 318–323.
[11] Brown, D. J.; Quinoxalines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor and P. Wipf, Eds., John Wiley & Sons, Hoboken; 2004; pp. 1–510.
[12] Saifina, D. F., Mamedov, V. A. New and modified classical methods for the synthesis of quinoxalines. Russ. Chem. Rev.2010, 79, 351–370。
发明内容
为克服已有技术的不足，提供试剂材料廉价易得、反应时间较短、处理简单、产率也令人较为满意的制备喹喔啉衍生物的新方法，本发明提供一种2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法。
本发明以芳胺和1,3-二羰基-2-肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合-环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2, 3-二取代喹喔啉衍生物。
所述芳胺选自：萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。
所述2-肟基-1,3-二羰基化合物选自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。这些化合物按照文献(Nikitina, P. A.; Kuz’mina, L. G.; Perevalov, V. P.; Tkach, I. I. Tetrahedron, 2013, 69, 3249~3256.)的方法亚硝基化得到。
具体地，本发明所述的制备方法，包括下述步骤：
a. 加入芳胺、2-肟基-1,3-二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物；
b. 将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后, 萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。
在步骤a：反应物的物质的量之比为芳胺 : 2-肟基-1,3-二羰基化合物 = 1 : 1 ~ 2.5；所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反应温度为100 ~ 140 ℃，加热回流的反应时间为2 ~ 4小时。
在步骤b：所用的酸是浓硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈；反应物的物质的量之比为原料 : 酸 = 1 : 1 ~ 3；加入酸的时候反应体系的温度为0 ~ 10 ℃；加热回流时的反应温度为80 ~ 100 ℃，加热回流的反应时间为0.5 ~ 2 小时。此处的原料指的是步骤a所得的粗产物。
在步骤b：柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为V乙酸乙酯：V石油醚 = 1 : 2 ~ 50。
上述方法的步骤a和步骤b中的惰性气体均为氮气或氩气。
本发明的2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法的反应路线可用下面的反应式表示:

上式中：“1”即为2-肟基-1,3-二羰基化合物。2a为萘胺，2b~2l分别为：苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。3aa~3ap、3ba~3bn、3cb~3ch均为反应产物，具体见表1。
本发明巧妙地利用“缩合-关环”两步一釜法反应，成功合成了37个2,3-二取代喹喔啉衍生物。
表1
 
本发明另一方面，还提供上述所述的制备方法制备的式Ⅰ和式Ⅱ所示的喹喔啉衍生物：
         
其中, 在式I中，R1为甲基，R2为甲基或乙氧基；
在式II中，R1为甲基，R2为甲基，R3为5-甲基、6,7-二甲氧基、7-溴、7,8-二甲基、8-甲基、6-氟、8-氯；
R1为甲基，R2为乙氧基，R3为6,7-二甲氧基、7,8-二甲基、6-氯；R1为苯基，R2为乙氧基，R3为5-甲基、7-甲基、7-甲氧基、6,7-二甲氧基、7-溴、7-氟。
式Ⅰ和式Ⅱ所示的喹喔啉衍生物即上述表1中的18个未见报道的新化合物，为3aa、3ac、3af、3ag、3aj、3al、3am、3ap、3ba、3bf、3bj、3bn、3cc、3cd、3ce、3cf、3cg、3ch。
与传统合成方法相比，本发明提供的方法以芳胺类化合物为起始原料，原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。本发明利用分子内氮正离子亲电反应合成2, 3-二取代喹喔啉衍生物，在国内外均属首次报道。
具体实施方式
本发明的2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法的一种合成通法如下。
a．向100 mL圆底烧瓶中加入芳胺(10 mmol)、2-肟基-1,3-二羰基化合物(15 mmol)、醋酸(0.5 mL)、溶剂（苯或甲苯）(10 mL)，连接分水器和冷凝管，在惰性气体保护下，加热回流反应2~4 小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到粗产物。
b．将上一步的粗产物溶于溶剂（四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈）(10 mL)中，加入酸(2 mL)。加完后在N2保护下，加热回流反应2~4 小时，反应结束后，萃取、合并有机层、干燥、过滤、减压蒸去溶剂，粗产物快速硅胶柱层析(洗脱剂为V乙酸乙酯：V石油醚 = 1 : 2~50)得到喹喔啉衍生物。
按照上述通法，制备的2, 3-二取代喹喔啉衍生物的典型产物如下。
（一）以肟基乙酰丙酮为原料
1）、化合物3aa，     无色晶体，产率68%，m.p. 165 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 2.86 (s，3H，CH3-)，3.06 (s，3H，CH3-)，7.75~7.78 (m，2H，Ar-H)，7.89 (d，J =9.1 Hz，1H，Ar-H)，7.91~7.93 (m，1H，Ar-H)，7.98 (d，J =9.1 Hz，1H，Ar-H)，9.21~9.23 (m，1H， Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ24.57，27.88，125.16，126.60，127.50，127.57，129.67，130.15，131.32，134.20，139.15，141.62，146.07，152.07，201.59。
2）、化合物3ab，  黄色晶体，产率51%，m.p.  89 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ2.86 (s，3H，CH3-)，2.99 (s，3H，CH3-)，7.76~7.79 (m，1H，Ar-H)，7.83~7.86(m，1H，Ar-H)，8.05 (d，J = 8.4 Hz，1H，Ar-H)，8.13 (d，J = 8.3Hz，1H，Ar-H)； 13C NMR (125 MHz，CDC13):δ24.47，27.83，128.42，129.60，129.85，132.02，139.80，142.65，147.18，153.11，201.40。
3）、化合物3ac，  白色固体，产率50%，m.p. 76~78 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3:δ2.80 (s，3 H，CH3-)，2.86 (s，3H，CH3-)，2.99 (s，3H，CH3-)，7.6~7.66 (m，2H，Ar-H)，7.93~7.95 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ17.05，24.64，27.80，127.60，129.19，131.75，136.92，139.82，141.85，146.61，151.77，201.67。
4）、化合物3ad，  黄色晶体，产率58%，m.p. 80~81 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 2.59 (s，3H，CH3-)，2.82 (s，3H，CH3-)，2.94 (s，3H，CH3-)，7.65 (dd，J1 = 8.6 Hz，J2 = 1.8 Hz，1H，Ar-H)，7.86~7.87 (m，1H，Ar-H)，7.91 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)； 13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 21.70，24.32，27.79，127.85，128.52，134.37，139.84，140.05，141.10，147.00，152.09，201.47。
5）、化合物3ae，  黄色晶体，产率70%，m.p. 93 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ2.83 (s，3H，CH3-)，2.92 (s，3H，CH3-)，3.99 (s，3H，CH3O-)，7.35 (d，J = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，7.47 (dd，J1 = 9.2 Hz，J2 = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，7.90 (d，J = 9.2 Hz，1H，Ar-H)； 13C NMR (125 MHz，CDC13):δ24.02，27.85，55.83，106.63，125.49，129.26，138.93，141.32，146.97，150.33，160.42，201.53。
6）、化合物3af，  黄色固体，产率76%，mp. 151 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ2.84 (s，3H，CH3-)，2.95 (s，3H，CH3-)，4.09 (s，3H，CH3O-)，4.10 (s，3H，CH3O-)，7.33 (s，1H，Ar-H)，7.37 (s，1H，Ar-H)；13C NMR (125 Hz，CDC13):δ 24.19，27.78，56.53，56.42，105.82，106.89，136.87，140.33，144.74，151.00，152.66，154.77，201.41。
7）、化合物3ag，  黄色针状晶体，产率53%，m.p. 126 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 2.85 (s，3H，CH3-)，2.97 (s，3H，CH3-)，7.76 (d，J = 1.7 Hz，2H，Ar-H)， 8.33~8.34 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ24.45，27.82，123.45，129.76，131.97， 135.45，140.38，141.43，147.68，153.54，201.03。
8）、化合物3ah，  黄色晶体，产率52%，m.p. 127 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 2.85 (s，3H，CH3-)，2.97 (s，3H，CH3-)，7.62~7.66 (m，1H，Ar-H)，7.76 (dd，J1 = 8.9 Hz，J2 = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，8.05~8.05(m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ24.23，27.85，112.97，113.14，122.26，122.47，130.42，130.50，130.91，140.39，140.50，147.71， 152.38，152.40，161.41，163.42，201.16。
其中用3,4-二甲基苯胺作为原料时，得到两种产物3ai和3aj，总产率72%；用3-甲基苯胺做原料时，得到两种产物3ak和3al，总产率57%；用3-氟苯胺做原料时，得到两种产物3am和3ao，总产率51%；用3-氯苯胺做原料时，得到两种产物3an和3ap，总产率48%。
9）、化合物3ai，  黄色固体，产率37%，m.p. 89~90 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ2.50 (s，3H，CH3-)，2.51 (s，3H，CH3-)，2.82 (s，3H，CH3-)，2.94 (s，3H，CH3-)，7.78 (s，1H，Ar-H)，7.86 (s，1H，Ar-H)；13C NMR (CDC13，125 MHz):δ 10.24，20.68， 24.42，27.79，127.49，128.74，138.80，140.16，141.68，143.13，146.38，152.32，201.58。
10）、化合物3aj，    黄色固体，产率35%，m.p. 90~92 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 2.53 (s，3H，CH3-)，2.76 (s，3H，CH3-)，2.87 (s，3H，CH3-)，2.96 (s，3H，CH3-)， 7.65 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)，7.79 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 20.36，24.22，27.77，29.71，125.07，135.22，135.41，137.49，138.89，141.51，145.43，151.53，201.72。
11）、化合物3ak，   白色固体，产率22%，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.61 (s，3H，CH3-)，2.83 (s，3H，CH3-)，2.95 (s，3H，CH3-)，7.58 (d，J = 7.8 Hz，1H，Ar-H)，7.79 (s，1H，Ar-H)，7.98 (d，J = 8.5 Hz，1H，Ar-H)。
12）、化合物3al，   白色固体，产率35%，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.82 (s，3H，CH3-)，2.86 (s，3H，CH3-)，2.98 (s，3H，CH3-)，7.58 (d，J = 7.8 Hz，1H，Ar-H)，7.74~7.67 (m，1H，Ar-H)，7.86 (d，J = 8.4 Hz，1H，Ar-H)。
13）、化合物3am，   白色固体，产率26%，m.p.101~105 ℃，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.86 (s, 1H, CH3-)，2.99 (s, 1H, CH3-)，7.64~7.48 (m, 1H, Ar-H)，7.69 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H, Ar-H)，8.15 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H, Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 24.48，27.70，112.08，112.25，120.13，120.34，132.04，132.13，136.99，143.64，143.75，146.59，154.22，163.25，165.28，201.02。
14）、化合物3an，      白色固体，产率25%，m.p. 89~90 ℃， 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.85 (s, 1H, CH3-)，2.99 (s, 1H, CH3-)，7.73 (dd, J1 = 8.9, J2 = 2.3 Hz, 1H, Ar-H)，8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Ar-H)，8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 24.47，27.74，127.51，130.77，131.01，138.05，138.30，142.95，147.19，154.30，200.97。
15）、化合物3ao，    白色固体，产率25%，m.p. 153~154 ℃，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.89 (s，1H，CH3-)，3.01 (s，1H，CH3-)，7.45~7.48 (m，1H，Ar-H)，7.78~7.83 (m，1H，Ar-H)，7.88 (d，J= 8.5 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 24.48，27.81，113.55，113.69，124.19，124.23，130.48，130.58，131.59，131.66，143.49，146.92，154.19，156.44，158.54，200.90。
16）、化合物3ap，   白色固体，产率25%，m.p. 134~136 ℃， 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.93 (s，1H，CH3-)，3.03 (s，1H，CH3-)，7.78 (dd，J1 = 8.3 Hz，J2 = 7.7 Hz，1H，Ar-H)，7.89 (dd，J1 = 7.6，J2 = 1.2 Hz，1H，Ar-H)，8.00 (dd，J1 = 8.4 Hz，J2 = 1.2 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 24.27，27.74，127.40，129.49，131.71，133.91，136.76，143.61，146.74，154.03，200.99。
（二）以肟基乙酰乙酸乙酯作为原料
17）、化合物3ba，   浅黄色固体，产率60%，m.p. 105~106 ℃，1H NMR (500MHz，CDCl3):δ1.54 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，3.10 (s，3H，CH3-)，4.61 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.80~7.82 (m，2H，Ar-H)，7.96~7.98 (m，1H，Ar-H)，8.04 (s，2H，Ar-H)，9.28~7.30 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 14.34，23.99，62.37，125.12，126.63，127.65，128.03，129.70，130.14，131.53，134.10，139.49，141.64，142.97，152.19，165.92。
18）、化合物3bb，  黄色固体，产率55%，m.p. 65~66 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ1.49 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH3CH2-)，2.96 (s，3H，CH3-)，4.56 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.74~7.78 (m，1H，Ar-H)，7.80~7.84 (m，1H，Ar-H)，8.13 (dd，J1 = 8.5 Hz，J2 = 0.9 Hz，1H，Ar-H)，8.18 (dd，J1 = 8.4 Hz，J2 = 1.0 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 1 4.26，23.75，62.48，128.44，129.80，131.80，139.86，142.50，144.40，152.84，165.66。
19）、化合物3bc，  黄色固体，产率41%，m.p. 63~65 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ1.51 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.80 (s，3H，CH3-)，2.98 (s，3H，CH3-)，4.57 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.64(s，2H，Ar-H)，8.00~8.01 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ1 4.28，17.08，23.94，62.35，127.59，129.42，131.55，136.92，139.92，141.74，143.75，151.59，165.91。
20）、化合物3bd，黄色固体，产率53%，m.p. 40~41 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ1.49 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.59 (s，3H，CH3-)，2.94 (s，3H，CH3-)，4.56 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.47 (dd，J1 = 8.6 Hz，J2 = 1.6 Hz，1H，Ar-H)，7.92~7.95 (m，2H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 14.27，21.77，23.62，62.39，127.89，128.50，134.20，139.95，140.35，141.02，144.19，151.86，165.78。
21）、化合物3be，黄色固体，产率52%，m.p. 59~60 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.51 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH3CH2-)，2.94 (s，3H，CH3-)，3.97 (s，3H，CH3O-)，4.57 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.47 (dd，J1 = 5.7 Hz，J2 = 2.7 Hz，1H，Ar-H)，7.50 (d，J = 2.8 Hz，1H，Ar-H)，7.93 (d，J = 9.4 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ14.30，22.43，55.90，62.41，106.74，125.50，129.31，138.92，141.49，144.00，150.27，160.61，165.83。
22）、化合物3bf， 黄色固体，产率67%，mp. 115~116 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.49 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.94 (s，3H，CH3-)，4.04 (s，3H， CH3O-)，4.07 (s，3H，CH3O-)，4.55 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.31 (s，1H，Ar-H)，7.45 (s，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13): δ 14.35，23.77，56.45，56.51，62.18，105.76，107.05，137.13，140.40，140.99，151.15，152.77，154.60，165.87。
23）、化合物3bg， 黄色固体，产率45%，m.p. 63~65 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.48 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.91 (s，3H，CH3-)，4.54 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.86~7.91 (m，2H，Ar-H)，8.33~8.34 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (CDC13，125 MHz):δ14.24，23.70，62.61，123.71，129.78，131.95，135.27，140.40，141.24，145.14，153.22，165.33。
24）、化合物3bh，  浅黄色固体，产率43%，m.p. 62~63 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.48~1.52 (m，3H，CH3CH2-)，2.94 (s，3H，CH3-)，4.55~4.59 (m，2H，CH3CH2-)，7.60~7.63 (m，1H，Ar-H)，7.80~7.82 (m，1H，Ar-H)，8.05~8.07 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 14.24，23.51，62.59，113.00，113.17，122.11，122.31，130.50，130.58，139.76，140.47，140.58，145.17，152.08，152.11，161.47，163.48，165.44。
其中，以3,4-二甲基苯胺作为原料时，得到两种关环产物3bi 和3bj，总产率65%；以3-甲基苯胺作为原料时，得到两种关环产物3bk 和3bl，总产率59%。
25）、化合物3bi，   黄色固体，产率33%，m.p. 74~75 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.50 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.49 (s，3H，CH3-)，2.51 (s，3H，CH3-)，2.94 (s，3H，CH3-)，4.55 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.79 (s，1H，Ar-H)，7.93 (s，1H， Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 14.29，20.30，20.62，23.76，62.28，127.45，128.73，138.89，140.41，141.59，142.89，143.22，152.02，165.90。
26）、化合物3bj，   黄色固体，产率32%，m.p. 51~52 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.51 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.53 (s，3H，CH3-)，2.76 (s，3H，CH3-)，2.93 (s，3H，CH3-)，4.55 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.65 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)，7.80 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13): δ 13.01，14.26，20.43，23.32，62.11，125.07，134.75，135.45，137.67，139.10，141.20，143.18，150.86，166.27。
27）、化合物3bk，  白色固体，产率31%，m.p. 88~89 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.51 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH3CH2-)，2.62 (s，3H，CH3-)，2.96(s，3H，CH3-)，4.57 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.60 (dd，J1 = 8.6 Hz，J2 = 1.7 Hz，1H，Ar-H)，7.83 (s, 1H，Ar-H)，8.08 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13): δ 14.27，22.06，23.79，62.33，127.29，129.33，131.15，138.40，142.64，142.75，143.40，152.88，165.76。
28）、化合物3bl，  白色固体，产率28%，m.p. 82 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.51 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH3CH2-)，2.83 (s，3H，CH3-)，2.94 (s，3H，CH3-)，4.56 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.59 (d，J = 7.0 Hz，1H，Ar-H)，7.63~7.77 (m, 1H，Ar-H)，7.89 (d，J = 8.4 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13): δ 14.22，17.01，23.35，62.12，126.18，129.63，131.43，138.44，139.23，142.64，143.53，151.90，166.12。
29）、化合物3bm，  黄色油状物，产率46%， 1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.50 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.97 (s，3H，CH3-)，4.57 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.54~7.59 (m，1H，Ar-H)，7.69 (dd，J1 = 9.1 Hz，J2= 2.8 Hz，1H，Ar-H)，8.20~8.23 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13): δ 14.26，23.82，62.53，112.05，112.22，120.35，120.56，132.02，132.10，137.09，137.10，143.48，143.59，153.98，163.00，165.03，165.45。
30）、化合物3bn，  黄色固体，产率44%，m.p. 75~76 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.50 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.95 (s，3H，CH3-)，4.56 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.70 (dd，J1 = 9.0 Hz，J2= 2.2 Hz，1H，Ar-H)，8.04 (d，J= 2.2 Hz，1H，Ar-H)，8.11 (d，J= 9.0 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13): δ 14.25，23.78，62.57，127.49，130.95，130.98，137.79，138.37，142.77，144.45，154.01，165.36。
（三）以肟基苯甲酰乙酸乙酯作为原料
31）、化合物3cb，  黄色固体，产率43%，m.p. 65~66 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.20 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH3CH2-)，4.36 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.53~7.54 (m，1H，Ar-H)， 7.76~7.77 (m，1H，Ar-H)，7.84~7.91 (m，1H，Ar-H)，8.21~8.26 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ13.75，62.41，128.58，128.65，129.37，129.59，130.54，131.70，137.82，139.94，142.28，145.76，152.28，166.62。
32）、化合物3cc，  黄色油状物，产率47%，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.22 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.87 (s，3H，CH3-)，4.37 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.53~7.56 (m，3H，Ar-H)，7.72~7.73 (m，2H，Ar-H)，7.82~7.84 (m，2H，Ar-H)，8.07~8.08 (m，1H，Ar-H)。
33）、化合物3cd，   黄色固体，产率52%，m.p. 68 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，2.64 (s，3H，CH3-)，4.35 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.51~7.53 (m，3H，Ar-H)，7.70 (d，J = 8.5 Hz，1H，Ar-H)，7.74~7.75 (m，2H，Ar-H)，8.00 (s，1H，Ar-H)，8.09 (d，J = 8.6 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 13.75，21.93，62.32，128.28，128.56，128.61，128.84，129.42，134.12，137.97，140.04，140.82，141.28，145.61，151.42，166.77。
34）、化合物3ce， 黄色油状物，产率58%，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.20 (t，J = 7.1 Hz，3H，CH3CH2-)，4.02 (s，3H，CH3O-)，4.35 (q，J = 7.1 Hz，2H，CH3CH2-)，7.52~7.55 (m，5H，Ar-H)，7.73~7.74 (m，2H，Ar-H)，8.08 (d，J = 8.9 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 13.76，55.96，62.33，106.53，125.43，128.53，128.59，129.24，130.27，138.01，138.67，141.67，145.46，149.90，161.29，166.82。
35）、化合物3cf，黄色固体，产率62%，m.p. 154~155 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，4.09 (s，3H，CH3O-)，4.10 (s，3H，CH3O-)，4.33 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.46 (s，1H，Ar-H)，7.50~7.52 (m，4H，Ar-H)，7.69~7.71 (m，2H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 13.78，55.51，56.55，62.,15，106.57，106.76，, 128.50，128.53，129.08，137.40，138.42，140.04，142.69，150.55，153.48，154.50，166.92。
36）、化合物3cg， 黄色固体，产率42%，m.p. 90~92 ℃，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.21 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，4.36 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.54~7.55 (m，3H，Ar-H)，7.75~7.77 (m，2H，Ar-H)，7.95 (dd，J1 = 8.9 Hz，J2 = 2.2 Hz，1H，Ar-H)，8.07 (d，J = 8.9 Hz，1H，Ar-H)，8.41 (d，J = 2.1 Hz，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 13.75，62.27，124.58，128.55，128.73，128.85，129.86，130.63，130.92，131.75，137.38，140.43，141.03，146.53，152.45，166.29。
37）、化合物3ch，  黄色油状物，产率43%， 1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ 1.20 (t，J = 7.2 Hz，3H，CH3CH2-)，4.36 (q，J = 7.2 Hz，2H，CH3CH2-)，7.53~7.554 (m，3H，Ar-H)，7.65~7.69 (m，1H，Ar-H)，7.75~7.76 (m，2H，Ar-H)，7.85~7.87 (m，1H，Ar-H)，8.20~8.23 (m，1H，Ar-H)；13C NMR (125 MHz，CDC13):δ 13.74，62.54，112.88，113.05，122.17，122.38，128.54，128.74，129.70，131.46，131.54，137.47，139.55，140.66，140.77，146.52，151.60，151.62，162.03，164.05，166.42。

2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法.pdf_第1页
第1页 / 共15页
2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法.pdf_第2页
第2页 / 共15页
2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法.pdf_第3页
第3页 / 共15页
点击查看更多>>
资源描述

《2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法.pdf（15页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN104086491A43申请公布日20141008CN104086491A21申请号201410323633622申请日20140709C07D241/38200601C07D241/42200601C07D241/4420060171申请人广西师范大学地址541004广西壮族自治区桂林市七星区育才路15号72发明人潘成学苏桂发焦艳晓吴玲玲覃江克74专利代理机构桂林市华杰专利商标事务所有限责任公司45112代理人巢雄辉54发明名称2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法57摘要本发明公开了2,3二取代喹喔啉衍生物的一种新型制备方法。以芳胺和1,3二羰基2肟类化合物为原料进行缩合后，。

2、利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2,3二取代喹喔啉衍生物。与传统合成方法相比，该方法原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。利用本发明的方法还获得了18个未见报道的新化合物。51INTCL权利要求书1页说明书13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书13页10申请公布号CN104086491ACN104086491A1/1页212,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法。

3、，其特征在于以芳胺和2肟基1,3二羰基化合物为原料。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述芳胺选自萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4二甲基苯胺、3,4二甲氧基苯胺、3甲基苯胺、3氟苯胺、3氯苯胺。3根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述2肟基1,3二羰基化合物选自肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。4根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括下述步骤加入芳胺、2肟基1,3二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物；将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护。

4、下，加热回流反应，反应结束后,萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。5如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤A反应物的物质的量之比为芳胺2肟基1,3二羰基化合物1125；所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反应温度为100140，加热回流的反应时间为24小时。6如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于步骤A和步骤B中的惰性气体为氮气或氩气。7如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤B所用的酸是浓硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶剂为四氢呋喃、1,2二氯乙烷或乙腈；反应物的物质的量之比为原料酸113；加入酸的时候反应体系的温度为010；加热回流时的反。

5、应温度为80100，加热回流的反应时间为052小时。8如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤B柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为V乙酸乙酯V石油醚1250。9如权利要求书18任一项所述的制备方法制备的式和式所示的喹喔啉衍生物其中,在式I中，R1为甲基，R2为甲基或乙氧基；在式II中，R1为甲基，R2为甲基，R3为5甲基、6,7二甲氧基、7溴、7,8二甲基、8甲基、6氟、8氯；R1为甲基，R2为乙氧基，R3为6,7二甲氧基、7,8二甲基、6氯；R1为苯基，R2为乙氧基，R3为5甲基、7甲基、7甲氧基、6,7二甲氧基、7溴、7氟。权利要求书CN104086491A1/13页32,3二取代喹喔啉衍。

6、生物的制备方法技术领域0001本发明涉及喹喔啉QUINOXALINE衍生物，具体是喹喔啉衍生物的制备方法，更具体是2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法。背景技术0002喹喔啉QUINOXALINE又叫苯并吡嗪或1,4二氮萘，是一类重要的苯并杂环化合物，广泛应用于制药工业。0003喹喔啉衍生物具有广泛的生物活性，具有多种官能团不同取代的喹喔啉衍生物具有抗阿尔茨海默病1、中枢神经疾病2、药物滥用的活性3，同样显示出抗病毒4、抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎、抗结核病5、抗惊厥、抗疟疾的特性，也可用作抗利什曼虫药6以及杀锥虫药7。在临床试验中，许多抗病毒、抗癌、抗菌的候选药物中都含有喹喔啉母核结构89。00。

7、04由于喹喔啉的重要性，其合成方法研究受到了人们的广泛关注。喹喔啉衍生物的经典合成方法是基于HINSBERG法10和KRNER法11的合成策略，这些方法主要依赖于1,2芳香二胺衍生物与含有1,2二羰基的化合物缩合反应12，如1,2二酮、1,2酮酯或草酸衍生物。尽管这些方法都能够得到理想的产物，但是仍然存在许多缺点和不足。例如底物范围狭窄，反应条件苛刻时间长、温度高，需要价格昂贵、对环境有害且难以回收的催化剂等。0005涉及的参考文献如下1HUANG,WTANG,LSHI,YHUANG,SXU,LSHENG,RWU,PLI,JZHOU,NHU,YBIOORGMEDCHEM,2011,19,715。

8、871672VERHOEST,PRPROULXLAFRANCE,CCORMAN,MCHENARD,LHELAL,CJHOU,XKLEIMAN,RLIU,SMARR,MMENNITI,FSSCHMIDT,CJVANASEFRAWLEY,MSCHMIDT,AWWILLIAMS,EDNELSON,FRFONSECA,KRLIRAS,SJMEDCHEM,2009,52,794679493BGUIN,CDUNCAN,KKMUNRO,TAHO,DMXU,WLIUCHEN,LYCARLEZON,WACOHEN,BMBIOORGMEDCHEM,2009,17,137013804SHIBINSKAYA,MOKA。

9、RPENKO,ASLYAKHOV,SAANDRONATI,SAZHOLOBAK,NMSPIVAK,NYSAMOCHINA,NASHAFRAN,LVZUBRITSKY,MJGALAT,VFEURJMEDCHEM,2011,46,7947985VERGARA,FMFDASLIMA,CDEOHENRIQUES,MDGCANDA,ALPLOURENO,MCSDELFERREIRA,MKAISER,CRDESOUZA,MVNEURJMEDCHEM,2009,44,49549596BAREA,CPABN,ACASTILLO,DZIMIC,MQUILIANO,MGALIANO,SPREZSILANES,SM。

10、ONGE,ADEHARO,EALDANA,IBIOORGMEDCHEMLETT,2011,21,44984502说明书CN104086491A2/13页47SINGH,DPHASHIM,SRSINGHAI,RGINTJDRUGDEVRES,2010,2,8108158HARMENBERG,JAKESSONJOHANSSON,AGRASLUND,AMALMFORS,TBERGMAN,JWAHREN,BAKERFELDT,SLUNDBALD,LCOX,SANTIVIRALRES,1991,15,1932049NAYLOR,MASTEPHEN,MANOLAN,JSUTTON,BTOCHER,JHFI。

11、ELDEN,EMADAMS,GESTRAFFORD,IJANTICANCERDRUGDES,1993,8,43946110HINSBERG,O,UEBERCHINOXALINEBERDTSCHCHEMGES,1884,17,31832311BROWN,DJQUINOXALINES,INTHECHEMISTRYOFHETEROCYCLICCOMPOUNDS,ECTAYLORANDPWIPF,EDS,JOHNWILEY2004PP151012SAINA,DF,MAMEDOV,VANEWANDMODIEDCLASSICALMETHODSFORTHESYNTHESISOFQUINOXALINESRUS。

12、SCHEMREV2010,79,351370。发明内容0006为克服已有技术的不足，提供试剂材料廉价易得、反应时间较短、处理简单、产率也令人较为满意的制备喹喔啉衍生物的新方法，本发明提供一种2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法。0007本发明以芳胺和1,3二羰基2肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2,3二取代喹喔啉衍生物。0008所述芳胺选自萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4二甲基苯胺、3,4二甲氧基苯胺、3甲基苯胺、3氟苯胺、3氯苯胺。0009。

13、所述2肟基1,3二羰基化合物选自肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。这些化合物按照文献NIKITINA,PAKUZMINA,LGPEREVALOV,VPTKACH,IITETRAHEDRON,2013,69,32493256的方法亚硝基化得到。0010具体地，本发明所述的制备方法，包括下述步骤A加入芳胺、2肟基1,3二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物；B将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后,萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。0011在步骤A反应。

14、物的物质的量之比为芳胺2肟基1,3二羰基化合物1125；所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反应温度为100140，加热回流的反应时间为24小时。0012在步骤B所用的酸是浓硫酸，多聚磷酸，三氟化硼乙醚或三氯氧磷；所用溶剂为四氢呋喃、1,2二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈；反应物的物质的量之比为原料酸113；加入酸的时候反应体系的温度为010；加热回流时的反应温度为80100，说明书CN104086491A3/13页5加热回流的反应时间为052小时。此处的原料指的是步骤A所得的粗产物。0013在步骤B柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为V乙酸乙酯V石油醚1250。0014上述方法的步骤A和步骤B中的惰性气体均为氮。

15、气或氩气。0015本发明的2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法的反应路线可用下面的反应式表示上式中“1”即为2肟基1,3二羰基化合物。2A为萘胺，2B2L分别为苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3,4二甲基苯胺、3,4二甲氧基苯胺、3甲基苯胺、3氟苯胺、3氯苯胺。3AA3AP、3BA3BN、3CB3CH均为反应产物，具体见表1。0016本发明巧妙地利用“缩合关环”两步一釜法反应，成功合成了37个2,3二取代喹喔啉衍生物。0017表1说明书CN104086491A4/13页6本发明另一方面，还提供上述所述的制备方法制备的式和式所示的喹喔啉衍生物说明书CN1040864。

16、91A5/13页7其中,在式I中，R1为甲基，R2为甲基或乙氧基；在式II中，R1为甲基，R2为甲基，R3为5甲基、6,7二甲氧基、7溴、7,8二甲基、8甲基、6氟、8氯；R1为甲基，R2为乙氧基，R3为6,7二甲氧基、7,8二甲基、6氯；R1为苯基，R2为乙氧基，R3为5甲基、7甲基、7甲氧基、6,7二甲氧基、7溴、7氟。0018式和式所示的喹喔啉衍生物即上述表1中的18个未见报道的新化合物，为3AA、3AC、3AF、3AG、3AJ、3AL、3AM、3AP、3BA、3BF、3BJ、3BN、3CC、3CD、3CE、3CF、3CG、3CH。0019与传统合成方法相比，本发明提供的方法以芳胺类化合。

17、物为起始原料，原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。本发明利用分子内氮正离子亲电反应合成2,3二取代喹喔啉衍生物，在国内外均属首次报道。具体实施方式0020本发明的2,3二取代喹喔啉衍生物的制备方法的一种合成通法如下。0021A向100ML圆底烧瓶中加入芳胺10MMOL、2肟基1,3二羰基化合物15MMOL、醋酸05ML、溶剂（苯或甲苯）10ML，连接分水器和冷凝管，在惰性气体保护下，加热回流反应24小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，得到粗产物。0022B将上一步的粗产物溶于。

18、溶剂（四氢呋喃、1,2二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈）10ML中，加入酸2ML。加完后在N2保护下，加热回流反应24小时，反应结束后，萃取、合并有机层、干燥、过滤、减压蒸去溶剂，粗产物快速硅胶柱层析洗脱剂为V乙酸乙酯V石油醚1250得到喹喔啉衍生物。0023按照上述通法，制备的2,3二取代喹喔啉衍生物的典型产物如下。0024（一）以肟基乙酰丙酮为原料1）、化合物3AA，无色晶体，产率68，MP165，1HNMR500MHZ，CDCL3286S，3H，CH3，306S，3H，CH3，775778M，2H，ARH，789D，J91HZ，1H，ARH，791793M，1H，ARH，798D，J91HZ，1。

19、H，ARH，921923M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132457，2788，12516，12660，12750，12757，12967，13015，13132，13420，13915，14162，14607，15207，20159。00252）、化合物3AB，黄色晶体，产率51，MP89，1HNMR500MHZ，CDCL3286S，3H，CH3，299S，3H，CH3，776779M，1H，ARH，783786M，1H，ARH，805D，J84HZ，1H，ARH，813D，J83HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132447，2783，12842，129。

20、60，12985，13202，13980，14265，14718，15311，20140。说明书CN104086491A6/13页800263）、化合物3AC，白色固体，产率50，MP7678，1HNMR500MHZ，CDCL3280S，3H，CH3，286S，3H，CH3，299S，3H，CH3，76766M，2H，ARH，793795M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131705，2464，2780，12760，12919，13175，13692，13982，14185，14661，15177，20167。00274）、化合物3AD，黄色晶体，产率58，MP8081，1HN。

21、MR500MHZ，CDCL3259S，3H，CH3，282S，3H，CH3，294S，3H，CH3，765DD，J186HZ，J218HZ，1H，ARH，786787M，1H，ARH，791D，J86HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132170，2432，2779，12785，12852，13437，13984，14005，14110，14700，15209，20147。00285）、化合物3AE，黄色晶体，产率70，MP93，1HNMR500MHZ，CDCL3283S，3H，CH3，292S，3H，CH3，399S，3H，CH3O，735D，J28HZ，1H，ARH，74。

22、7DD，J192HZ，J228HZ，1H，ARH，790D，J92HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132402，2785，5583，10663，12549，12926，13893，14132，14697，15033，16042，20153。00296）、化合物3AF，黄色固体，产率76，MP151，1HNMR500MHZ，CDCL3284S，3H，CH3，295S，3H，CH3，409S，3H，CH3O，410S，3H，CH3O，733S，1H，ARH，737S，1H，ARH；13CNMR125HZ，CDC132419，2778，5653，5642，10582，10689，。

23、13687，14033，14474，15100，15266，15477，20141。00307）、化合物3AG，黄色针状晶体，产率53，MP126，1HNMR500MHZ，CDCL3285S，3H，CH3，297S，3H，CH3，776D，J17HZ，2H，ARH，833834M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132445，2782，12345，12976，13197，13545，14038，14143，14768，15354，20103。00318）、化合物3AH，黄色晶体，产率52，MP127，1HNMR500说明书CN104086491A7/13页9MHZ，CDCL328。

24、5S，3H，CH3，297S，3H，CH3，762766M，1H，ARH，776DD，J189HZ，J228HZ，1H，ARH，805805M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132423，2785，11297，11314，12226，12247，13042，13050，13091，14039，14050，14771，15238，15240，16141，16342，20116。0032其中用3,4二甲基苯胺作为原料时，得到两种产物3AI和3AJ，总产率72；用3甲基苯胺做原料时，得到两种产物3AK和3AL，总产率57；用3氟苯胺做原料时，得到两种产物3AM和3AO，总产率51；用。

25、3氯苯胺做原料时，得到两种产物3AN和3AP，总产率48。00339）、化合物3AI，黄色固体，产率37，MP8990，1HNMR500MHZ，CDCL3250S，3H，CH3，251S，3H，CH3，282S，3H，CH3，294S，3H，CH3，778S，1H，ARH，786S，1H，ARH；13CNMRCDC13，125MHZ1024，2068，2442，2779，12749，12874，13880，14016，14168，14313，14638，15232，20158。003410）、化合物3AJ，黄色固体，产率35，MP9092，1HNMR500MHZ，CDCL3253S，3H，CH。

26、3，276S，3H，CH3，287S，3H，CH3，296S，3H，CH3，765D，J86HZ，1H，ARH，779D，J86HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132036，2422，2777，2971，12507，13522，13541，13749，13889，14151，14543，15153，20172。003511）、化合物3AK，白色固体，产率22，1HNMR500MHZ,CDCL3261S，3H，CH3，283S，3H，CH3，295S，3H，CH3，758D，J78HZ，1H，ARH，779S，1H，ARH，798D，J85HZ，1H，ARH。003612）、。

27、化合物3AL，白色固体，产率35，1HNMR500MHZ,CDCL3282S，3H，CH3，286S，3H，CH3，298S，3H，CH3，758D，J78HZ，1H，ARH，774767M，1H，ARH，786D，J84HZ，1H，ARH。003713）、化合物3AM，白色固体，产率26，MP101105，1HNMR500MHZ,CDCL3286S,1H,CH3，299S,1H,CH3，764748M,1H,ARH，769DD,J92,27HZ,1H,ARH，815DD,J92,58HZ,1H,ARH；13CNMR125MHZ，CDC132448，2770，11208，11225，12013。

28、，12034，说明书CN104086491A8/13页1013204，13213，13699，14364，14375，14659，15422，16325，16528，20102。003814）、化合物3AN，白色固体，产率25，MP8990，1HNMR500MHZ,CDCL3285S,1H,CH3，299S,1H,CH3，773DD,J189,J223HZ,1H,ARH，807D,J23HZ,1H,ARH，808D,J90HZ,1H,ARH；13CNMR125MHZ，CDC132447，2774，12751，13077，13101，13805，13830，14295，14719，15430，2。

29、0097。003915）、化合物3AO，白色固体，产率25，MP153154，1HNMR500MHZ,CDCL3289S，1H，CH3，301S，1H，CH3，745748M，1H，ARH，778783M，1H，ARH，788D，J85HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC132448，2781，11355，11369，12419，12423，13048，13058，13159，13166，14349，14692，15419，15644，15854，20090。004016）、化合物3AP，白色固体，产率25，MP134136，1HNMR500MHZ,CDCL3293S，1H，C。

30、H3，303S，1H，CH3，778DD，J183HZ，J277HZ，1H，ARH，789DD，J176，J212HZ，1H，ARH，800DD，J184HZ，J212HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ,CDCL32427，2774，12740，12949，13171，13391，13676，14361，14674，15403，20099。0041（二）以肟基乙酰乙酸乙酯作为原料17）、化合物3BA，浅黄色固体，产率60，MP105106，1HNMR500MHZ，CDCL3154T，J72HZ，3H，CH3CH2，310S，3H，CH3，461Q，J72HZ，2H，CH3CH2，78。

31、0782M，2H，ARH，796798M，1H，ARH，804S，2H，ARH，928730M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131434，2399，6237，12512，12663，12765，12803，12970，13014，13153，13410，13949，14164，14297，15219，16592。004218）、化合物3BB，黄色固体，产率55，MP6566，1HNMR500MHZ，CDCL3149T，J71HZ，3H，CH3CH2，296S，3H，CH3，456Q，J72HZ，2H，CH3CH2，774778M，1H，ARH，780784M，1H，ARH，8。

32、13DD，说明书CN104086491A109/13页11J185HZ，J209HZ，1H，ARH，818DD，J184HZ，J210HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131426，2375，6248，12844，12980，13180，13986，14250，14440，15284，16566。004319）、化合物3BC，黄色固体，产率41，MP6365，1HNMR500MHZ，CDCL3151T，J72HZ，3H，CH3CH2，280S，3H，CH3，298S，3H，CH3，457Q，J71HZ，2H，CH3CH2，764S，2H，ARH，800801M，1H，ARH；。

33、13CNMR125MHZ，CDC131428，1708，2394，6235，12759，12942，13155，13692，13992，14174，14375，15159，16591。004420）、化合物3BD，黄色固体，产率53，MP4041，1HNMR500MHZ，CDCL3149T，J72HZ，3H，CH3CH2，259S，3H，CH3，294S，3H，CH3，456Q，J72HZ，2H，CH3CH2，747DD，J186HZ，J216HZ，1H，ARH，792795M，2H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131427，2177，2362，6239，12789，12850，1。

34、3420，13995，14035，14102，14419，15186，16578。004521）、化合物3BE，黄色固体，产率52，MP5960，1HNMR500MHZ，CDCL3151T，J71HZ，3H，CH3CH2，294S，3H，CH3，397S，3H，CH3O，457Q，J71HZ，2H，CH3CH2，747DD，J157HZ，J227HZ，1H，ARH，750D，J28HZ，1H，ARH，793D，J94HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131430，2243，5590，6241，10674，12550，12931，13892，14149，14400，15027，。

35、16061，16583。004622）、化合物3BF，黄色固体，产率67，MP115116，1HNMR500MHZ，CDCL3149T，J72HZ，3H，CH3CH2，294S，3H，CH3，404S，3H，CH3O，407S，3H，CH3O，455Q，J72HZ，2H，CH3CH2，731S，1H，ARH，745S，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131435，2377，5645，5651，6218，10576，10705，13713，14040，14099，15115，15277，15460，16587。004723）、化合物3BG，黄色固体，产率45，MP6365，1HNM。

36、R500MHZ，CDCL3148T，J72HZ，3H，CH3CH2，291S，3H，CH3，454Q，J72HZ，2H，CH3CH2，786791M，2H，ARH，833834M，1H，ARH；13CNMR说明书CN104086491A1110/13页12CDC13，125MHZ1424，2370，6261，12371，12978，13195，13527，14040，14124，14514，15322，16533。004824）、化合物3BH，浅黄色固体，产率43，MP6263，1HNMR500MHZ，CDCL3148152M，3H，CH3CH2，294S，3H，CH3，455459M，2H，。

37、CH3CH2，760763M，1H，ARH，780782M，1H，ARH，805807M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131424，2351，6259，11300，11317，12211，12231，13050，13058，13976，14047，14058，14517，15208，15211，16147，16348，16544。0049其中，以3,4二甲基苯胺作为原料时，得到两种关环产物3BI和3BJ，总产率65；以3甲基苯胺作为原料时，得到两种关环产物3BK和3BL，总产率59。005025）、化合物3BI，黄色固体，产率33，MP7475，1HNMR500MHZ，CDC。

38、L3150T，J72HZ，3H，CH3CH2，249S，3H，CH3，251S，3H，CH3，294S，3H，CH3，455Q，J72HZ，2H，CH3CH2，779S，1H，ARH，793S，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131429，2030，2062，2376，6228，12745，12873，13889，14041，14159，14289，14322，15202，16590。005126）、化合物3BJ，黄色固体，产率32，MP5152，1HNMR500MHZ，CDCL3151T，J72HZ，3H，CH3CH2，253S，3H，CH3，276S，3H，CH3，293S，。

39、3H，CH3，455Q，J72HZ，2H，CH3CH2，765D，J86HZ，1H，ARH，780D，J86HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131301，1426，2043，2332，6211，12507，13475，13545，13767，13910，14120，14318，15086，16627。005227）、化合物3BK，白色固体，产率31，MP8889，1HNMR500MHZ，CDCL3151T，J71HZ，3H，CH3CH2，262S，3H，CH3，296S，3H，CH3，457Q，J71HZ，2H，CH3CH2，760DD，J186HZ，J217HZ，1H，A。

40、RH，783S,1H，ARH，808D，J86HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131427，2206，2379，6233，12729，12933，13115，13840，14264，14275，14340，15288，16576。005328）、化合物3BL，白色固体，产率28，MP82，1HNMR500说明书CN104086491A1211/13页13MHZ，CDCL3151T，J71HZ，3H，CH3CH2，283S，3H，CH3，294S，3H，CH3，456Q，J71HZ，2H，CH3CH2，759D，J70HZ，1H，ARH，763777M,1H，ARH，789D。

41、，J84HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131422，1701，2335，6212，12618，12963，13143，13844，13923，14264，14353，15190，16612。005429）、化合物3BM，黄色油状物，产率46，1HNMR500MHZ，CDCL3150T，J72HZ，3H，CH3CH2，297S，3H，CH3，457Q，J72HZ，2H，CH3CH2，754759M，1H，ARH，769DD，J191HZ，J228HZ，1H，ARH，820823M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131426，2382，6253，11205，1。

42、1222，12035，12056，13202，13210，13709，13710，14348，14359，15398，16300，16503，16545。005530）、化合物3BN，黄色固体，产率44，MP7576，1HNMR500MHZ，CDCL3150T，J72HZ，3H，CH3CH2，295S，3H，CH3，456Q，J72HZ，2H，CH3CH2，770DD，J190HZ，J222HZ，1H，ARH，804D，J22HZ，1H，ARH，811D，J90HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131425，2378，6257，12749，13095，13098，13779，。

43、13837，14277，14445，15401，16536。0056（三）以肟基苯甲酰乙酸乙酯作为原料31）、化合物3CB，黄色固体，产率43，MP6566，1HNMR500MHZ，CDCL3120T，J71HZ，3H，CH3CH2，436Q，J71HZ，2H，CH3CH2，753754M，1H，ARH，776777M，1H，ARH，784791M，1H，ARH，821826M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131375，6241，12858，12865，12937，12959，13054，13170，13782，13994，14228，14576，15228，16662。00。

44、5732）、化合物3CC，黄色油状物，产率47，1HNMR500MHZ，CDCL3122T，J72HZ，3H，CH3CH2，287S，3H，CH3，437Q，J72HZ，2H，CH3CH2，753756M，3H，ARH，772773M，2H，ARH，782784M，2H，ARH，807808M，1H，ARH。说明书CN104086491A1312/13页14005833）、化合物3CD，黄色固体，产率52，MP68，1HNMR500MHZ，CDCL3119T，J72HZ，3H，CH3CH2，264S，3H，CH3，435Q，J71HZ，2H，CH3CH2，751753M，3H，ARH，770D。

45、，J85HZ，1H，ARH，774775M，2H，ARH，800S，1H，ARH，809D，J86HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131375，2193，6232，12828，12856，12861，12884，12942，13412，13797，14004，14082，14128，14561，15142，16677。005934）、化合物3CE，黄色油状物，产率58，1HNMR500MHZ，CDCL3120T，J71HZ，3H，CH3CH2，402S，3H，CH3O，435Q，J71HZ，2H，CH3CH2，752755M，5H，ARH，773774M，2H，ARH，80。

46、8D，J89HZ，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131376，5596，6233，10653，12543，12853，12859，12924，13027，13801，13867，14167，14546，14990，16129，16682。006035）、化合物3CF，黄色固体，产率62，MP154155，1HNMR500MHZ，CDCL3119T，J72HZ，3H，CH3CH2，409S，3H，CH3O，410S，3H，CH3O，433Q，J72HZ，2H，CH3CH2，746S，1H，ARH，750752M，4H，ARH，769771M，2H，ARH；13CNMR125MHZ。

47、，CDC131378，5551，5655，62,15，10657，10676，,12850，12853，12908，13740，13842，14004，14269，15055，15348，15450，16692。006136）、化合物3CG，黄色固体，产率42，MP9092，1HNMR500MHZ，CDCL3121T，J72HZ，3H，CH3CH2，436Q，J72HZ，2H，CH3CH2，754755M，3H，ARH，775777M，2H，ARH，795DD，J189HZ，J222HZ，1H，ARH，807D，J89HZ，1H，ARH，841D，J21HZ，1H，ARH；13CNMR125M。

48、HZ，CDC131375，6227，12458，12855，12873，12885，12986，13063，13092，13175，13738，14043，14103，14653，15245，16629。说明书CN104086491A1413/13页15006237）、化合物3CH，黄色油状物，产率43，1HNMR500MHZ，CDCL3120T，J72HZ，3H，CH3CH2，436Q，J72HZ，2H，CH3CH2，7537554M，3H，ARH，765769M，1H，ARH，775776M，2H，ARH，785787M，1H，ARH，820823M，1H，ARH；13CNMR125MHZ，CDC131374，6254，11288，11305，12217，12238，12854，12874，12970，13146，13154，13747，13955，14066，14077，14652，15160，15162，16203，16405，16642。说明书CN104086491A15。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置：首页 > 化学；冶金 > 有机化学〔2〕


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1