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1、(10)授权公告号 CN 101590077 B (45)授权公告日 2011.08.03 CN 101590077 B *CN101590077B* (21)申请号 200910026880.9 (22)申请日 2009.06.03 A61K 33/30(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 17/10(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) (73)专利权人 南京长澳医药科技有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技术开 发区恒飞路 1 号 (72)发明人 谢晓燕 张自强 包玉胜 何红燕 吴。
2、小涛 朱丽君 黄海燕 李战 (54) 发明名称 一种局部用复方红霉素醋酸锌软膏 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 主要涉及一种局 部用复方红霉素醋酸锌软膏， 以红霉素和醋酸锌 作为活性成分， 临床用于治疗寻常痤疮。本发明 的软膏中各组分的重量百分比为 ： 红霉素 1 6、 醋酸锌 0.5 2.5、 软膏基质 50 82.5、 乳化剂 2 5， 乙醇， 各组分重量百分 比之和为 100。本发明的软膏剂皮肤局部不良 反应发生率低、 使用与携带方便、 同时其生产工艺 简单， 产品质量稳定， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 审查员 李林 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)。
3、发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 101590077 B1/1 页 2 1. 一种局部用复方红霉素醋酸锌软膏， 以红霉素和醋酸锌作为活性成分， 其特征在于 软膏中各组分的重量百分比为 ： 红霉素 1 6、 醋酸锌 0.5 2.5、 软膏基质 30 85、 乳化剂 2 5、 稳定剂 0.1 10、 乙醇适量， 各组分重量百分比之和为 100， 软 膏的 pH 值为 7.0 10.0， 其中， 所述的软膏基质为聚乙二醇， 稳定剂为三乙醇胺。 2. 权利要求 1 所述的软膏剂， 其特征在于各组分的重量百分比红霉素 3 5、 醋酸 锌0.81.8、 软膏基质5080、 乳化剂24、 。
4、稳定剂0.110、 乙醇适量， 各组分重量百分比之和为 100。 3. 权利要求 1 所述的软膏剂， 其特征在于所述的聚乙二醇为聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600、 聚乙二醇 1500、 聚乙二醇 3000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000 中的一种或多种。 4. 权利要求 1 所述的软膏剂， 其特征在于所述的乳化剂选自十六醇、 十八醇、 硬脂酸甘 油酯、 吐温系列、 十二烷基硫酸钠、 三乙醇胺、 三异丙胺、 硬脂酸钠、 硬脂酸钾、 硼酸盐的一种 或多种。 权 利 要 求 书 CN 101590077 B1/7 页 3 一种局部用复方红霉素醋酸锌软膏 技术领域 ： 0001 本发明。
5、属于医药领域， 涉及一种稳定的复方红霉素醋酸锌软膏及其制备方法。 背景技术 ： 0002 痤疮是一种慢性毛囊皮脂腺炎症性皮肤病， 发病原因与皮脂腺的分泌旺盛、 皮肤 表面游离脂肪酸增多以及痊疮丙酸杆菌感染有关。 痤疮是多因素综合作用的毛囊皮脂腺疾 病， 包括皮脂分泌过多、 毛囊口角化过度、 痤疮丙酸杆菌增殖、 过度的免疫反应。另外， 还与 遗传及心理因素有关。治疗时， 方案的选择应尽可能针对致病环节。其临床表现主要是在 面部出现粉刺、 丘疹、 脓疱、 结节与囊肿， 个别患者可形成凹陷或增生性瘢痕， 严重影响生活 质量。痤疮的治疗包括药物 ( 抗生素、 维 A 酸、 过氧苯甲酰、 水杨酸偶氮磺胺。
6、吡啶、 激素 ) 治 疗， 光疗法， 90Sr9-OY 敷贴等。 0003 红霉素通过抗菌及通过抑制丙酸杆菌脂酶的产生和抑制中性粒细胞趋化产生抗 炎作用， 产生较好的抗座疮效果。近年来随着外用红霉素治疗座疮的应用， 其疗效逐渐下 降， 易产生耐药菌株。醋酸锌对痤疮丙酸杆菌有抑制作用， 包括耐红霉素菌株， 醋酸锌与红 霉素联合应用可以产生协同作用， 有研究证实红霉素醋酸锌联合应用能够减少的痤疮炎性 皮疹的发生， 而单用红霉素的有效率仅为46。 经临床试验证实， 红霉素醋酸锌乳膏治疗后 痤疮患者的黑头粉刺、 白头粉刺、 炎性丘疹和脓疙数均有显著下降， 其中以脓疙的消失率最 高。各组间各种皮损数的下。
7、降差异无显著意义， 且各组间的基本痊愈率、 有效率相近， 表明 红霉素醋酸锌乳膏对治疗座疮的疗效显著。 各组病人用药后实验室检查均未发现有临床意 义的异常， 皮肤局部不良反应发生率低， 未发现有任何严重全身不良反应， 表明红霉素醋酸 锌乳膏配伍是治疗痤疮的一个新的选择。 0004 Yamanouchi 公司在欧洲等国上市的红霉素和醋酸锌复方制剂为溶液剂， 用于治疗 痤疮， 其活性成分为为 4红霉素和 1.2醋酸锌， 非活性成分主要为加入了二异丙癸二酸 酯的变性乙醇。 活性成分红霉素和醋酸锌以混合粉末形式存在， 临用时以专用溶剂溶解。 该 溶液剂存在如下缺点 ： 专用溶剂主要为变性乙醇， 长期用。
8、于面部有干燥、 紧绷感等不适 ； 溶 液剂不易涂擦， 患者使用不方便， 而且溶液剂使用和包装运输均有不便 ； 另外患者需严格按 照说明书方法进行配制和使用， 对于缺乏专业知识的患者， 有可能导致配制错误， 同时配制 好的溶液剂稳定性低， 需在五周之内用完， 储存期较短。 因此该溶液剂存在临床应用不方便 等缺点。 0005 因此， 针对复方红霉素醋酸锌处方， 为了解决现有制剂如溶液剂存在的问题， 本发 明人发现本发明的软膏剂可以出乎意料地解决上述问题， 同时疗效可靠、 患者使用舒适、 无 刺激性、 顺从性高、 提高产品质量。 发明内容 ： 0006 针对现有溶液剂在临床使用中的缺陷， 本发明提供。
9、了一种使用方便、 患者用药顺 应性好且皮肤刺激性小的软膏剂 ； 同时该发明解决了红霉素、 醋酸锌不稳定需要现配现用 说 明 书 CN 101590077 B2/7 页 4 的问题， 提供了一种稳定的红霉素醋酸锌软膏剂及其制备方法。 0007 软膏剂是指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。 软膏 剂具有热敏性和触变性， 热敏性反映遇热熔化而流动， 触变性反映施加外力时牛安度降低， 静止时粘度升高， 不利于流动。 这些性质可以使软膏剂能在长时间内紧贴、 粘附或铺展在用 药部位， 主要用于局部疾病的治疗， 亦可以起全身治疗作用。 0008 本发明的红霉素醋酸锌软膏剂为外用制剂， 。
10、可避免红霉素口服引起的消化道、 光 敏等不良反应。 0009 本发明提供一种红霉素醋酸锌软膏剂， 由活性成分红霉素、 醋酸锌及软膏基质、 稳 定剂和溶媒组成， 同时提供了一种所述的红霉素醋酸锌软膏剂的制备方法。 0010 本明提供的局部用软膏剂， 以红霉素和醋酸锌作为活性成分， 软膏中各组分的重 量百分比为 ： 红霉素16、 醋酸锌0.52.5、 软膏基质3085、 乳化剂2 5， 乙醇适量， 各组分重量百分比之和为 100。 0011 所述的软膏剂， 各组分的重量百分比优选为红霉素 3 5、 醋酸锌 0.8 1.8、 软膏基质 50 80、 乳化剂 2 4， 其余量为乙醇。 0012 软膏基。
11、质为聚乙二醇， 选自聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600、 聚乙二醇 1500、 聚乙二醇 3000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000 中的一种或多种。 0013 所述的乳化剂选自十六醇、 十八醇、 硬脂酸甘油酯、 吐温系列、 十二烷基硫酸钠、 三 乙醇胺、 三异丙胺、 硬脂酸钠、 硬脂酸钾、 硼酸盐。优选为三乙醇胺、 硬脂酸钠、 硬脂酸钾、 硼 酸盐。 0014 本发明所述的红霉素醋酸锌软膏剂中， 还可加入适量的保湿剂， 如甘油、 丙二醇、 山梨醇， 优选为甘油 ； 0015 本发明所述的红霉素醋酸锌软膏剂中， 还可含有适量的防腐剂。防腐剂可以为乙 醇、 尼泊金类、 氯甲酚、 三氯。
12、叔丁醇、 苯扎氯铵或苯扎溴铵等， 优选为乙醇。 0016 根据红霉素和醋酸锌的理化特性及稳定性， 同时参考国外文献， 我们选择非水溶 媒溶解活性成分以提高软膏剂的稳定性。所述的溶媒选自乙醇、 特丁醇及乙醇和特丁醇的 任何比例混合溶剂。本发明人经试验发现选用乙醇作为溶媒， 溶解活性成分， 配制的红霉 素、 醋酸锌复方溶液， 室温放置 5 天溶液的外观性状均未发生变化， 溶液较稳定， 且乙醇为 国内常用溶媒。因此溶媒更优选为乙醇。 0017 软膏基质包括油脂性基质及亲水或水溶性基质。油脂性基质包括为硬脂酸、 凡士 林、 石蜡、 液状石蜡、 羊毛脂、 蜂蜡等， 在本发明中， 软膏基质选自水溶性基质，。
13、 使得制得的软 膏要比油脂性基质的软膏稳定性大大提高。 0018 所述的油脂性基质优选为硬脂酸、 凡士林、 石蜡、 液状石蜡、 羊毛脂、 蜂蜡 ； 0019 根据文献报道， 含红霉素和锌的局部用制剂， 在贮存过程中， 因为锌对红霉素有催 化分解而不稳定。 因此可加入稳定剂， 且稳定剂最优选的是一种胺化合物， 其氮原子上连接 的 12 碳以上的长链不超过 2 个， 最好不超过 1 个。这种胺类化合物可以增加乙醇中红霉素 和锌混合物的稳定性。经试验发现加入胺类稳定剂能显著提高软膏剂的稳定性。所述的稳 定剂选自丙醇、 二异丙醇胺、 二乙胺、 三乙胺和三乙醇胺。 其中优选三乙醇胺作为稳定剂， 重 量百。
14、分比为 0.1 10。 0020 本发明人经试验发现， 红霉素在酸性条件下不稳定， 并随着酸度的增大， 红霉素的 说 明 书 CN 101590077 B3/7 页 5 分解也随之增加 ； 在弱碱性条件下显著提高其稳定性， 且文献研究显示在碱性条件下红霉 素的抗菌作用增强 ； 试验证明软膏剂 pH 在 7.0 10.0 之间红霉素稳定性较好， 同时 pH 在 7.0 10.0 之间醋酸锌的溶解度及溶解速度显著提高。 0021 三乙醇胺作为优选的稳定剂， 亦可作为 pH 调节剂， 同时三乙醇胺广泛用于局部制 剂中主要作为乳化剂， 可制备细腻稳定的软膏剂， 使处方组成更加简单。 0022 本发明的。
15、红霉素醋酸锌软膏剂其制备过程， 为常规的软膏制备方法， 为药学工作 者所熟知。 0023 本发明制备的红霉素醋酸锌软膏膏体细腻、 粘度适中、 易涂布、 粒度符合规定。 0024 本发明的红霉素醋酸锌软膏剂， 主要用于治疗痤疮， 具有皮肤局部不良反应发生 率低、 使用与携带更加方便、 制剂更加稳定的优点 ； 同时其生产工艺简单， 价格低廉， 产品质 量稳定， 适合工业化生产 ； 另外， 本发明通过优化处方， 确定合适的辅料及合理的配比， 利用 乳膏剂与作用部位紧密黏附， 具有较好的生物黏附性， 增加药物与作用部位的接触， 透皮吸 收率高， 安全性高。 皮肤渗透性好， 能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正。
16、常功能 ； 另外， 当将制剂 涂于皮肤时， 易于涂布使用， 无干燥和紧绷感， 不污染衣物， 易清洗， 舒适度是令人满意的， 易于为患者接受， 临床试验也显示了良好的治疗效果。 具体实施方式 ： 0025 以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案， 并不够成对本发明保护范围起限 制性的作用， 本发明的保护范围不限于此 ： 0026 实施例 1 0027 红霉素 40g 0028 醋酸锌 12g 0029 PEG600 733.3g 0030 三乙醇胺 30.3g 0031 乙醇 加至 1000g 0032 制备工艺 ： 0033 (1) 将红霉素、 醋酸锌、 硬脂酸钠加入乙醇中， 搅拌溶解， 滤。
17、过。 0034 (2) 将 PEG6000、 PEG600 加热至 70 80熔融， 搅匀 ； 0035 (3) 将 (1) 加入 (2) 中， 边加边搅拌， 朝同一方向乳化、 混合均匀， 自然冷却。 0036 实施例 2 0037 红霉素 40g 0038 醋酸锌 12g 0039 PEG6000 66.7g 0040 PEG600 733.3g 0041 三乙醇胺 33.3g 0042 乙醇 加至 1000g 0043 制备工艺 ： 0044 (1) 将红霉素、 醋酸锌、 硬脂酸钠加入乙醇中， 搅拌溶解， 滤过。 0045 (2) 将 PEG6000、 PEG600 加热至 70 80熔融。
18、， 搅匀 ； 说 明 书 CN 101590077 B4/7 页 6 0046 (3) 将 (1) 加入 (2) 中， 边加边搅拌， 朝同一方向乳化、 混合均匀， 自然冷却。 0047 实施例 3 0048 红霉素 30g 0049 醋酸锌 10g 0050 PEG400 250g 0051 PEG6000 258g 0052 十八醇 20 0053 三乙醇胺 25g 0054 95乙醇 180g 0055 特丁醇 180g 0056 制备工艺 ： 0057 (1) 将红霉素、 醋酸锌及三乙醇胺加入乙醇和特丁醇的混和溶剂， 搅拌溶解， 过滤。 0058 (2) 将 PEG6000、 PEG40。
19、0 加热至 70 80熔融， 搅匀 ； 0059 (3) 将 (1) 加入 (2) 中， 边加边搅拌， 朝同一方向乳化、 混合均匀， 自然冷却。 0060 实施例 4 0061 红霉素 40g 0062 醋酸锌 12g 0063 硬脂酸 250g 0064 硬脂酸甘油酯 150g 0065 液状石蜡 80g 0066 白凡士林 20g 0067 甘油 30g 0068 三乙醇胺 25g 0069 硬脂酸钠 30g 0070 乙醇 加至 1000g 0071 制备工艺 ： 0072 (1) 将红霉素、 醋酸锌、 三乙醇胺加入乙醇中， 搅拌溶解， 再加入硬脂酸钠、 甘油搅 溶， 滤过。 0073 。
20、(2) 将硬脂酸、 硬脂酸甘油酯、 液状石蜡、 白凡士林加热至 70 80熔融， 搅匀 ； 0074 (3) 将 (1) 加入 (2) 中， 边加边搅拌， 朝同一方向乳化、 混合均匀， 自然冷却。 0075 实施例 5 0076 红霉素 40g 0077 醋酸锌 12g 0078 白凡士林 230g 0079 液状石蜡 230g 0080 十六醇 200 0081 三乙醇胺 35g 0082 甘油 33g 0083 乙醇 加至 1000g 说 明 书 CN 101590077 B5/7 页 7 0084 制备工艺 ： 0085 (1) 将红霉素、 醋酸锌、 三乙醇胺加入无水乙醇中， 搅拌溶解，。
21、 再加入甘油搅溶， 滤 过。 0086 (2) 将十六醇、 液状石蜡、 白凡士林， 加热至 70 80， 搅匀 ； 0087 (3) 将 (1) 加入 (2) 中， 边加边搅拌， 朝同一方向乳化、 混合均匀， 自然冷却。 0088 实施例 5 稳定性试验 0089 取样品 ( 按实施例 1、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 制备的样品 )， 按市售包装， 长 期稳定性试验于 25 2、 相对湿度 60 10条件下放置， 并分别于 3、 6、 9、 12 月取样 分析 ； 以及加速试验于352、 相对湿度7510条件下放置， 并分别于1、 2、 3、 6月 取样分析， 以外观性状、 含量。
22、、 有关物质为主要考察指标， 并与 0 月样品比较。结果表明长期 稳定性试验中所有样品均为白色软膏， 外观无明显变化， 而加速试验中， 实施例 1、 3 外观无 明显变化， 而实施例 4、 5 在加速 6 个月试验时外观为浅黄色软膏。 0090 表 1 长期稳定性试验结果 0091 0092 表 2 加速试验结果 0093 说 明 书 CN 101590077 B6/7 页 8 0094 实施例 6 透皮试验 0095 对于药物软膏剂研究的主要考察指标就是其皮肤渗透性， 我们进行了红霉素醋酸 锌软膏的透皮试验。 在本发明研究中， 以活性成分红霉素的累积释放量作为指标， 采用常规 的透皮试验对不。
23、同处方的复方红霉素醋酸锌的透皮吸收进行测试比较。 0096 取 Wister 鼠皮固定在渗透扩散装置的扩散池和接受池之间。在接受室中注入 生理盐水 30ml， 液面恰与皮肤内层接触， 开动电磁搅拌器和恒温水浴， 保持恒速和恒温 (37 1 )， 磁力搅拌子以约 10010r/min 的速度搅拌， 在 0、 1、 2、 4、 6、 8 小时各取样 2ml， 随即向接受池内补充接受液2ml， 过滤、 测定含量， 并计算累积渗透率Q(ug/cm2)与时间 t 的相关性。 0097 1. 结果 0098 组别 累积渗透方程 J(g/cm2h) r 实施例 1 Q 23.039+20.536t 20.5。
24、36* 0.9790 实施例 3 Q 25.278+21.467t 21.467* 0.9779 实施例 5 Q 16.52+10.354t 10.354 0.9563 实施例 6 Q 18.341+15.245t 15.245 0.9678 0099 注 1 ： Q 为累积渗透量 g/cm2 0100 注 2 ： J 为透皮速率常数， 显示红霉素的单位时间内单位面积的透皮通过量。 说 明 书 CN 101590077 B7/7 页 9 0101 注 3 ： * 与其他组分相比 p 0.05。 0102 由此可见， 实施例 1、 3 的软膏的透皮吸收远远好于实施例 4、 5。 0103 实施例。
25、 7 临床试验 0104 临床有效性研究结果表明 ： 用药后 6 周， 对照组 (1克林霉素磷酸酯乳膏 )、 实施 例 1 的软膏二组 ITT 集 ( 对药物疗效进行意向性分析 ) 的基愈率分别为 10、 15、 ， 有效 率分别为58、 84。 黑头粉刺、 白头粉刺、 丘疹和脓疱数， 炎性皮损和非炎性皮损随疗程的 进行均逐渐消失、 减少， 其中以脓疱的消失率最高， 实施例1用药2周后脓疱消失率达50， 用药 4 周后脓疱消失率达 72， 用药 6 周后脓疱消失率达 83。 0105 表明该发明红霉素醋酸锌软膏对治疗痤疮的炎性皮损和非炎性皮损均有较好的 疗效， 其疗效优于已上市多年临床应用的 。
26、1克林霉素磷酸酯乳膏。 0106 在安全性研究方面， 对照组、 实施例 1 二组病人用药后各组病人用药前后血常规、 尿常规、 肝功能和肾功能均无异常。皮肤局部不良反应发生率低， 主要是红斑 (5、 0 )、 脱屑 (5、 0 )、 灼痛 (5、 0) 和瘙痒 (5、 5 )， 其中施例 1 受试者在临床期间均能较好 的耐受， 未因皮肤局部的不良反应而中止用药， 且未发现有任何严重不良事件。 表明红霉素 醋酸锌软膏对治疗痤疮有较好的安全性。 0107 通过与 Schachner L 等人进行了外用红霉素锌制剂和外用克林霉素制剂的安全 性和效果的临床对比试验 ( 文献 ： Journal of t。
27、he American Academy of Dermatology 1990， 22， 489-495) 结果表明， 本发明的处方在有效性与安全性方面优于上市溶液剂。根据 该文献， 该溶液剂三周后脓疱消失率不足 40， 六周后脓疱消失率不足 60。本实施例 1 与溶液剂临床治疗的脓包消失率数据对比如下 ： 0108 组别 二周 三周 四周 六周 实施例 1 和实施例 2 50 72 83 溶液剂 - 不足 40 - 不足 60 0109 由于本发明对红霉素醋酸锌乳膏剂的活性组分和辅料的配比作了设计和优化， 这 样就大大减少了上述不良反应的出现。 0110 在渗透性研究方面， 对比了健康志愿者。
28、分别在背部和手臂二处外用市售处方和本 实施例 1 的乳膏剂后的活性成分红霉素的残留量， 采用比较用药后 6 小时表皮和角质层中 红霉素残留量的方法。在背部， 市售处方和本实施例 1 软膏的表皮红霉素的残留量分别为 用药的 56和 65， 角质层中分别为 18和 24 ； 在手臂部位， 这两种处方的皮肤表明残 留的红霉素分别为 51和 58， 角质层残留的红霉素分别为 19和 23。以上数据表明， 本发明实施例 1 制备的乳膏剂具有更好的皮肤渗透性。复方红霉素 / 醋酸锌乳膏制剂中的 红霉素主要分布在皮肤表面和角质层， 二者的总量达80左右(溶液剂为70左右)， 因此 即使有红霉素吸收进入系统循环， 也只占少量。 红霉素在皮肤表面和角质层的残留， 既有利 于该药发挥对痤疮的治疗效果， 同时保证了对人体的安全性。 0111 结论 ： 采用本发明制备的红霉素醋酸锌乳膏剂质量稳定， 渗透性好， 临床疗效显 著、 用药安全性好。 说 明 书 。