用于多区室分析物监测的方法和/或系统.pdf

1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201280061785.2 (22)申请日 2012.03.08 13/282,096 2011.10.26 US 61/551,844 2011.10.26 US 13/365,406 2012.02.03 US A61B 5/145(2006.01) A61B 5/1495(2006.01) (73)专利权人 美敦力迷你迈德公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 杨宁 丽贝卡K戈特利布 基思诺盖拉 李小龙 布拉德利良 布赖恩T坎纳尔德 (74)专利代理机构 广州三环专利代理有限公司 44202 代理人 温旭 郝传鑫 US 20

2、10/0162786 A1,2010.07.01, US 2002/0161288 A1,2002.10.31, US 2008/0312845 A1,2008.12.18, CN 1886651 A,2006.12.27, US 6558351 B1,2003.05.06, (54) 发明名称 用于多区室分析物监测的方法和 / 或系统 (57) 摘要 本文公开的主题涉及监测和 / 或控制体液中 分析物的水平。 具体而言， 基于第二生理区室中分 析物浓度的观测值对第一生理区室中分析物的浓 度进行估计， 可解决在第一生理区室和第二生理 区室之间运输分析物中的时延。 (30)优先权数据 (85)P

3、CT国际申请进入国家阶段日 2014.06.13 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/028282 2012.03.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/062615 EN 2013.05.02 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 江红荣 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书14页 附图9页 CN 103997964 B 2016.08.24 CN 103997964 B 1.一种由处理器执行的用于多区室分析物监测的方法， 包括： 对包括血液的第一生理区室和包括组织间液的第二生理区室之间的分析物运输中的

4、 时延进行模型化； 以及 在通过下述方式至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量 值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延： 对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分结果； 将所述积分结果与至少部分地基于所述模型化的时延的项组合以提供组合表达式； 以 及 至少部分地基于所述组合表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。 2.如权利要求1所述的方法， 还包括： 对根据所述模型化的时延的所述组合表达式加权。 3.如权利要求1所述的方法， 其中所述分析物包括葡萄糖。 4.如权利要求1所述的方法， 其中所述传感器信号值包括测得的响应所述第二生理区 室中

5、分析物浓度的电流。 5.如权利要求1所述的方法， 其中所述时延至少部分地基于患者组织间液中存在影响 所述患者血糖浓度的葡萄糖的时延。 6.如权利要求5所述的方法， 其中至少部分地基于所述组织间液中63的葡萄糖被所 述患者血液吸收的时间来限定所述时延。 7.一种用于多区室分析物监测的设备， 包括： 传感器， 用于产生响应包括组织间液的第二生理区室中分析物浓度的信号； 以及 处理器， 用于： 对第二生理区室和第一生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化， 所述第一生 理区室包括血液； 以及 在通过下述方式至少部分地基于响应第二生理区室中分析物浓度的信号来对第一生 理区室中分析物的浓度进行估计的过

6、程中补偿所述时延： 对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分结果； 将所述积分结果与至少部分地基于所述模型化的时延的项组合以提供组合表达式； 以 及 至少部分地基于所述组合表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。 8.如权利要求7所述的设备， 其中所述传感器信号值包括测得的响应所述第二生理区 室中分析物浓度的电流。 9.如权利要求7所述的设备， 其中所述分析物包括葡萄糖。 10.如权利要求7所述的设备， 其中所述处理器进一步地通过对根据所述模型化的时延 确定的所述组合表达式加权来估计所述第二生理区室中分析物的浓度。 11.如权利要求7所述的设备， 其中所述时延至少部分地基于患者

7、组织间液中存在影响 所述患者血糖浓度的葡萄糖的时延。 12.如权利要求11所述的设备， 其中至少部分地基于所述组织间液中63的葡萄糖被 所述患者血液吸收的时间来限定所述时延。 13.如权利要求7所述的设备， 其中所述处理器还向一个或一个以上输注泵产生至少部 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 103997964 B 2 分地基于所述估计的浓度确定的指令。 14.一种用于多区室分析物监测的物品， 包括： 非临时性存储介质， 具有存储于其上的可由专用计算装置执行以实现下述操作的机器 可读指令： 对包括血液的第一生理区室和包括组织间液的第二生理区室之间的分析物运输中的 时延进行模型化； 以及

8、在通过下述方式至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量 值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延： 对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分结果； 将所述积分结果与至少部分地基于所述模型化的时延的项组合以提供组合表达式； 以 及 至少部分地基于所述组合表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。 15.如权利要求14所述的物品， 其中所述分析物包括葡萄糖。 16.如权利要求14所述的物品， 其中所述传感器信号值包括测得的响应所述第二生理 区室中分析物浓度的电流。 17.一种用于多区室分析物监测的设备， 包括： 用于对包括血液的第一生理区室和包括组

9、织间液的第二生理区室之间的分析物运输 中的时延进行模型化的装置； 以及 用于在通过下述方式至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上 测量值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延的装置： 对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分结果； 将所述积分结果与至少部分地基于所述模型化的时延的项组合以提供组合表达式； 以 及 至少部分地基于所述组合表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 103997964 B 3 用于多区室分析物监测的方法和/或系统 0001 本申请是要求2012年2月3日提交的美国非临时专利申请

10、第13/365,406号、 2011年 10月26日提交的名称为 “Method and/or System for Multicompartment Analyte Monitoring” 的美国非临时专利申请第13/282,096号、 以及2011年10月26日提交的名称为 “Method and/or System for Multicompartment Analyte Monitoring” 的美国临时专利 申请第61/551,844号的优先权的国际申请， 已转让给所请求保护的主题的受让人， 并且通 过引用全部并入本文。 技术领域 0002 本文公开的主题涉及监测生理区室中分析物的浓

11、度。 背景技术 0003 正常健康人的胰腺响应血浆葡萄糖水平升高而产生和释放胰岛素到血流中。 当需 要时， 位于胰腺中的贝塔细胞( 细胞)产生和分泌胰岛素到血流中。 如果 细胞丧失功能或 死亡， 称为1型糖尿病的病症(或在一些情形下， 如果 细胞产生的胰岛素的数量不足， 称为2 型糖尿病的病症)， 那么可以由另外的源向身体提供胰岛素以维持生命或健康。 0004 传统上， 由于胰岛素不能口服， 所以使用注射器注射胰岛素。 最近， 在多种医疗情 况下， 输注泵疗法的使用已越来越多， 包括用于向糖尿病患者或创伤患者递送胰岛素的输 注泵疗法。 1995年时， 在美国， 少于5的1型糖尿病患者使用输注泵

12、疗法。 目前， 在美国， 900,000以上的1型糖尿病患者中超过7的患者使用输注泵疗法。 使用输注泵的1型糖尿病 患者的百分数正以每年超过2的速率增长。 而且， 2型糖尿病患者的数量正以每年3或更 高的速率增长， 并且越来越多的使用胰岛素的2型糖尿病患者也采用输注泵。 此外， 内科医 生已经认识到持续的输注可更好地控制糖尿病患者的状况， 所以他们也越来越多地嘱咐患 者采用持续的输注。 0005 外部输注泵通常用来至少部分地基于从计量的血糖样本(例如， 手指棒样本)获取 的血糖测量值或从连接至患者用以提供传感器葡萄糖测量值的血糖传感器接收到的处理 信号获取的血糖测量值来控制胰岛素输注的速率。

13、通过对来自所述血糖传感器的信号进行 处理， 可以持续地监测患者的血糖水平从而降低从手指棒等获取计量的血糖样本测量值的 频率。 然而， 例如， 从血糖传感器的处理信号获取的血糖浓度的测量值可能不如从手指棒样 本获取的计量血糖样本测量值精确或可靠。 而且， 用于处理获取血糖测量值的血糖传感器 的参数可不时地使用从手指棒等获取的计量血糖样本测量值作为参考测量值进行校准。 发明内容 0006 简要地， 示例实施方式可涉及用于在对生理区室中分析物浓度进行估计中补偿时 延的方法、 系统、 设备、 和/或物品等。 在具体实施方式中， 一种方法包括： 对第一生理区室和 第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行

14、模型化； 以及在至少部分地基于第二生理区 室中分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过 说 明 书 1/14 页 4 CN 103997964 B 4 程中补偿所述时延。 在具体实施例中， 分析物包括葡萄糖， 第一生理区室包括血浆， 第二生 理区室包括组织间液。 在另一具体实施例中， 至少部分地基于一个或一个以上传感器信号 的值来获取一个或一个以上测量值， 并且对时延进行模型化进一步包括至少部分地基于传 感器信号中的估计的变化速率来对时延进行模型化。 在另一实施例中， 估计的变化速率包 括传感器信号的估计的第一导数。 在另一实施例中， 传感器信号值包括测得的响应

15、第二生 理区室中分析物浓度的电流。 在另一示例实施方式中， 估计第一生理区室中分析物的浓度 进一步包括： 将一个或一个以上传感器信号值乘以第一系数以提供第一结果； 将估计的变 化速率乘以第二系数以提供第二结果； 以及至少部分地基于所述第一结果和第二结果的组 合来估计第二生理区室中分析物的浓度。 在一个实施例中， 可至少部分地基于所述时延的 估计值来确定第一系数和第二系数。 在另一实施例中， 至少部分地基于传感器测量值来选 择第一系数和第二系数， 以便提供所述第二生理区室中所述分析物的测量值与所述第一生 理区室中所述分析物的参考样本之间的最小误差。 在又一实施例中， 系数至少部分地基于 所述传感

16、器信号对所述第二生理区室中所述分析物浓度的实质线性响应。 在又一实施例 中， 系数是至少部分地基于传感器信号对第二生理区室中分析物浓度的非线性响应。 0007 在另一示例实施方式中， 时延至少部分地基于患者组织间液中存在影响患者血糖 浓度的葡萄糖的时延。 例如， 至少部分地基于所述组织间液中63的葡萄糖被患者血液吸 收的时间来限定所述时延。 0008 在另一示例实施方式中， 对时延进行模型化包括估计第一生理区室中分析物浓度 的估计值的多个参数， 所述参数中至少一个包括时延的估计值。 补偿时延可包括： 将时延的 估计值适用于响应第二生理区室中分析物浓度而产生的传感器信号以提供至少一个补偿 的时延

17、的测量值； 并且至少部分地基于至少一个补偿的时延的测量值来计算所述第一生理 区室中分析物浓度的估计值。 0009 在另一特定示例实施方式中， 一种方法包括： 至少部分地基于第二生理区室中分 析物浓度的一个或一个以上测量值来同时计算第一生理区室中分析物浓度的多个估计值； 以及至少部分地基于性能指标来选择所述估计值中的一个用于确定患者疗法， 其中所述选 择的估计值至少部分地基于在所述第一生理区室和第二生理区室之间所述分析物运输中 的模型化的时延。 在特定示例实施方式中， 性能指标包括第一生理区室中所述分析物的所 述浓度的参考样本之间的平均绝对相对差， 并且根据所述选择的估计值计算第一生理区室 中所

18、述分析物的浓度的估计值。 在另一特定示例实施方式中， 选择的估计值至少部分地基 于多个估计的参数， 包括所述分析物在所述第一生理区室和第二生理区室之间运输中的时 延的估计值。 0010 在另一示例实施方式中， 一种设备包括： 传感器， 用于产生响应第二生理区室中分 析物浓度的信号； 以及处理器， 用于： 对第二生理区室和第一生理区室之间的分析物运输中 的时延进行模型化； 以及在至少部分地基于响应第二生理区室中分析物浓度的信号对第一 生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延。 在另一实施方式中， 至少部分 地基于一个或一个以上传感器信号的值来获取一个或一个以上测量值， 并且其中所述过程

19、 进一步地至少部分基于传感器信号中的估计的变化速率来模型化时延。 例如， 估计的变化 速率包括传感器信号的估计的第一导数。 并且， 传感器信号值可包括测得的响应所述第二 生理区室中所述分析物浓度的电流。 说 明 书 2/14 页 5 CN 103997964 B 5 0011 在另一示例实施方式中， 一种设备包括： 用于对第一生理区室和第二生理区室之 间的分析物运输中的时延进行模型化的装置； 以及用于在至少部分地基于第二生理区室中 分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中 补偿所述时延的装置。 0012 在另一实施方式中， 一种物品包括： 非临时性存储介质，

20、 具有存储于其上的可由专 用计算装置执行以实现下述操作的机器可读指令： 对第一生理区室和第二生理区室之间的 分析物运输中的时延进行模型化； 以及在至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一 个或一个以上测量值对第一生理区室中分析物浓度进行估计的过程中补偿所述时延。 可至 少部分地基于一个或一个以上传感器信号的值来获取一个或一个以上测量值， 并且其中所 述过程进一步地至少部分基于所述传感器信号中的估计的变化速率来模型化时延。 估计的 变化速率可包括传感器信号的估计的第一导数。 并且传感器信号值包括测得的响应所述第 二生理区室中所述分析物浓度的电流。 0013 本文描述了和/或附图图示了其他选择性

21、的示例实施方式。 此外， 特定示例实施方 式可以涉及包括存储介质的物品， 其中所述存储介质包括存储于其上的机器可读指令， 如 果由专用计算设备和/或处理器执行， 则具体实施方式可以涉及， 使所述专用计算设备和/ 或处理器能够执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。 在其他 特定示例实施方式中， 传感器可以适于响应体内测得的血糖浓度而产生一个或一个以上信 号， 而专用计算设备/处理器可以适于基于由所述传感器产生的一个或一个以上信号执行 根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。 0014 简要地， 其他示例实施方式可涉及用于在对生理区室中分析物浓度进行估计的过

22、程中补偿时延的方法、 系统、 设备、 和/或物品等。 在具体实施方式中， 一种方法包括： 对第一 生理区室和第二生理区室之间的分析物运输中的时延进行模型化； 以及在通过下述方式至 少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值对第一生理区室中分 析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延： (1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进 行积分以提供积分表达式； 以及(2)至少部分地基于所述积分表达式中的计算的变化速率 来确定所述估计的浓度。 在一种示例实施方式中， 该方法还包括根据所述模型化的时延对 积分表达式加权。 在另一示例实施方式中， 确定估计的浓度进一步包括： 将积分表达式与至 少

23、部分地基于模型化的时延的项结合以提供组合表达式； 以及至少部分地基于组合表达式 中的计算的变化速率来确定估计的浓度。 在另一示例实施方式中， 分析物包括葡萄糖， 第一 生理区室包括血浆， 第二生理区室包括组织间液。 在另一实施方式中， 传感器信号值包括测 得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。 0015 在另一实施方式中， 所述时延至少部分地基于患者组织间液中存在影响患者血糖 浓度的葡萄糖的时延。 在示例实施方式中， 至少部分地基于组织间液中63的葡萄糖被所 述患者血液吸收的时间来限定所述时延。 0016 在另一实施方式中， 一种设备包括： 传感器， 用于产生响应第二生理区室中分析物 浓度的

24、信号； 以及处理器， 用于： 对第二生理区室和第一生理区室之间的分析物运输中的时 延进行模型化； 以及在通过下述方式至少部分地基于响应第二生理区室中分析物浓度的信 号来对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中补偿所述时延： (1)对传感器信号 值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式； 以及(2)至少部分地基于积分表达式 说 明 书 3/14 页 6 CN 103997964 B 6 中的计算的变化速率来确定估计的浓度。 在具体实施方式中， 传感器信号值可包括测得的 响应第二生理区室中分析物浓度的电流。 在另一具体实施方式中， 分析物包括葡萄糖， 第一 生理区室包括血浆， 第二生理区室

25、包括组织间液。 在另一实施方式中， 传感器信号值包括测 得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。 在另一实施方式中， 时延至少部分地基于患 者组织间液中存在影响患者血糖浓度的葡萄糖的时延。 在另一实施方式中， 至少部分地基 于组织间液中63的葡萄糖被患者血液吸收的时间来限定时延。 在另一实施方式中， 处理 器还可向一个或一个以上输注泵产生至少部分地基于估计的浓度确定的指令。 0017 在另一实施方式中， 一种物品包括： 非临时性存储介质， 具有存储于其上的可由专 用计算装置执行以实现下述操作的机器可读指令： 对第一生理区室和第二生理区室之间的 分析物运输中的时延进行模型化； 以及在通过下述方式

26、至少部分地基于第二生理区室中分 析物浓度的一个或一个以上测量值来对第一生理区室中分析物的浓度进行估计的过程中 补偿所述时延： (1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提供积分表达式； 以及 (2)至少部分地基于积分表达式中的计算的变化速率来确定所述估计的浓度。 在具体实施 方式中， 指令通过下述方式进一步由专用计算装置执行以确定所述估计的浓度： 将积分表 达式与至少部分地基于模型化的时延的项组合以提供组合表达式； 以及至少部分地基于组 合表达式中的计算的变化速率来确定估计的浓度。 在另一具体实施方式中， 分析物包括葡 萄糖， 第一生理区室包括血浆， 第二生理区室包括组织间液。 在另一具

27、体实施方式中， 传感 器信号值包括测得的响应第二生理区室中分析物浓度的电流。 0018 在另一实施方式中， 一种设备包括： 用于对第一生理区室和第二生理区室之间的 分析物运输中的时延进行模型化的装置； 以及用于在通过下述方式至少部分地基于第二生 理区室中分析物浓度的一个或一个以上测量值来对第一生理区室中分析物的浓度进行估 计的过程中补偿所述时延的装置： (1)对传感器信号值和偏移值之间的差值进行积分以提 供积分表达式； 以及(2)至少部分地基于积分表达式中的计算的变化速率来确定所述估计 的浓度。 0019 本文描述了和/或附图图示了其他选择性的示例实施方式。 此外， 特定示例实施方 式可以涉及

28、包括存储介质的物品， 其中所述存储介质包括存储于其上的机器可读指令， 如 果由专用计算设备和/或处理器执行所述机器可读指令， 则特定示例实施方式可以涉及， 使 所述专用计算设备和/或处理器能够执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法 的至少一部分。 在其他特定示例实施方式中， 传感器可以适于响应体内测得的血糖浓度而 产生一个或一个以上信号， 而专用计算设备/处理器可以适于基于由所述传感器产生的一 个或一个以上信号执行根据一种或一种以上具体实施方式所描述的方法的至少一部分。 附图说明 0020 参考以下附图描述了非限制性的和非穷尽性的特征， 其中相同的附图标记在各个 附图中指代相同的部分：

29、 0021 图1是根据一种实施方式的位于身体上的示例装置的正视图。 0022 图2(a)是根据一种实施方式使用的示例葡萄糖传感器系统的透视图。 0023 图2(b)是一种实施方式的图2(a)所示的葡萄糖传感器系统的侧横截面图。 0024 图2(c)是一种实施方式的图2(a)所示的葡萄糖传感器系统的示例传感器座的透 说 明 书 4/14 页 7 CN 103997964 B 7 视图。 0025 图2(d)是一种实施方式图2(c)的传感器座的侧横截面图。 0026 图3是一种实施方式的图2(d)的传感器座的示例检测端的横截面图。 0027 图4是根据一种实施方式所使用的储液器盖处于打开状态的示例

30、输注设备的俯视 图。 0028 图5是根据一种实施方式使用的插入针被抽出的示例输注座的侧视图。 0029 图6是根据一种实施方式连接至身体的示例传感器座和示例输注座的横截面图。 0030 图7是根据一种实施方式的在估计生理区室中分析物浓度时补偿时延的过程的流 程图。 0031 图8是根据选择性的实施方式的在估计生理区室中分析物浓度时补偿时延的过程 的流程图。 具体实施方式 0032 在一种示例的葡萄糖控制系统环境中， 血糖测量值可以在数种不同特定应用的任 意一种中从血糖传感器中获取， 所述特定应用例如， 在医院环境中帮助施用胰岛素疗法的 应用、 在患者操作的胰岛素输注系统中控制胰岛素输注的应用

31、， 仅举几例。 在具体应用中， 血糖传感器可以作为下述系统的一部分， 所述系统控制胰岛素输注以将患者的血糖控制 和/或保持在目标范围内， 从而降低患者的血糖水平在没有患者或治疗护理者的操作的情 形下转变到危险极端水平的风险。 0033 根据某些实施方式， 如本文所述的示例系统可以在医院环境中实施来监测或控制 患者的葡萄糖水平。 其中， 作为医院或其他医疗设施治疗程序的一部分， 可为看管者或护理 者分配与患者的血糖管理系统交互的任务， 例如： 将血糖参考测量值输入控制设备以校准 从血糖传感器获取的血糖测量值、 对设备进行手动调节、 和/或对疗法进行改变， 仅举几例。 作为选择， 患者或其他非医疗

32、专业人员可以负责与闭环系统交互， 从而， 例如提供从血糖参 考样本等获取的更新的血糖浓度测量值。 0034 在典型的持续葡萄糖监测环境中， 葡萄糖传感器可插入患者皮下组织以观测存在 于组织间液中的葡萄糖浓度或水平。 至少部分地基于观测到的存在于组织间液中的葡萄糖 浓度或水平， 可估计或测量存在于血浆中的葡萄糖水平或浓度。 通过例如膳食消化等进入 血液的葡萄糖可能基本不影响组织间液中的葡萄糖水平或浓度， 直到生理延迟或时延后。 如果患者的血糖水平迅速地上升或下降， 基于从葡萄糖传感器观测到的存在于组织间液中 的血糖水平或浓度对血糖水平或浓度的估计可能不准确。 0035 根据一种实施方式， 可对在

33、第一生理区室和第二生理区室之间分析物运输中的延 迟或时延进行模型化。 在选择性的实施方式中， 也可对与生理区室之间运输有关的分析物 中的代谢衰退进行模型化。 用于至少部分地基于第二生理区室中分析物浓度的测量值来估 计第一生理区室中分析物浓度的过程可补偿所述模型化的延迟。 同样地， 估计浓度的过程 还可补偿分析物中的模型化的代谢衰退。 0036 在具体实施方式中， 在持续葡萄糖监测系统中， 可对葡萄糖从血液到组织间液的 运输中的延迟或时延进行模型化。 之后， 用于至少部分地基于观测到的组织间液中的葡萄 糖浓度来估计血糖浓度的过程可补偿该延迟。 同样地， 用于根据观测到的组织间液中的葡 说 明 书

34、 5/14 页 8 CN 103997964 B 8 萄糖浓度估计血液中葡萄糖浓度的过程也可补偿葡萄糖的代谢衰退。 其中， 对该延迟或衰 退的补偿可减少对迅速上升或下降的血糖进行估计的不准确性。 然而， 应当理解， 这仅仅是 用于说明目的的示例实施方式， 并且所请求保护的主题不限于这一方面。 例如， 其他实施方 式可涉及估计生理区室中除葡萄糖外的分析物(例如低密度脂蛋白、 氨基酸， 仅举两例)的 浓度。 并且， 其他实施方式可涉及对除血浆和组织间液外的生理区室之间分析物运输中的 延迟或时延， 和/或除血浆和组织间液外的生理区室中的分析物的代谢衰退进行模型化。 例 如， 其他实施方式可涉及模型化

35、与胃运输或鼻运输有关的延迟、 时延或衰退。 0037 图1至图5图示了根据某些实施方式的示例葡萄糖控制系统。 这样的葡萄糖控制系 统可以用于， 例如， 如上所述地围绕目标范围控制患者的葡萄糖水平。 然而， 应当理解， 这些 仅是可用于围绕目标范围控制患者葡萄糖水平的示例系统的例子， 并且所请求保护的主题 并不限于此方面。 图1是根据某些实施方式的置于身体上的示例装置的正视图。 图2(a)至图 2(d)和图3示出了根据某些实施方式使用的能够持续地监测患者血糖水平的示例葡萄糖传 感器系统的不同视图和部分。 图4是根据某些实施方式储液器盖处于打开状态的任选的示 例输注装置的俯视图。 图5是根据某些实

36、施方式的将插入针抽出的示例输注座的侧视图。 0038 特定示例实施方式可包括传感器26、 传感器座28、 遥测特征监测器30、 传感器电缆 32、 输注装置34、 输注管36、 以及输注座38， 上述的任何一个或全部可以佩戴在用户或患者 的身体20上， 如图1所示。 如图2(a)和图2(b)所示， 遥测特征监测器30可包括支承印刷电路 板33、 电池35、 天线(未示出)、 传感器电缆连接器(未示出)等的监测器外壳31。 传感器26的 检测端40可具有可插入皮肤46进入用户身体20的皮下组织44的暴露的电极42， 如图2(d)和 图3所示。 电极42可以与通常存在于整个皮下组织44的组织间液(

37、ISF)接触。 0039 传感器26可以由传感器座28保持在适当位置， 传感器座28可以粘附固定至用户皮 肤46， 如图2(c)和图2(d)所示。 传感器座28可以提供连接至传感器电缆32的第一端29的传 感器26的连接器端27。 传感器电缆32的第二端37可以连接至监测器外壳31。 可以设置于监 测器外壳31中的电池35为传感器26和印刷电路板33上的电气元件39提供电能。 电气元件39 可以采样传感器信号电流(ISIG， 未示出)和将采样的数字传感器值(DSIG)存储到存储器 中。 数字传感器值DSIG可以从存储器定期发送至控制器12， 控制器12可以设置在输注装置 中。 0040 参考图

38、1和图4， 控制器12可以处理数字传感器值DSIG并且产生用于输注装置34的 命令。 输注装置34可以响应命令并且启动柱塞48， 柱塞48将胰岛素从置于输注装置34内的 储液器50中推出。 在选择性的实施方式中， 还可以使用类似的装置和/或相似的装置(未示 出)响应命令从储液器输注葡萄糖。 在选择性的实施方式中， 葡萄糖可以由患者口服施用。 0041 而且， 控制器12可以收集并且维护患者血糖水平的连续的测量值的日志或历史记 录， 例如， 以表征患者的血糖趋势。 例如， 如下特定示例实施方式所示， 连续的血糖传感器测 量值的历史记录可以使对将来某个时间的患者血糖水平的预测成为可能。 0042

39、在特定示例实施方式中， 储液器50的连接器端54可以延伸穿过输注装置外壳52， 并且输注管36的第一端51可以连接至连接器端54。 输注管36的第二端53可以连接至输注座 38(例如， 图1和图5中的输注座)。 参考图5， 可以推动胰岛素穿过输注管36进入输注座38并 进入患者身体。 输注座38可以粘附固定至用户皮肤46。 作为输注座38的一部分， 套管56可以 延伸穿过皮肤46并终止于皮下组织44以完成储液器50(例如， 图4中的储液器)和用户身体 说 明 书 6/14 页 9 CN 103997964 B 9 16的皮下组织44之间的流体连通。 0043 如上文所指出， 具体实施方式可采用

40、闭环系统作为基于医院的葡萄糖管理系统的 一部分。 鉴于重症监护期间的胰岛素治疗已显示出显著改善伤口愈合和减少血流感染、 肾 衰竭、 和多神经病死亡率， 因此无论患者在先是否患有糖尿病(参见， 例如Van den Berghe G.等的NEJM345:1359-67,2001)， 特定示例实施方式可以在医院环境用来控制处于重症监 护的患者的血糖水平。 在这样的选择性实施方式中， 因为在患者处于重症监护环境(例如， ICU)时静脉(IV)注射连接装置可植入患者的手臂， 可以建立附带现有IV连接的闭环葡萄糖 控制。 从而， 在基于医院或其他医疗设施的系统中， 直接与患者的血管系统连接用来快速递 送I

41、V流体的IV导管也可以用来帮助血液抽样和直接输注物质(例如， 胰岛素、 葡萄糖、 胰高 血糖素等)进入血管内的空间。 0044 图6是根据一种实施方式与身体连接的示例传感器座和示例输注座的横截面图。 在特定示例实施方式中， 如图6所示， 生理延迟或时延可由葡萄糖在血浆420和组织间液 (ISF)之间流动时耗去的时间引起。 此示例延迟可以由圈出的双箭头422表示。 如上面参考 图1至图3的描述， 传感器可以插入身体20的皮下组织44以便靠近传感器的末端40的电极42 (例如， 图3和图4中的电极)与ISF接触。 然而， 待估计的参数可包括血浆中葡萄糖的浓度。 0045 葡萄糖可以通过血浆420输

42、送至整个身体。 通过扩散过程， 葡萄糖可以从血浆420 迁移至皮下组织44的ISF中， 反之亦然。 当血糖水平变化时， ISF的葡萄糖水平也可变化。 然 而， ISF的葡萄糖水平可滞后于血糖水平18， 这至少部分地由于身体达到血浆420和ISF之间 的葡萄糖浓度均衡需要一定时间。 一些研究显示在血浆和ISF之间的葡萄糖滞后时间可以 在例如0.0分钟到30.0分钟之间变化。 可影响血浆和ISF之间的所述葡萄糖滞后时间的一些 参数是： 个体的代谢、 当前血糖水平、 葡萄糖水平是否上升或下降、 以上这些的组合， 等等， 仅举几例。 0046 可以由传感器响应时间引入化学反应延迟424， 在图6中由围

43、绕传感器26的末端的 圆圈424表示。 传感器电极可以涂覆有保护膜， 该保护膜保持电极被ISF浸渍、 削减葡萄糖浓 度、 并且减少电极表面上葡萄糖浓度波动。 当葡萄糖水平变化时， 所述保护膜可以减慢ISF 和电极表面之间的葡萄糖交换速率。 此外， 可存在起因于葡萄糖与葡萄糖氧化酶GOX反应生 成过氧化氢的反应时间和副反应的反应时间的化学反应延迟， 所述副反应例如过氧化氢向 水、 氧和自由电子的还原反应。 0047 过去的基于传感器信号估计血糖浓度的技术需要基于ISF中存在的葡萄糖浓度的 同期传感器测量值来模型化血液中存在的葡萄糖浓度。 如上文所指出， 在血糖迅速上升的 情况下， 这一特定技术会

44、导致对存在于血液中的葡萄糖浓度的估计不准确。 图7是用于在对 生理区室中分析物浓度进行估计的过程中补偿时延的过程500的流程图。 在下述具体实施 方式中， 在框502中， 对在生理区室(下述具体实施例中的ISF和血浆)之间分析物(下述具体 实施例中的葡萄糖)运输中的时延进行模型化。 之后， 在框504中， 基于观测到的一个生理区 室中分析物的浓度来估计另一生理区室中存在的分析物的浓度的过程可补偿所述模型化 的时延。 在具体实施方式中， 血液中的葡萄糖浓度(B)和ISF中的葡萄糖浓度(I)之间的关系 可如下所示： 0048 说 明 书 7/14 页 10 CN 103997964 B 10 00

45、49 其中： 0050 I是ISF中的葡萄糖浓度； 0051 B是血液中的葡萄糖浓度； 0052 V是ISF的体积； 0053 A是有效传质表面积； 0054 kM是葡萄糖传质系数； 以及 0055 kU是相邻细胞摄取葡萄糖的速率。 0056 于是， 可以提供B的表达式， 如下： 0057 0058 如上文所指出， 葡萄糖监测器30可测量连续的电流信号值(ISIG)， 该连续电流信 号值(ISIG)是由葡萄糖传感器26响应患者身体的ISF中存在的葡萄糖浓度而产生的。 在一 个具体实施例中， 葡萄糖监测器30可以每10.0秒一次的采样速率从葡萄糖传感器26采样 ISIG(例如， 如下所述存储为D

46、SIG)。 因此， 在特定实施方式中， 可至少部分地基于ISIG直接 观测I。 在某特定应用中， 并且如2008年12月29日提交的美国专利申请第12/345,477号和 2011年9月21日提交的美国专利申请第13/239,265号(均已转让给所请求保护的主题的受 让人)中描述的那样， 可观测到ISIG的值作为I的线性函数进行响应。 这样， 如下述表达式 (3)中所示， 可观测到I(t)为ISIG的实质上的线性函数： 0059 I(t)sISIC(t)+c， (3) 0060 其中s和c是基于传感器的参数。 0061 于是结合表达式(2)和表达式(3)可提供B的估计值： 0062 Bs IS

47、IG (t)+ ISIG(t)+ c (4) 0063 其中： 0064并且 1+ kU。 0065 在具体实施方式中， 和 的值可设为常数。 假设ISF中的血糖水平低， 可接近1。 在 至少一次临床研究中， 如果 为约5.5分钟， 平均误差出现最低。 如果忽视传感器信号偏移或 传感器信号偏移假定为可忽略的， 表达式(4)中的 xc项接近0， 并且通过将B设置为获取的 血糖参考样本， 单个血糖参考样本可用于求解s以完成表达式(4)中所示的估计值。 0066 然而， 已观察到， 和 的值可能是特定患者且依赖时间的。 这样， 可通过获取多个 血糖参考样本来估计 和 的值。 再次将表达式(4)中的

48、x c项设置为0， 使表达式(4)所示的 估计值等于时间上分开(例如， 相隔一小时或少于一小时)的两个血糖参考样本， 之后可使 用最小平方误差或其他 “最佳拟合” 参数估计技术确定表达式(4)的估计值中的s x 和s x 的值。 在具体示例性实施方式中， 参数估计技术可将 的值限制在0.5mg/dl/nA至10.0mg/ dl/nA， / 的比可限制在2.0分钟至10.0分钟的范围内。 在一个具体实施方式中， / 的比可 表示ISF中浓度达到63时的时间延迟。 此处， 和 的值可在下述范围内搜索， 该范围给出 传感器血糖与血糖参考样本配对的多个校准点上的最小误差。 如果传感器信号偏移不可忽 略

49、也不是无关紧要的， 可通过将B设置为三个连续的血糖参考样本(例如， 相隔少于一小时) 来确定用于表达式(4)所示的估计值的参数。 如上文所指出， 可选择提供 “最佳拟合” 或最小 说 明 书 8/14 页 11 CN 103997964 B 11 误差的s x 、 s x 和 x c的值。 此处， 和 的值可限制在范围内。 在传感器的一个具体实施 方式中， c的值可同样地限制在-3.0秒至3.0秒之间。 在上述具体实施例中， 表达式(3)将I (t)模型化为ISIG(t)的线性函数。 在其他实施方式中， 如上所述的在上述美国专利申请第 13/239,265号中， 可观测到I(t)为ISIG(t)的非线性函数。 在一个具体实施方式中， 这样的 ISIG(t)的非线性函数可表示为下述表达式(5)中的指数函数： 0067 I(t)(IS