本申请是要求2012年2月3日提交的美国非临时专利申请第13/365,406号、2011年10月26日提交的名称为“Method and/or System for Multicompartment AnalyteMonitoring”的美国非临时专利申请第13/282,096号、以及2011年10月26日提交的名称为“Method and/or System for Multicompartment Analyte Monitoring”的美国临时专利申请第61/551,844号的优先权的国际申请，已转让给所请求保护的主题的受让人，并且通过引用全部并入本文。
技术领域
本文公开的主题涉及监测生理区室中分析物的浓度。
背景技术
正常健康人的胰腺响应血浆葡萄糖水平升高而产生和释放胰岛素到血流中。当需要时，位于胰腺中的贝塔细胞(β细胞)产生和分泌胰岛素到血流中。如果β细胞丧失功能或死亡，称为1型糖尿病的病症(或在一些情形下，如果β细胞产生的胰岛素的数量不足，称为2型糖尿病的病症)，那么可以由另外的源向身体提供胰岛素以维持生命或健康。
传统上，由于胰岛素不能口服，所以使用注射器注射胰岛素。最近，在多种医疗情况下，输注泵疗法的使用已越来越多，包括用于向糖尿病患者或创伤患者递送胰岛素的输注泵疗法。1995年时，在美国，少于5％的1型糖尿病患者使用输注泵疗法。目前，在美国，900,000以上的1型糖尿病患者中超过7％的患者使用输注泵疗法。使用输注泵的1型糖尿病患者的百分数正以每年超过2％的速率增长。而且，2型糖尿病患者的数量正以每年3％或更高的速率增长，并且越来越多的使用胰岛素的2型糖尿病患者也采用输注泵。此外，内科医生已经认识到持续的输注可更好地控制糖尿病患者的状况，所以他们也越来越多地嘱咐患者采用持续的输注。
外部输注泵通常用来至少部分地基于从计量的血糖样本(例如，手指棒样本)获取的血糖测量值或从连接至患者用以提供传感器葡萄糖测量值的血糖传感器接收到的处理信号获取的血糖测量值来控制胰岛素输注的速率。通过对来自所述血糖传感器的信号进行处理，可以持续地监测患者的血糖水平从而降低从手指棒等获取计量的血糖样本测量值的频率。然而，例如，从血糖传感器的处理信号获取的血糖浓度的测量值可能不如从手指棒样本获取的计量血糖样本测量值精确或可靠。而且，用于处理获取血糖测量值的血糖传感器的参数可不时地使用从手指棒等获取的计量血糖样本测量值作为参考测量值进行校准。
发明内容
简要地，示例实施方式可涉及用于在对生理区室中分析物浓度进行估计中补偿时延的方法、系统、设备、和/或物品等。在具体实施方式中，一种方法包括：对第一生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化；以及在至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延。在具体实施例中，分析物包括葡萄糖，第一生理区室包括血浆，第二生理区室包括组织间液。在另一具体实施例中，至少部分地基于一个或一个以上传感器信号的值来获取一个或一个以上测量值，并且对时延进行模型化进一步包括至少部分地基于传感器信号中的估计的变化速率来对时延进行模型化。在另一实施例中，估计的变化速率包括传感器信号的估计的第一导数。在另一实施例中，传感器信号值包括测得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。在另一示例实施方式中，估计第一生理区室中分析物的浓度进一步包括：将一个或一个以上传感器信号值乘以第一系数以提供第一结果；将估计的变化速率乘以第二系数以提供第二结果；以及至少部分地基于所述第一结果和第二结果的组合来估计第二生理区室中分析物的浓度。在一个实施例中，可至少部分地基于所述时延的估计值来确定第一系数和第二系数。在另一实施例中，至少部分地基于传感器测量值来选择第一系数和第二系数，以便提供所述第二生理区室中所述分析物的测量值与所述第一生理区室中所述分析物的参考样本之间的最小误差。在又一实施例中，系数至少部分地基于所述传感器信号对所述第二生理区室中所述分析物浓度的实质线性响应。在又一实施例中，系数是至少部分地基于传感器信号对第二生理区室中分析物浓度的非线性响应。
在另一示例实施方式中，时延至少部分地基于患者组织间液中存在影响患者血糖浓度的葡萄糖的时延。例如，至少部分地基于所述组织间液中63％的葡萄糖被患者血液吸收的时间来限定所述时延。
在另一示例实施方式中，对时延进行模型化包括估计第一生理区室中分析物浓度的估计值的多个参数，所述参数中至少一个包括时延的估计值。补偿时延可包括：将时延的估计值适用于响应第二生理区室中分析物浓度而产生的传感器信号以提供至少一个补偿的时延的测量值；并且至少部分地基于至少一个补偿的时延的测量值来计算所述第一生理区室中分析物浓度的估计值。
在另一特定示例实施方式中，一种方法包括：至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值来同时计算第一生理区室中分析物浓度的多个估计值；以及至少部分地基于性能指标来选择所述估计值中的一个用于确定患者疗法，其中所述选择的估计值至少部分地基于在所述第一生理区室和第二生理区室之间所述分析物运输中的模型化的时延。在特定示例实施方式中，性能指标包括第一生理区室中所述分析物的所述浓度的参考样本之间的平均绝对相对差，并且根据所述选择的估计值计算第一生理区室中所述分析物的浓度的估计值。在另一特定示例实施方式中，选择的估计值至少部分地基于多个估计的参数，包括所述分析物在所述第一生理区室和第二生理区室之间运输中的时延的估计值。
在另一示例实施方式中，一种设备包括：传感器，用于产生响应第二生理区室中分析物浓度的信号；以及处理器，用于：对第二生理区室和第一生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化；以及在至少部分地基于响应第二生理区室中分析物浓度的信号对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延。在另一实施方式中，至少部分地基于一个或一个以上传感器信号的值来获取一个或一个以上测量值，并且其中所述过程进一步地至少部分基于传感器信号中的估计的变化速率来模型化时延。例如，估计的变化速率包括传感器信号的估计的第一导数。并且，传感器信号值可包括测得的响应所述第二生理区室中所述分析物浓度的电流。
在另一示例实施方式中，一种设备包括：用于对第一生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化的装置；以及用于在至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延的装置。
在另一实施方式中，一种物品包括：非临时性存储介质，具有存储于其上的可由专用计算装置执行以实现下述操作的机器可读指令：对第一生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化；以及在至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物浓度进行估计的过程中补偿所述时延。可至少部分地基于一个或一个以上传感器信号的值来获取一个或一个以上测量值，并且其中所述过程进一步地至少部分基于所述传感器信号中的估计的变化速率来模型化时延。估计的变化速率可包括传感器信号的估计的第一导数。并且传感器信号值包括测得的响应所述第二生理区室中所述分析物浓度的电流。
本文描述了和/或附图图示了其他选择性的示例实施方式。此外，特定示例实施方式可以涉及包括存储介质的物品，其中所述存储介质包括存储于其上的机器可读指令，如果由专用计算设备和/或处理器执行，则具体实施方式可以涉及，使所述专用计算设备和/或处理器能够执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。在其他特定示例实施方式中，传感器可以适于响应体内测得的血糖浓度而产生一个或一个以上信号，而专用计算设备/处理器可以适于基于由所述传感器产生的一个或一个以上信号执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。
简要地，其他示例实施方式可涉及用于在对生理区室中分析物浓度进行估计的过程中补偿时延的方法、系统、设备、和/或物品等。在具体实施方式中，一种方法包括：对第一生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化；以及在通过下述方式至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延：(1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式；以及(2)至少部分地基于所述积分表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。在一种示例实施方式中，该方法还包括根据所述模型化的时延对积分表达式加权。在另一示例实施方式中，确定估计的浓度进一步包括：将积分表达式与至少部分地基于模型化的时延的项结合以提供组合表达式；以及至少部分地基于组合表达式中的计算的变化速率来确定估计的浓度。在另一示例实施方式中，分析物包括葡萄糖，第一生理区室包括血浆，第二生理区室包括组织间液。在另一实施方式中，传感器信号值包括测得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。
在另一实施方式中，所述时延至少部分地基于患者组织间液中存在影响患者血糖浓度的葡萄糖的时延。在示例实施方式中，至少部分地基于组织间液中63％的葡萄糖被所述患者血液吸收的时间来限定所述时延。
在另一实施方式中，一种设备包括：传感器，用于产生响应第二生理区室中分析物浓度的信号；以及处理器，用于：对第二生理区室和第一生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化；以及在通过下述方式至少部分地基于响应第二生理区室中分析物浓度的信号来对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延：(1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式；以及(2)至少部分地基于积分表达式中的计算的变化速率来确定估计的浓度。在具体实施方式中，传感器信号值可包括测得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。在另一具体实施方式中，分析物包括葡萄糖，第一生理区室包括血浆，第二生理区室包括组织间液。在另一实施方式中，传感器信号值包括测得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。在另一实施方式中，时延至少部分地基于患者组织间液中存在影响患者血糖浓度的葡萄糖的时延。在另一实施方式中，至少部分地基于组织间液中63％的葡萄糖被患者血液吸收的时间来限定时延。在另一实施方式中，处理器还可向一个或一个以上输注泵产生至少部分地基于估计的浓度确定的指令。
在另一实施方式中，一种物品包括：非临时性存储介质，具有存储于其上的可由专用计算装置执行以实现下述操作的机器可读指令：对第一生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化；以及在通过下述方式至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值来对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延：(1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式；以及(2)至少部分地基于积分表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。在具体实施方式中，指令通过下述方式进一步由专用计算装置执行以确定所述估计的浓度：将积分表达式与至少部分地基于模型化的时延的项组合以提供组合表达式；以及至少部分地基于组合表达式中的计算的变化速率来确定估计的浓度。在另一具体实施方式中，分析物包括葡萄糖，第一生理区室包括血浆，第二生理区室包括组织间液。在另一具体实施方式中，传感器信号值包括测得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。
在另一实施方式中，一种设备包括：用于对第一生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化的装置；以及用于在通过下述方式至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值来对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延的装置：(1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式；以及(2)至少部分地基于积分表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。
本文描述了和/或附图图示了其他选择性的示例实施方式。此外，特定示例实施方式可以涉及包括存储介质的物品，其中所述存储介质包括存储于其上的机器可读指令，如果由专用计算设备和/或处理器执行所述机器可读指令，则特定示例实施方式可以涉及，使所述专用计算设备和/或处理器能够执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。在其他特定示例实施方式中，传感器可以适于响应体内测得的血糖浓度而产生一个或一个以上信号，而专用计算设备/处理器可以适于基于由所述传感器产生的一个或一个以上信号执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。
附图说明
参考以下附图描述了非限制性的和非穷尽性的特征，其中相同的附图标记在各个附图中指代相同的部分：
图1是根据一种实施方式的位于身体上的示例装置的正视图。
图2(a)是根据一种实施方式使用的示例葡萄糖传感器系统的透视图。
图2(b)是一种实施方式的图2(a)所示的葡萄糖传感器系统的侧横截面图。
图2(c)是一种实施方式的图2(a)所示的葡萄糖传感器系统的示例传感器座的透视图。
图2(d)是一种实施方式图2(c)的传感器座的侧横截面图。
图3是一种实施方式的图2(d)的传感器座的示例检测端的横截面图。
图4是根据一种实施方式所使用的储液器盖处于打开状态的示例输注设备的俯视图。
图5是根据一种实施方式使用的插入针被抽出的示例输注座的侧视图。
图6是根据一种实施方式连接至身体的示例传感器座和示例输注座的横截面图。
图7是根据一种实施方式的在估计生理区室中分析物浓度时补偿时延的过程的流程图。
图8是根据选择性的实施方式的在估计生理区室中分析物浓度时补偿时延的过程的流程图。
具体实施方式
在一种示例的葡萄糖控制系统环境中，血糖测量值可以在数种不同特定应用的任意一种中从血糖传感器中获取，所述特定应用例如，在医院环境中帮助施用胰岛素疗法的应用、在患者操作的胰岛素输注系统中控制胰岛素输注的应用，仅举几例。在具体应用中，血糖传感器可以作为下述系统的一部分，所述系统控制胰岛素输注以将患者的血糖控制和/或保持在目标范围内，从而降低患者的血糖水平在没有患者或治疗护理者的操作的情形下转变到危险极端水平的风险。
根据某些实施方式，如本文所述的示例系统可以在医院环境中实施来监测或控制患者的葡萄糖水平。其中，作为医院或其他医疗设施治疗程序的一部分，可为看管者或护理者分配与患者的血糖管理系统交互的任务，例如：将血糖参考测量值输入控制设备以校准从血糖传感器获取的血糖测量值、对设备进行手动调节、和/或对疗法进行改变，仅举几例。作为选择，患者或其他非医疗专业人员可以负责与闭环系统交互，从而，例如提供从血糖参考样本等获取的更新的血糖浓度测量值。
在典型的持续葡萄糖监测环境中，葡萄糖传感器可插入患者皮下组织以观测存在于组织间液中的葡萄糖浓度或水平。至少部分地基于观测到的存在于组织间液中的葡萄糖浓度或水平，可估计或测量存在于血浆中的葡萄糖水平或浓度。通过例如膳食消化等进入血液的葡萄糖可能基本不影响组织间液中的葡萄糖水平或浓度，直到生理延迟或时延后。如果患者的血糖水平迅速地上升或下降，基于从葡萄糖传感器观测到的存在于组织间液中的血糖水平或浓度对血糖水平或浓度的估计可能不准确。
根据一种实施方式，可对在第一生理区室和第二生理区室之间分析物运输中的延迟或时延进行模型化。在选择性的实施方式中，也可对与生理区室之间运输有关的分析物中的代谢衰退进行模型化。用于至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的测量值来估计第一生理区室中分析物浓度的过程可补偿所述模型化的延迟。同样地，估计浓度的过程还可补偿分析物中的模型化的代谢衰退。
在具体实施方式中，在持续葡萄糖监测系统中，可对葡萄糖从血液到组织间液的运输中的延迟或时延进行模型化。之后，用于至少部分地基于观测到的组织间液中的葡萄糖浓度来估计血糖浓度的过程可补偿该延迟。同样地，用于根据观测到的组织间液中的葡萄糖浓度估计血液中葡萄糖浓度的过程也可补偿葡萄糖的代谢衰退。其中，对该延迟或衰退的补偿可减少对迅速上升或下降的血糖进行估计的不准确性。然而，应当理解，这仅仅是用于说明目的的示例实施方式，并且所请求保护的主题不限于这一方面。例如，其他实施方式可涉及估计生理区室中除葡萄糖外的分析物(例如低密度脂蛋白、氨基酸，仅举两例)的浓度。并且，其他实施方式可涉及对除血浆和组织间液外的生理区室之间分析物运输中的延迟或时延，和/或除血浆和组织间液外的生理区室中的分析物的代谢衰退进行模型化。例如，其他实施方式可涉及模型化与胃运输或鼻运输有关的延迟、时延或衰退。
图1至图5图示了根据某些实施方式的示例葡萄糖控制系统。这样的葡萄糖控制系统可以用于，例如，如上所述地围绕目标范围控制患者的葡萄糖水平。然而，应当理解，这些仅是可用于围绕目标范围控制患者葡萄糖水平的示例系统的例子，并且所请求保护的主题并不限于此方面。图1是根据某些实施方式的置于身体上的示例装置的正视图。图2(a)至图2(d)和图3示出了根据某些实施方式使用的能够持续地监测患者血糖水平的示例葡萄糖传感器系统的不同视图和部分。图4是根据某些实施方式储液器盖处于打开状态的任选的示例输注装置的俯视图。图5是根据某些实施方式的将插入针抽出的示例输注座的侧视图。
特定示例实施方式可包括传感器26、传感器座28、遥测特征监测器30、传感器电缆32、输注装置34、输注管36、以及输注座38，上述的任何一个或全部可以佩戴在用户或患者的身体20上，如图1所示。如图2(a)和图2(b)所示，遥测特征监测器30可包括支承印刷电路板33、电池35、天线(未示出)、传感器电缆连接器(未示出)等的监测器外壳31。传感器26的检测端40可具有可插入皮肤46进入用户身体20的皮下组织44的暴露的电极42，如图2(d)和图3所示。电极42可以与通常存在于整个皮下组织44的组织间液(ISF)接触。
传感器26可以由传感器座28保持在适当位置，传感器座28可以粘附固定至用户皮肤46，如图2(c)和图2(d)所示。传感器座28可以提供连接至传感器电缆32的第一端29的传感器26的连接器端27。传感器电缆32的第二端37可以连接至监测器外壳31。可以设置于监测器外壳31中的电池35为传感器26和印刷电路板33上的电气元件39提供电能。电气元件39可以采样传感器信号电流(ISIG，未示出)和将采样的数字传感器值(DSIG)存储到存储器中。数字传感器值DSIG可以从存储器定期发送至控制器12，控制器12可以设置在输注装置中。
参考图1和图4，控制器12可以处理数字传感器值DSIG并且产生用于输注装置34的命令。输注装置34可以响应命令并且启动柱塞48，柱塞48将胰岛素从置于输注装置34内的储液器50中推出。在选择性的实施方式中，还可以使用类似的装置和/或相似的装置(未示出)响应命令从储液器输注葡萄糖。在选择性的实施方式中，葡萄糖可以由患者口服施用。
而且，控制器12可以收集并且维护患者血糖水平的连续的测量值的日志或历史记录，例如，以表征患者的血糖趋势。例如，如下特定示例实施方式所示，连续的血糖传感器测量值的历史记录可以使对将来某个时间的患者血糖水平的预测成为可能。
在特定示例实施方式中，储液器50的连接器端54可以延伸穿过输注装置外壳52，并且输注管36的第一端51可以连接至连接器端54。输注管36的第二端53可以连接至输注座38(例如，图1和图5中的输注座)。参考图5，可以推动胰岛素穿过输注管36进入输注座38并进入患者身体。输注座38可以粘附固定至用户皮肤46。作为输注座38的一部分，套管56可以延伸穿过皮肤46并终止于皮下组织44以完成储液器50(例如，图4中的储液器)和用户身体16的皮下组织44之间的流体连通。
如上文所指出，具体实施方式可采用闭环系统作为基于医院的葡萄糖管理系统的一部分。鉴于重症监护期间的胰岛素治疗已显示出显著改善伤口愈合和减少血流感染、肾衰竭、和多神经病死亡率，因此无论患者在先是否患有糖尿病(参见，例如Van den BergheG.等的NEJM345:1359-67,2001)，特定示例实施方式可以在医院环境用来控制处于重症监护的患者的血糖水平。在这样的选择性实施方式中，因为在患者处于重症监护环境(例如，ICU)时静脉(IV)注射连接装置可植入患者的手臂，可以建立附带现有IV连接的闭环葡萄糖控制。从而，在基于医院或其他医疗设施的系统中，直接与患者的血管系统连接用来快速递送IV流体的IV导管也可以用来帮助血液抽样和直接输注物质(例如，胰岛素、葡萄糖、胰高血糖素等)进入血管内的空间。
图6是根据一种实施方式与身体连接的示例传感器座和示例输注座的横截面图。在特定示例实施方式中，如图6所示，生理延迟或时延可由葡萄糖在血浆420和组织间液(ISF)之间流动时耗去的时间引起。此示例延迟可以由圈出的双箭头422表示。如上面参考图1至图3的描述，传感器可以插入身体20的皮下组织44以便靠近传感器的末端40的电极42(例如，图3和图4中的电极)与ISF接触。然而，待估计的参数可包括血浆中葡萄糖的浓度。
葡萄糖可以通过血浆420输送至整个身体。通过扩散过程，葡萄糖可以从血浆420迁移至皮下组织44的ISF中，反之亦然。当血糖水平变化时，ISF的葡萄糖水平也可变化。然而，ISF的葡萄糖水平可滞后于血糖水平18，这至少部分地由于身体达到血浆420和ISF之间的葡萄糖浓度均衡需要一定时间。一些研究显示在血浆和ISF之间的葡萄糖滞后时间可以在例如0.0分钟到30.0分钟之间变化。可影响血浆和ISF之间的所述葡萄糖滞后时间的一些参数是：个体的代谢、当前血糖水平、葡萄糖水平是否上升或下降、以上这些的组合，等等，仅举几例。
可以由传感器响应时间引入化学反应延迟424，在图6中由围绕传感器26的末端的圆圈424表示。传感器电极可以涂覆有保护膜，该保护膜保持电极被ISF浸渍、削减葡萄糖浓度、并且减少电极表面上葡萄糖浓度波动。当葡萄糖水平变化时，所述保护膜可以减慢ISF和电极表面之间的葡萄糖交换速率。此外，可存在起因于葡萄糖与葡萄糖氧化酶GOX反应生成过氧化氢的反应时间和副反应的反应时间的化学反应延迟，所述副反应例如过氧化氢向水、氧和自由电子的还原反应。
过去的基于传感器信号估计血糖浓度的技术需要基于ISF中存在的葡萄糖浓度的同期传感器测量值来模型化血液中存在的葡萄糖浓度。如上文所指出，在血糖迅速上升的情况下，这一特定技术会导致对存在于血液中的葡萄糖浓度的估计不准确。图7是用于在对生理区室中分析物浓度进行估计的过程中补偿时延的过程500的流程图。在下述具体实施方式中，在框502中，对在生理区室(下述具体实施例中的ISF和血浆)之间分析物(下述具体实施例中的葡萄糖)运输中的时延进行模型化。之后，在框504中，基于观测到的一个生理区室中分析物的浓度来估计另一生理区室中存在的分析物的浓度的过程可补偿所述模型化的时延。在具体实施方式中，血液中的葡萄糖浓度(B)和ISF中的葡萄糖浓度(I)之间的关系可如下所示：
VdIdt=kMA(B-I)-KUVI---(1)]]>
其中：
I是ISF中的葡萄糖浓度；
B是血液中的葡萄糖浓度；
V是ISF的体积；
A是有效传质表面积；
kM是葡萄糖传质系数；以及
kU是相邻细胞摄取葡萄糖的速率。
于是，可以提供B的表达式，如下：
B=(1+kUVkMA)I+VkMAdIdt---(2)]]>
如上文所指出，葡萄糖监测器30可测量连续的电流信号值(ISIG)，该连续电流信号值(ISIG)是由葡萄糖传感器26响应患者身体的ISF中存在的葡萄糖浓度而产生的。在一个具体实施例中，葡萄糖监测器30可以每10.0秒一次的采样速率从葡萄糖传感器26采样ISIG(例如，如下所述存储为DSIG)。因此，在特定实施方式中，可至少部分地基于ISIG直接观测I。在某特定应用中，并且如2008年12月29日提交的美国专利申请第12/345,477号和2011年9月21日提交的美国专利申请第13/239,265号(均已转让给所请求保护的主题的受让人)中描述的那样，可观测到ISIG的值作为I的线性函数进行响应。这样，如下述表达式(3)中所示，可观测到I(t)为ISIG的实质上的线性函数：
I(t)＝s×ISIC(t)+c， (3)
其中s和c是基于传感器的参数。
于是结合表达式(2)和表达式(3)可提供B的估计值：
B＝s×[α×ISIG′(t)+β×ISIG(t)]+β×c (4)
其中：
并且β＝1+αkU。
在具体实施方式中，α和β的值可设为常数。假设ISF中的血糖水平低，β可接近1。在至少一次临床研究中，如果α为约5.5分钟，平均误差出现最低。如果忽视传感器信号偏移或传感器信号偏移假定为可忽略的，表达式(4)中的βxc项接近0，并且通过将B设置为获取的血糖参考样本，单个血糖参考样本可用于求解s以完成表达式(4)中所示的估计值。
然而，已观察到，α和β的值可能是特定患者且依赖时间的。这样，可通过获取多个血糖参考样本来估计α和β的值。再次将表达式(4)中的βx c项设置为0，使表达式(4)所示的估计值等于时间上分开(例如，相隔一小时或少于一小时)的两个血糖参考样本，之后可使用最小平方误差或其他“最佳拟合”参数估计技术确定表达式(4)的估计值中的s xα和s xβ的值。在具体示例性实施方式中，参数估计技术可将β的值限制在0.5mg/dl/nA至10.0mg/dl/nA，α/β的比可限制在2.0分钟至10.0分钟的范围内。在一个具体实施方式中，α/β的比可表示ISF中浓度达到63％时的时间延迟。此处，α和β的值可在下述范围内搜索，该范围给出传感器血糖与血糖参考样本配对的多个校准点上的最小误差。如果传感器信号偏移不可忽略也不是无关紧要的，可通过将B设置为三个连续的血糖参考样本(例如，相隔少于一小时)来确定用于表达式(4)所示的估计值的参数。如上文所指出，可选择提供“最佳拟合”或最小误差的s xα、s xβ和βx c的值。此处，α和β的值可限制在范围内。在传感器的一个具体实施方式中，c的值可同样地限制在-3.0秒至3.0秒之间。在上述具体实施例中，表达式(3)将I(t)模型化为ISIG(t)的线性函数。在其他实施方式中，如上所述的在上述美国专利申请第13/239,265号中，可观测到I(t)为ISIG(t)的非线性函数。在一个具体实施方式中，这样的ISIG(t)的非线性函数可表示为下述表达式(5)中的指数函数：
I(t)＝(ISIG(t)+b)a+d， (5)
其中：a、b和d为与传感器和生理相关的参数。
根据一种实施方式，b可反映传感器对ISF中葡萄糖的存在的非线性响应，d可反映患者的具体生理。在表达式(6)中可结合表达式(2)和(5)以提供B的估计值，如下：
dI(t)dt=α×ISIG′(t)×(ISIG(t)+b)α-1]]>
B＝β×[(ISIG(t)+b)α+d]+α[α×ISIG′(t)×(ISIG(t)+b)α-1]
(6)
如上所述的关于确定表达式(4)中估计值的参数，表达式(6)中所示的B的估计值的参数(例如α、β、a、b和d)可基于一系列血糖参考样本来获得。如上文所指出，通过将多个血糖参考样本等同于表达式(6)中的B，可解出所需参数以提供估计值的“最佳拟合”。在确定表达式(6)中的参数的最佳拟合时，可设定初始范围a(例如1.2至1.8)、b(-5至20)、α(例如0至3)以及β(例如0.8至2.0)。然而，应当理解这些仅仅是用于说明的示例性范围，并且所请求保护的主题不限于这些方面。
在具体实施方式中，可至少部分基于在一段期间获取的ISIG(t)的值来确定应用于表达式(4)和(6)所示的估计值的ISIG’(T)在时间点T的值。本文提供的用于确定ISIG’(T)的技术仅为示例性技术，并且应当理解在没有偏离所请求保护的主题的条件下，可使用这些提及的技术或未提及的技术中任何技术。运用有限差分技术，可如下确定其值：
ISIG’(T)＝[ISIG(T)-ISIG(T-k)]/(T-k),
其中k被选择用于滤除ISIG的噪声样本。
运用Savitzky-Golay滤波器，如Savitzky,A；Golay,MJE的Smoothing anddifferentiation of data by simplified least squares procedures,AnalyticalChemistry 1964；36(8):1627-1639中讨论的那样，通过在一系列值(例如，至少M+1个相等间隔的值)上进行次数M的多项式回归，可计算离散点上的ISIG’(t)如下：
gi=Σn=i-NicnMISIGi+n---(7)]]>
ISIG′i=giΔ,---(8)]]>
其中：
N>M并且c的值表示样本的Savitzky-Golay系数。
在另一具体实施方式中，傅里叶分解可用于计算频域中的第一导数，如Jauberteau,F；Jauberteau,JL的Numerical differentiation with noisy signal,Applied Mathematics and computation2009；215:2283-2297中讨论的那样。分段的三次样条插值可用于平滑ISIG(t)的值。其傅里叶系数可给出ISIG’(t)的近似值。
上述特定示例实施方式至少部分地基于ISIG(t)的估计的变化速率来估计血糖浓度(例如，使用上述技术或其他技术中任一种计算ISIG’(t))。在某一应用中，ISIG’(t)在短期内的计算，噪声的存在可使ISF中葡萄糖浓度的实际变化速率失真。在选择性的实施方式中，可至少部分地基于估计的在ISF中存在的待检测的血液中葡萄糖的延迟来估计或模型化B。表达式(9)可模型化ISIG(t)变化情况为B(t)的线性函数，如下：
ISIG(t)＝m B(t-τ)+k, (9)
其中：
m是表示ISIG(t)对血糖存在的响应的斜率；
τ是在ISF中存在的待检测的血液中葡萄糖的延迟；以及
k是偏移常数。
从表达式(9)，B的估计值可按照表达式(10)进行提供，如下：
B(t)＝[ISIG(t+τ)-k]/m (10)
通过估计τ、k和m，可依据ISIG(t)的函数提供B(t)的估计值。通过获取与一段时期内ISIG(t)的采样值配对的一系列血糖参考测量值，可使用各种不同的“最佳拟合”参数估计技术中任一个来估计τ、k和m的值，例如，如Intelligent Fault Diagnosis,Prognosisand Self-Reconfiguration for nonlinear Dynamic Systems Using Soft computingtechniques,IEEE Conference,2006,Paul,P.Lin,Xiaolong Li中所示的所谓田口方法。然而，也可使用其他多参数估计技术。在一个具体实施方式中，τ、k和m的值可各自限制在特定的范围内。在特定示例实施方式中，τ的范围可为1.0至10.0分钟，k的范围可为-50.0nA至10.0nA并且m的范围可为3.0nA/mg/dl至8.0nA/mg/dl。然而，应当理解这些仅为在具体实施方式中可与具体传感器一起适用的范围，并且所请求保护的主题不限于此方面。
τ的值可表示在ISF中存在的待检测的血浆中葡萄糖的延迟或被该延迟所影响。这样，τ的值可随时间变化或随条件变化(例如，上升的血糖浓度或下降的血糖浓度的环境)而变化。同样的，m和k的值可被血糖传感器的特定特征所影响，该特定特征在正常使用中可随时间变化。因此，在具体实施方式中，τ、k和m的值的估计可时不时地更新或在控制器收到血糖参考样本时更新。
如上文所指出，在正常使用和佩戴过程中葡萄糖传感器可随时间而不同地运转。此外，新植入的葡萄糖传感器可能还没有提供获取足以对表达式(10)中的估计值的参数τ、k或m进行精确或有效估计的运转的长时间记录或血糖参考样本与ISIG(t)的样本值配对的机会。因此，在具体实施方式中，最初可使用不同的技术来估计血糖，例如，诸如不依赖估计的在ISF中存在的待检测的血液中葡萄糖的延迟之类的技术。这样的技术可将血糖浓度模型化为表达式(11)中所示的ISIG的函数，如下：
SBG＝SR*ISIG+offset, (11)
其中：
SR是根据一段时期的相关的ISIG与血糖参考样本配对计算出的灵敏度；
SBG是估计的传感器血糖；以及
offset是根据一段时期的相关的ISIG与血糖参考样本配对计算的偏移量。
在特定示例实施方式中，用于根据表达式(11)获取估计的血糖SBG的方法可以在2008年12月29日提交的美国专利申请第12/345,477号和2011年9月21日提交的美国专利申请第13/239,265号中找到，上述专利申请均已转让给所请求保护的主题的受让人并通过参考并入本文。然而，应当理解，这些仅仅是在没有估计在ISF中存在的待检测的血液中葡萄糖的延迟时计算B的估计值的示例技术，并且所请求保护的主题不限于这些方面。
在一种实施方式中，可同时适用多种技术直到出现对在ISF中存在的待检测的血液中葡萄糖的延迟的可靠估计。例如，当新的葡萄糖传感器植入患者时，根据表达式(10)和(11)的技术可用于估计B，一段时期内(例如，6至12小时)B为ISIG的函数。如果根据表达式(10)的技术的测量性能超越根据表达式(11)的技术，根据特定性能指标，表达式(10)的技术可被选为提供用于显示的B的估计值、推荐合适的胰岛素疗法、控制胰岛素泵，仅举几例。这样的性能指标可包括，例如，根据表达式(12)计算的平均绝对相对差(MARD)，如下：
MARD＝100x(MBG–SBG)/MGB, (12)
其中：
MBG是从血糖参考样本中获取的血糖浓度值；并且
SBG是传感器血糖浓度测量值，该测量值是基于将ISIG值应用于根据表达式(10)的技术或根据表达式(11)的技术。
在选择性的实施方式中，结合表达式(2)和表达式(3)可以提供B的作为选择的估计值，如下：
B=γdISIG(t)dt+χ(ISIG(t)-offset)---(13)]]>
其中：
γ=SVkMA]]> 并且χ=S(1+kUVKMAαkU).]]>
在一种具体实施方式中，比率在阶跃响应中可表示ISF中63％的葡萄糖被血液葡萄糖吸收的模型化的延迟或时延。于是表达式(13)可简化为下述表达式(14)：
B=χ(delaydISIG(t)dt+(ISIG(t)-offset))---(14)]]>
其中：
delay=γχ.]]>
难以通过用于计算噪声信号的导数(例如ISIG(t))的通常技术可靠地测量或计算表达式(14)中的项然而，如表达式(15)所示，对表达式的左边部分和右边部分在时间上进行积分可避免计算噪声信号的变化速率的复杂性和不可靠性，如下：
∫Bdt=∫χ×delay×dISIG(t)dtdt+∫χ×(ISIG(t)-offset)dt=χ×delay∫dISIG(t)dtdt+∫χ×(ISIG(t)-offset)dt---(15)]]>
表达式(15)中的项可近似为值ΔISIG(t)以将表达式(15)简化为下述表达式(16)，其中值ΔISIG(t)表示现在的传感器信号值ISIG(t)和初始值ISIG(t0)之间的差值：
∫Bdt＝χ×delay×ΔISIG(t)+∫χ×(ISIG(t)-offset)dt (16)
于是可通过确定表达式(16)的右边部分的变化速率来获取传感器血糖测量值(SG(t))，如下述表达式(17)所示：
SG(t)=d(χ×delay×ΔISIG(t)+∫χ×(ISIG(t)-offset)dt)dt---(17)]]>
通过对表达式χ×(ISIG(t)-offset)积分，可基本上删去和/或移除在积分区间内ISIG(t)信号中的无偏噪声。此处，这样的积分区间可在传感器达到期望的稳定性后(例如，稳定后30至60分钟)开始并且在传感器使用期限中持续。在具体实施方式中，可使用数个数值积分计算技术中任一个来计算积分表达式，例如表达式(17)中的∫χ×(ISIG(t)-offset)dt)，以提供近似表达式的值的数值。因此，可使用用于计算信号或函数的导数和/或变化速率的现有技术来可靠地计算表达式(17)的右边部分。可使用试图减少或最小化SG(t)中的与血糖参考样本值BG相比的预期误差的校准过程来计算用于根据表达式(17)来计算SG(t)的χ、delay和offset的值。在具体实施方式中，offset的值可被视为常数(例如，已知的传感器参数)或可作为变量使用多变量估计技术来计算。如果offset被视为常数，那么可使用校准技术来估计两个参数χ和delay。否则，如果offset被视为变量，那么可估计三个参数offset、χ和delay。首先，表达式(15)可变换为离散形式的表达式(18)，其中：
BGΔt＝χ×sumP (18)
其中：
sumP=delay(ISIG1-ISIG0)+(ISIG1-offset)+(ISIG0-offset)2Δt;]]>
BG是在时间点TBG获取的血糖参考样本值；
ISIG0是在TBG之前的时间点T0获取的ISIG(t)的样本值；
ISIG1是在TBG之后的时间点T1获取的ISIG(t)的传感器信号样本值；以及
Δt是在获取ISIG0和ISIG1的ISIG(t)的连续离散样本之间的采样间隔(例如，T1-T0)。
在具体实施方式中，可使用各种最小平方或“最佳拟合”参数估计技术中任何一个通过，例如，比较根据表达式(17)计算的SG(t)的值和同时期的血糖参考样本BG来确定用于计算SG(t)的χ、delay和offset的值。在一个具体实施方式中，χ的初始值可根据表达式(19)进行计算，如下：
χ=Σiwi1w12sumPiBGiΣiwi1wi2sumPi2---(19)]]>
其中：
和是权系数；
BGi是第i个血糖参考样本值；并且
sumPi是与血糖参考样本BGi和ISIG(t)的时间相关值(例如ISIG0i和ISIG1i)一起计算的sumP的值。
可根据数个加权函数中任一个确定系数和一个这样的加权函数可以对越近的sumPi值加以更大的权重，以说明例如一段时间内传感器性能变化(例如，传感器偏移)。另一个这样的加权函数可根据基于ISIG的对应值的逆方差函数来加权，如2008年12月29日提交的美国专利申请第12/345,477号中讨论的那样，上述申请通过引用并入本文，并已转让给所请求保护的主题的受让人。
在一种实施方式中，根据表达式(19)对χ的估计的计算可自具有最小血糖参考测量值(例如，存储在控制器12的缓冲区的2个血糖参考测量值BGi)开始。可选择delay的初始值(例如，2至20分钟)。可根据表达式(19)计算χ的值。
可在一组循环上计算χ和delay的值(例如，一天两次)。根据更新的χ和delay的值的计算，表达式(17)中的ΔISIG(t)的确定可确定为新的初始传感器信号值ISIG(t)和ISIG(t0)之间的差值。
信号或函数的变化速率或导数可如表达式(17)中所表达的，例如，可使用上述数个技术中任一个来计算，并且所请求保护的主题并不限于任何具体技术。
图8是根据选择性的实施方式(例如，根据上述表达式(13)至表达式(19))的补偿分析物在生理区室之间的运输中的延迟或时延的过程506的流程图。在框508中，对在生理区室(下述具体实施例中的ISF和血浆)之间分析物运输中的时延进行模型化。之后，在框510中，基于观测到的一个生理区室中分析物的浓度来估计另一生理区室中存在的分析物的浓度的过程可补偿该模型化的时延。然而，在框510中，对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式。于是，估计的浓度可以至少部分地基于积分表达式中的计算的变化速率。
除非另外明确说明，从前述讨论中显而易见的是，应理解整个说明书讨论使用的术语，例如“处理”、“计算”、“估算”、“确定”、“估计”、“选择”、“标识”、“获取”、“表示”、“接收”、“发送”、“存储”、“分析”、“关联”、“测量”、“检测”、“控制”、“延迟”、“启动”、“设置”、“递送”、“等待”、“开始”、“提供”等可以指可部分或全部由特定的装置执行的动作、过程等，所述特定的装置例如专用计算机、专用计算设备、类似的专用电子计算设备等，仅举几例。因此，在本说明书的上下文中，专用计算机或类似的专用电子计算设备能够控制或转换信号，所述信号通常表示为下述设备内的物理的电子和/或磁的数量，所述设备包括：存储器、寄存器或其他信息存储设备；发送设备；专用计算机的显示设备；或类似专用电子计算设备等，仅举几例。在特定示例实施方式中，这样的专用计算机或类似设备可包括使用指令编程以执行一项或一项以上特定功能的一个或一个以上处理器。因此，专用计算机可以指具有处理或存储信号形式的数据的能力的系统或设备。而且，除非另外特别说明，本文参考流程图或其他描述的过程或方法还可以全部或部分地由专用计算机来执行或控制。
应当指出，尽管上述系统、方法、设备、过程等的各方面是按特定的顺序和特定的布置进行描述，但所述特定的顺序和布置仅为示例并且所请求保护的主题并不限于所述的顺序和布置。还应当指出，本文所述的系统、设备、方法、过程等能够由一种或一种以上计算平台执行。此外，适于实现本文描述的方法、过程等的指令能够作为一个或一个以上机器可读指令存储于存储介质。如果执行，机器可读指令可以使计算平台能够执行一项或一项以上操作。本文所指的“存储介质”可涉及能够存储可在一种或一种以上机器(例如，包括至少一个处理器的机器)上操作或执行的信息或指令的介质。例如，存储介质可包括用于存储机器可读指令或信息的一种或一种以上存储物品和/或设备。这样的存储物品和/或设备可包括数种介质类型的任一种，包括：例如，磁性存储介质、光学存储介质、半导体存储介质、以上这些的组合等等。作为进一步的示例，一种或一种以上计算平台可以执行根据请求保护的主题的一种或一种以上过程、方法等，例如，本文所述的方法、过程等。然而这些仅是涉及存储介质和计算平台的例子，并且所述请求保护的主题并不限于这些方面。
尽管已经图示了并且描述了目前视为示例特征的内容，本领域技术人员应理解，在不脱离所请求保护的主题的情形下，可以作出各种其他修改，并且可以等同替换。此外，在不脱离本文描述的核心概念的情形下，可以作出多种修改来使特定情形与所请求保护的主题的教导适应。因而，本文意在：所请求保护的主题并不限于公开的具体示例，而是所述请求保护的主题还可包括落入所附权利要求范围的所有方面以及与之等同的方面。