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1、10申请公布号CN104138488A43申请公布日20141112CN104138488A21申请号201410333834422申请日20140714A61K36/889200601A61P3/06200601A61P3/04200601A61K31/4965200601A61K31/1220060171申请人北京赛德维康医药研究院地址100039北京市海淀区永定路88号长银大厦11A01室72发明人汪海石永平王怀新常明芳孙士真74专利代理机构徐州市淮海专利事务所32205代理人华德明54发明名称一种降血脂的药物组合物及其应用57摘要本发明公开一种降血脂的药物组合物，其原料药及其重量份数为。
2、槟榔提取物710，川芎提取物2732，牡丹皮提取物7282。该药物组合物可显著降低血清总胆固醇TC、甘油三脂TG、低密度脂蛋白胆固醇LDLC浓度，并显著提高血清高密度脂蛋白胆固醇HDLC浓度，从而降低血脂，治疗高脂血症。而且，该药物组合物所包含的主要成份槟榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物对胃肠粘膜的刺激性较小，即使长期服用，也不会对患者产生显著的副作用效果。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104138488ACN104138488A1/1页21一种降血脂的药物组合物，其特征在于其原料药及其重量份数。
3、为槟榔提取物710，川芎提取物2732，牡丹皮提取物7282；所述槟榔提取物是由槟榔经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其有效成份为槟榔碱；所述川芎提取物是由川芎经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其有效成份为川芎嗪；所述牡丹皮提取物是由牡丹皮经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其有效成份为丹皮酚及其酚酸。2如权利要求1所述药物组合物，其特征在于其原料药及其重量份数为槟榔提取物89，川芎提取物2830，牡丹皮提取物7580。3如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型。4如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述医用剂型为片剂。5权利要求1所述的药物组合物在制备降血脂。
4、药物中的应用。6权利要求1所述的药物组合物在制备减肥药物中的应用。权利要求书CN104138488A1/9页3一种降血脂的药物组合物及其应用技术领域0001本发明涉及一种药物组合物，特别是一种具有降血脂和减肥功能的药物组合物。背景技术0002高脂血症是一种全身性疾病，是指血清总胆固醇TC含量、甘油三脂TG含量和低密度脂蛋白胆固醇LDLC过高，而血清高密度脂蛋白胆固醇HDLC过低的症状。高脂血症患者血脂代谢异常，血脂含量增加，脂质在血管内壁发生沉积而引起血管硬化、狭窄，血管弹性减弱，血液粘稠度增加和动脉粥样硬化，导致心脑血管疾病的风险增加。所以，积极预防和治疗高脂血症是抑制动脉粥样硬化发展，降低。
5、心脑血管疾病发生的重要手段。0003目前，市场上常用的治疗高脂血症的中成药有血脂康等。血脂康是一种由红曲中提炼制成的阳性药，能抑制脂质在肝脏沉积和动脉粥样硬化斑块的形成，可保护血管内皮细胞。它的主要功能性成份是洛伐他汀类，可通过降低TC、TG和LDLC的水平和提高HDLC的水平调节异常血脂。血脂康的短期服用效果不明显，需要按照疗程服用。然而，长期服用血脂康会对胃肠粘膜产生损坏，其表现为胃胀，胃痛和胃部灼烧等。0004文献槟榔碱抗动脉粥样硬化分子机制的研究中揭示，槟榔提取物槟榔碱可促进一氧化氮NO的释放，提高内皮型一氧化氮合酶ENOS和信使核糖核酸MRNA的表达，降低血浆IL8水平，抑制粘附分子。
6、ICAM1及趋势因子IL8的受体CXCR2和MCP1MRNA的过度表达，从而发挥其抗动脉粥样硬化的作用。0005文献川芎嗪后处理对大鼠心肌缺血再灌注损失的保护作用中揭示，川芎提取物川芎嗪可使血清中超氧化物歧化酶SOD、一氧化氮NO和一氧化氮合成酶NOS的含量增加，过氧化物脂质丙二醛MDA和肌酸激酶CK的生成减少，使心肌细胞肿胀减轻，从而降低心律失常发生率。0006文献丹皮酚对高脂血症大鼠动脉内皮细胞的保护作用中揭示，牡丹皮提取物丹皮酚PAE可升高血清中的一氧化氮NO和血浆中的前列环素PGI2，并减低血浆中的内皮素ET，保护动脉内皮细胞，从而减轻动脉粥样硬化。0007然而，未见文献记载上述提取物。
7、的组合对于高脂血症的协同作用，且上述提取物也并非经由简单组合即可实现协同降血脂作用。发明人经大量实验发现，上述提取物的特殊组合可以发挥显著的协同降血脂作用，用药结果优于上述提取物的单独使用。而且，对于降血脂作用的发挥，该组合具有一定的剂量依赖性，并非剂量越高，降血脂效果越显著，过高剂量的使用甚至有升高血脂的风险。其原因正如文献阿魏酸和川芎挥发油对大鼠试验性高血脂症的不同影响所记载的，川芎提取物中所含的川芎挥发油会提升血清中的TC水平和LDLC水平，并增加心肌TGF1MRNA的表达，从而具有升高血脂的作用。发明内容0008本发明的目的之一在于提供一种降血脂的药物组合物，且其副作用小。0009本发。
8、明采用的技术方案如下其原料药及其重量份数为槟榔提取物710，川芎说明书CN104138488A2/9页4提取物2732，牡丹皮提取物7282。优选地，其原料药及其重量份数为槟榔提取物89，川芎提取物2830，牡丹皮提取物7580。0010槟榔提取物由槟榔经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其主要成份是槟榔碱，其能够极显著降低实验动物的TC、TG、LDLC浓度以及动脉硬化指数，并显著提高HDLC浓度。川芎提取物由川芎经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其主要成份是川芎嗪，其能显著降低实验动物脑组织含水量及脑匀浆过氧化物脂质含量，增加脑组织超氧化物歧化酶的活性，有效防止脑缺血再灌注损失。牡丹皮提取物由牡丹皮经。
9、水或醇提取、干燥粉碎后获得，其主要成份是丹皮酚及其酚酸，其能显著降低实验动物的TC和LDLC浓度，并显著降低主动脉斑块面积、内膜/中膜厚度比及内膜泡沫细胞数。0011研究发现，羧基酯脂肪酶PCEASE与高脂血症的形成过程有关。PCEASE在胰脏中合成，在小肠内腔水解为胆固醇酯、甘油三酯等物质。实验观察饲喂高脂饲料的大鼠，可发现PCEASE的表达明显上调。研究人员认为本发明的药物组合物能够调节实验动物的血脂水平，与其能够抑制PCEASE的活性密切相关。0012优选地，药物组合物还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型。该载体辅料如可压性淀粉、微晶纤维素等赋形剂，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维。
10、素等崩解剂，乙醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素等粘合剂，硬脂酸镁等润滑剂等。0013优选地，医用剂型为片剂。0014本发明的发明目的之二在于提供本发明的药物组合物在制备减肥药物中的应用。0015本发明提供的药物组合物可显著降低TC、TG、LDLC浓度，并显著提高HDLC浓度，从而降低血脂，治疗高脂血症。而且，本发明提供的药物组合物所包含的主要成份槟榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物对胃肠粘膜的刺激性较小，即使长期服用，也不会对患者产生显著的副作用效果。具体实施方式0016以下结合具体实施例和试验例，对本发明作进一步阐述。以下实施例和试验例用于说明本发明，但不限制本发明的范围。0017实验例药物组。
11、合物的制备0018实施例10019将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取物7G，川芎提取物28G，牡丹皮提取物80G，淀粉2165G和羧甲基淀粉钠15G，混合均匀；在混合粉中加入75的乙醇50ML，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60下干粒20MIN；干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁35G，进行压片，片重035G，控制片重差异在5以内；既得本发明的药物组合物片剂1000粒制剂。0020实施例20021将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取物8G，川芎提取物27G，牡丹皮提取物82G，淀粉2155G和羟丙基甲基纤维素14G。
12、，混合均匀；在混合粉中加入75的乙醇50ML，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60下干粒20MIN；干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁35G，进行压片，片重035G，控制片重差异在说明书CN104138488A3/9页55以内；既得本发明的药物组合物片剂1000粒制剂。0022实施例30023将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取物9G，川芎提取物30G，牡丹皮提取物78G，微晶纤维素2125G和羟丙基甲基纤维素17G，混合均匀；在混合粉中加入75的乙醇50ML，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60下干粒20MIN；干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁35G，。
13、进行压片，片重035G，控制片重差异在5以内；既得本发明的药物组合物片剂1000粒制剂。0024实施例40025将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取物9G，川芎提取物29G，牡丹皮提取物77G，淀粉2175G和羧甲基淀粉钠14G，混合均匀；在混合粉中加入75的乙醇50ML，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60下干粒20MIN；干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁35G，进行压片，片重035G，控制片重差异在5以内；既得本发明的药物组合物片剂1000粒制剂。0026实施例50027将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取物10。
14、G，川芎提取物31G，牡丹皮提取物75G，微晶纤维素2135G和羧甲基淀粉钠17G，混合均匀；在混合粉中加入75的乙醇50ML，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60下干粒20MIN；干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁35G，进行压片，片重035G，控制片重差异在5以内；既得本发明的药物组合物片剂1000粒制剂。0028实施例60029将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取物10G，川芎提取物32G，牡丹皮提取物72G，淀粉2175G和羧甲基淀粉钠15G，混合均匀；在混合粉中加入75的乙醇50ML，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60下干粒20MIN；干粒通过。
15、18目筛整粒，加入硬脂酸镁35G，进行压片，片重035G，控制片重差异在5以内；既得本发明的药物组合物片剂1000粒制剂。0030本发明的药物组合物的剂型不限于上述实施例中列举的剂型，还可用常规方法制备成其他常见剂型，如胶囊剂、颗粒剂、散剂等。本发明的中药组分提取物，可以从市场直接购买，其制备方法为药学领域常用的水或醇提取方法，此处不再赘述。0031试验例1拆方和组方试验00321材料与方法003311药物与试剂0034槟榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物均购自西安天本生物工程。辛伐他汀购自北京万生药业有限责任公司。TC试剂盒、TG试剂盒、HDLC试剂盒和LDLC试剂盒均购自南京建成生物工程研。
16、究所。003512主要仪器0036称量天平和台式高速离心机购自上海医用分析仪器厂，恒温水浴锅购自上海爱郎仪器有限公司。003713实验动物0038选用由军事医学科学院实验动物中心提供的SPF级雄性SD大鼠72只，个体质量说明书CN104138488A4/9页6为20020G。该批实验动物的许可证号为SCXK军2007004。003914动物模型0040将实验动物按质量随机分为2组。第一组包括8只大鼠，饲以普通饲料，作为正常组。第二组包括64只大鼠，饲以高脂饲料，作为高脂组。将正常组和高脂组饲喂2周后，不禁食眼眶取血。分别将血液以3000R/MIN离心处理10MIN，获得血清。测定血清中TC、T。
17、G、LDLC和HDLC的含量。004115实验方法0042151动物分组与给药0043将高脂组的大鼠按TC水平随机平均分为8组，每组8只大鼠，分别命名为模型组、辛伐他汀组、槟榔组、川芎组、牡丹皮组以及三种提取物组合的高、中、低剂量组，分组后，模型组与其他各组相比，均无显著性差异。上述8组均饲以高脂饲料。给药方式具体为正常组和模型组每天灌胃给予等量生理盐水；辛伐他汀组每天灌胃给予辛伐他汀1MG/KG；槟榔组每天灌胃给予槟榔提取物32MG/KG；川芎组每天灌胃给予川芎提取物1024MG/KG；牡丹皮组每天灌胃给予牡丹皮提取物2752MG/KG；组合物原料重量份数为，槟榔提取物川芎提取物牡丹皮提取物。
18、92977，下同高剂量组每天灌胃给药4096MG/KG；组合物中剂量组每天灌胃给药2048MG/KG；组合物低剂量组每天灌胃给药1024MG/KG。连续给药4周。0044152测定0045分别在第2、3、4周的周末对实验大鼠称量体重，并且进行不禁食眼眶取血。将血液分别以3000R/MIN离心处理10MIN，获得血清。测定血清中TC、TG、LDLC和HDLC的含量。004616结果处理0047实验结果用均数标准差XS表示，组间差异比较采用SPSS100软件进行方差分析和T检验。00482实验结果对比004921连续灌胃给药2周后，各受试物对大鼠血脂水平的影响如表1所示，其中XS，N8；CONTR。
19、OL代表正常组，MODEL代表模型组，SIMVASTATIN代表辛伐他汀组，ANE代表槟榔组，LCE代表川芎组，MCE代表牡丹皮组，CHD代表组合物高剂量组，CMD代表组合物中剂量组，CLD代表组合物低剂量组；AI指血清载脂蛋白；与正常组比较，表示P005，表示P001；与模型组比较，表示P005，表示P001。0050表12周后各组大鼠的血脂情况0051说明书CN104138488A5/9页700520053以上结果表明00541与正常组比较，模型组的TC、TG和LDLC显著升高P001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功；00552与模型组比较，辛伐他汀组的TC、TG和LDLC显著降。
20、低P001，HDLC显著升高P001；00563与模型组比较，槟榔组的TC有较大降低P005，TG显著降低P001；00574与模型组比较，川芎组的TG显著降低P001，HDLC有较大提高P005；00585与模型组比较，牡丹皮组的TG有较大降低P005；00596与模型组比较，组合物高剂量组的TC有较大降低P005，TG显著降低P001，HDLC显著升高P001；00607与模型组比较，组合物中剂量组的TC和TG有较大降低P005；00618与模型组比较，组合物低剂量组的TG显著降低P001，HDLC有较大升高P005。006222连续灌胃给药3周后，各受试物对大鼠血脂水平的影响如表2所示。。
21、名称及符号同表1。0063表23周后各组大鼠的血脂情况0064说明书CN104138488A6/9页80065以上结果表明00661与正常组比较，模型组的TC、TG和LDLC显著升高P001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功；00672与模型组比较，辛伐他汀组的TC和TG显著降低P001，HDLC显著升高P001；00683与模型组比较，槟榔组的TC有较大降低P005，TG显著降低P001，HDLC显著升高P001；00694与模型组比较，川芎组的TG显著降低P001，HDLC显著升高P001；00705与模型组比较，牡丹皮组的TG显著降低P001；00716与模型组比较，组合物高剂量。
22、组的TC、TG和LDLC显著降低P001，HDLC显著升高P001；00727与模型组比较，组合物中剂量组的TC、TG和LDLC显著降低P001，HDLC显著升高P001；00738与模型组比较，组合物低剂量组的TG显著降低P001，HDLC有显著升高P001。007423连续灌胃给药4周后，各受试物对大鼠血脂水平的影响如表3所示。名称及符号同表1。0075表34周后各组大鼠的血脂情况0076说明书CN104138488A7/9页90077以上结果表明00781与正常组比较，模型组的TC、TG和LDLC显著升高P001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功，且体重显著增加P001；0079。
23、2与模型组比较，辛伐他汀组的TC和TG显著降低P001，LDLC有较大降低P005，HDLC显著升高P001，且体重有较大减少P001；00803与模型组比较，槟榔组的TC和TG显著降低P005，HDLC显著升高P001；00814与模型组比较，川芎组的TG显著降低P001，HDLC显著升高P001；00825与模型组比较，牡丹皮组的TG显著降低P001，HDLC显著升高P001；00836与模型组比较，组合物高剂量组的TC有较大降低P005，TG显著降低P001，HDLC显著升高P001，且体重显著减少P001；00847与模型组比较，组合物中剂量组的TC和TG显著降低P001，LDLC有较。
24、大降低P005，且体重显著减少P001；00858与模型组比较，组合物低剂量组的TG显著降低P001，HDLC有较大升高P005。0086综上，试验结果说明本发明的药物组合物在降低血脂的作用上与辛伐他汀相当，且具有减肥的效果。0087试验例2特高剂量试验0088试验方法基本如试验例1，进一步特高剂量提取物组合物对于大鼠血脂水平的影响。实验大鼠分为正常组、模型组和特高剂量组。正常组饲以普通饲料，模型组和特高剂量组饲以高脂饲料。正常组和模型组每天灌胃给予等量生理盐水，特高剂量组每天灌胃给予3072MG/KG的提取物组合物原料重量份数为，槟榔提取物川芎提取物牡丹皮提取物92977。分别在第3、4、5。
25、、6周的周末对实验大鼠称量体重，并且进行不禁食眼眶取血。将说明书CN104138488A8/9页10血液分别以3000R/MIN离心处理10MIN，获得血清。测定血清中TC、TG、LDLC和HDLC的含量。0089实验结果对比如下，用均数标准差XS表示，组间差异比较采用SPSS100软件进行方差分析和T检验00901连续灌胃给药3周后，各组大鼠血脂水平情况如表5所示，其中XS，N8；CONTROL代表正常组，MODEL代表模型组，CSD代表组合物特高剂量组；与正常组比较，表示P005，表示P001；与模型组比较，表示P005，表示P001。0091表43周后各组大鼠的血脂情况009200930。
26、094以上结果表明00951与正常组比较，模型组的TC和LDLC有较大升高P005，TG显著升高P001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功，且体重显著增加P001；00962与正常组比较，特高剂量组的TC和LDLC显著升高P001，TG有较大升高P005；与模型组比较，特高剂量组的TC和LDLC显著升高P001，TG显著降低P001，HDLC显著升高P001，且体重显著减少P001。00972连续灌胃给药4周后，各组大鼠血脂水平情况如表5所示。名称和符号同表4。0098表54周后各组大鼠的血脂情况00990100以上结果表明01011与正常组比较，模型组的TC、TG和LDLC显著升高P。
27、001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功，且体重显著增加P001；01022与正常组比较，特高剂量组的TC、TG和LDLC显著升高P001；与模型组比较，特高剂量组的TC显著升高P001，TG有较大降低P001，HDLC显著升高说明书CN104138488A109/9页11P001，且体重显著减少P001。01033连续灌胃给药5周后，各组大鼠血脂水平情况如表6所示。名称和符号同表4。0104表65周后各组大鼠的血脂情况01050106以上结果表明01071与正常组比较，模型组的TC、TG和LDLC显著升高P001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功，且体重显著增加P001；01。
28、082与正常组比较，特高剂量组的TC、TG和LDLC显著升高P001；与模型组比较，特高剂量组的TC显著升高P001，TG有较大降低P001，LDLC有较大升高P005，HDLC显著升高P001，且体重显著减少P001。01094连续灌胃给药6周后，各组大鼠血脂水平情况如表7所示。名称和符号同表4。0110表76周后各组大鼠的血脂情况01110112以上结果表明01131与正常组比较，模型组的TC和LDLC有加大升高P005，TG显著升高P001，而HDLC显著降低P001，说明建模成功，且体重显著增加P001；01142与正常组比较，特高剂量组的TC、TG和LDLC显著升高P001；与模型组比较，特高剂量组的TC和TG显著升高P001，LDLC有较大升高P005，HDLC显著升高P001，且体重显著减少P001。0115综上，试验结果说明本发明的药物组合物的特高剂量应用无降血脂作用，但仍然保有减肥效果。说明书CN104138488A11。