技术领域
本发明涉及一种治疗胃肠道疾病的药物。
背景技术
胃肠道疾病的种类很多，主要包括胃炎，胃溃疡、慢性胃炎、肠易激综合症等。多数疾病由于不良的饮食习惯所致，如暴饮暴食或者食用被病菌污染的食物，饮食过冷或过热食物等。
祖国医学认为胃肠部疾病属“胃脘痛”、“肝胃气痛”、“心痛”、“吞酸”等范畴，其多由外感寒邪、饮食所伤、情志不遂等病因引起，主要病机是胃气失和、气机不利、胃失濡养、脾胃气虚等，常涉及多个脏腑。属实证者，根据“腑通为用”的原则，用调中理气荡涤积滞，和胃助化等清法；属虚证者，根据“虚则补之”的治则，运用健脾益气、 温中散寒、调补气血、养阴增液等诸法。具体用药要注意照顾脾胃特性。脾宜升丽恶湿，理脾多用辛燥理气之药。但胃宜降而喜柔润，多用养阴降胃气之药，但不要黍降过甚，有碍脾气之升。现代医学认为胃肠部疾病多因消化道内受胃液、胃酸和胃蛋白酶以及所浸范围的膜层、薄膜下层，甚至肌层和浆膜在多种因素的影响下发生的疾病，随着人们生活方式的变化，其患病率呈逐年升高趋势。
肠易激综合症(IBS)是一种以腹部不适和排便习惯改变为特征的胃肠功能性疾病，属于胃肠功能紊乱性疾患，是指一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常，持续存在或反复发作而未见形态学和生化异常改变的症候群。IBS发病率高，并且长期困扰着患者，严重影响患者的生活质量，而且耗费大量的医疗资源。
近年来，临床上对胃病的治疗，中医注重辨证分析，以疏肝理气、和胃止痛、健脾益气、和胃助运、清热化湿、滋阴益胃及敛疮生肌等法；西医则以H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂为主，辅以一些粘膜保护剂。这些方法在解除患者痛苦、短期内使溃疡愈合确有较好疗效，但溃疡易复发的问题未得到根本解决。消化性溃疡愈合后，70%-80%的患者可在1年内复发。现代医学目前尚缺乏抗溃疡复发的有效药物。因此中医药用以提高溃疡愈合后的质量，减少溃疡复发是一个值得研究探索的领域。
现代医学治疗胃肠部疾病常采用：（1）抑酸剂，中和已分泌的胃酸，缓解疼痛，促进溃疡愈合；（2）抑酸剂，抑制胃酸的分泌，它作用于胃酸分泌的多个环节，使胃酸分泌减少；（3）胃粘膜保护剂、抑菌剂等，可以减少胃溃疡的发病率。但随着抗生素的广泛应用，幽门螺旋杆菌的耐药性问题日益突出；此外，抗酸治疗用药一般采用组胺受体拮抗剂和质子泵抑制剂，常见的如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、雷贝拉唑、潘托拉唑等，但其引起的不良反应明显且复发率较高。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种治疗胃肠道疾病的药物，该药物疗效明确，毒副作用小，携带与服用方便。
本方由黄连、吴茱萸、白芍和甘草组成，具有疏肝理脾、清热和胃的功效。主治肝脾不和所致的胃痛、吞酸、腹痛以及泄泻等。现代用于消化系统的治疗，效果卓著。黄连味苦寒，入心肝胃大肠经。清热燥湿，泻火解毒，可清胃中郁火。配吴茱萸可理气止呕，用于肝火犯胃的胁痛口苦，呕吐吞酸。白芍苦酸，微寒，入肝脾经，养血敛阴，疏肝止痛。甘草性平，味甘，归十二经。有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用，用于补脾益气，增强治挛急疼痛的疗效等。
自古以来左金丸常被用于胃肠部疾病的治疗，左金丸由黄连、吴萸组成，用于治疗反流性食道炎、糜烂性胃炎、胃溃疡等疗效显著。戊己丸出自宋代《太平惠民和剂局方》，由黄连、吴茱萸和白芍组成，为疏肝理脾、清热和胃的有效名方。主治肝脾不和所致的胃痛、吞酸、腹痛以及泄泻等，现代用于消化系统的治疗尤其是消化性溃疡的治疗，效果卓著。本发明在左金丸与戊己丸的基础上，对其组方进行调整，并添加甘草促进胃肠道疾病的治疗。
现代药理研究表明，黄连具有抗菌、抗病毒作用，对幽门螺旋杆菌和痢疾杆菌有较强的杀灭作用，有抑制胃酸分泌和抗胃溃疡作用。吴茱萸有镇吐、镇痛、制止胃肠内异常发酵、抗菌等作用，对幽门螺旋杆菌低度敏感，与黄连配伍，可显著抑制胃酸分泌，防止溃疡形成。白芍具有解痉、抗菌、抗炎、预防消化系统溃疡，以及解热、镇痛、镇静作用，对志贺氏痢疾杆菌和葡萄球菌有抑制作用。甘草有抗炎和抗变态反映的功能，在临床上主要作为缓和剂，其制剂能促进胃肠部粘液形成和分泌，延长上皮细胞寿命，有抗炎活性，常用于慢性溃疡和十二指肠溃疡的治疗；甘草中所含黄酮类成分具有消炎、解痉和抗酸作用等。
本发明药物由黄连、吴茱萸、白芍、甘草组方，在现代药理研究中显示，黄连提取物主要成分小檗碱可以显著抑制CaCl2所致的大鼠结肠平滑肌慢波和收缩运动的加强，吴茱萸的主要有效成分为吴茱萸碱和吴茱萸次碱，对蓖麻油引起的小肠刺激性腹泻次数亦有减少倾向，芍药中芍药苷对平滑肌有抑制或解痉作用，甘草酸可以调节平滑肌的舒张。此四味药物配伍达到药物应用的取长补短、增强疗效、减少副作用的发生，对IBS的治疗起到良好的作用。
本发明是这样来实现的，包括下列重量份原料：甘草5-15份、吴茱萸3-15份、黄连5-15份、白芍5-15份。
制剂的剂型为：片剂、胶囊、颗粒剂、口服液制剂、糖浆剂、滴丸剂、丸剂。
本发明的技术效果是：药效安全稳定，治愈率高，可用于常规的制备工艺，适合于规模化工业生产。
具体实施例
本发明药物还按照如下制备方法制成：
处方为甘草（炙）10-14份、吴茱萸（制）10-15份、黄连10-14份、白芍（炒）10-14份。
采用6~10倍量60~90%乙醇回流1~3次，每次1~2h或用6~10倍量水提取1~3次，第次提取1~2h。按照常规制剂方法制成药剂学上可以接受的中药制剂，如：片剂、胶囊、颗粒剂、口服液制剂、糖浆剂、滴丸剂、丸剂、散剂等。
本发明药物可按照如下制备方法制成：
处方1：甘草（炙）6-10份、吴茱萸（制）5-10份、黄连6-10份、白芍（炒）6-10份。
药材以6~10倍量水提取1~3次，每次提取1~2h，或用50％~70％乙醇浓度加热回流提取，提取1~3次，每次提取1~2 h，加醇量依次为药材量的6~10倍。后分别加辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液制剂、糖浆剂、滴丸剂、丸剂等。
本发明药物可按照如下制备方法制成：
处方：吴茱萸3-10份、甘草5-15份、黄连5-15份、白芍5-15份。
药材以6~10倍量水提取1~3次，每次提取1~2h，或用6~10倍量50％~70％乙醇浓度加热回流提取，提取1~3次，每次提取1~2 h，也可以是水提后醇沉或是上大孔树脂精制后浓缩、干燥、粉碎后分别加辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液制剂、滴丸剂、丸剂等。
本发明的主要药效学研究
为了更好的理解本发明，下面实验进一步阐述了本发明的有益效果。这些实验包括了本发明药物的药效学实验。
药效学研究一：
本发明药物对无水乙醇致小鼠胃溃疡的影响
1.材料
1.1药物及试剂：盐酸雷尼替丁胶囊（批号：1003261海南海神同洲制药有限公司）；吴茱萸饮片、黄连饮片、白芍饮片（批号：110122 江西敦寿堂国药有限公司）；吴茱萸总碱提取物、黄连生物碱、芍药苷(购于南京泽朗植提），5-HT盐酸盐对照品（批号：111656-200401），中国药品生物制品检定所。
1.2实验动物：KM小鼠，雌雄各半，重量18~22g。许可证号SCXK（赣）2005-0001，由江西中医学院实验动物中心提供。
2实验方法
取KM小鼠60只，各组动物在同一条件下适应性喂养一周，按照随机性原则分为10组，每组10只，分别为空白对照组，模型对照组、戊己方煎煮液组，本发明药物煎煮液组，戊己方提取物组，盐酸雷尼替丁胶囊组。空白对照组灌胃给予蒸馏水20ml·kg-1，其他组分别按照上述剂量灌胃给药，连续7d，第6天给药后，小鼠禁食24 h，自由饮水，第7天，每组均正常给药，给药30 min后每组分别灌胃给予无水乙醇(0. 2 ml/20g)，1 h后颈椎脱臼处死小鼠。以上各组小鼠剖腹，游离胃，沿胃大弯剪开，用生理盐水冲去内容物，置于10%中性福尔马林溶液10 min后，取出展平，各组光镜下观察胃黏膜的组织学变化，并按Guth标准计算溃疡指数和抑制率：按溃疡或糜烂面积大小给予计分：①每3个点状溃疡（黏膜缺损小于1 mm或者出血性糜烂小点，称点状溃疡）计1分。②条状出血：以游标卡尺测量溃疡的最大长径和垂直于最大长径的最大宽径，二者的乘积即为溃疡指数。宽为1mm者每毫米长为1分；2 mm宽者每毫米长为2分；3 mm宽者每毫米长为3分。
溃疡抑制率(%)=(平均模型组溃疡指数－平均实验组溃疡指数) /平均模型组溃疡指数×100%
3实验结果与分析
空白组：胃黏膜光整完好，呈淡红色，无充血、水肿、糜烂等。
模型组：浆膜面造模处有黄色炎性分泌物与周围组织粘连，窦前壁黏膜面可见明显溃疡，大体为圆形或椭圆形，中心色苍白，表面覆以灰白色苔，边界清楚，周围黏膜膜充血水肿，部分标本有多个溃疡点或溃面。
戊己丸煎煮液组：浆膜面少粘连，胃黏膜表面损伤较小，绝大部分保护效果较佳，黏膜基本完整光滑，极少溃疡点或仅见小范围瘢痕增生。
发明药物组：绝大部分良好，个别大鼠胃窦区见多个溃疡点，偶见明显溃疡面、糜烂及出血点，局部组织见小粘连。
戊己方提取物组：胃黏膜略有损伤，部分可见溃疡面或多个溃疡点，浆膜面仍见充血，部分与周围组织粘连。
盐酸雷尼替丁胶囊组：浆膜面少有粘连，胃窦区黏膜多数较为完好，表面粗糙色白，部分可见溃疡面，偶见充血或糜烂点，浆膜面少许粘连。
表1 溃疡面积的比较
注：与模型对照组比较，*有显著性差异（P<0.05）**有极显著性差异（P<0.01）
无水乙醇所致胃溃疡是由于酒精直接损伤胃黏膜，引起胃壁血液循环障碍、组织坏死脱落导致溃疡形成；其自然愈合达60~300d。实验结果显示：本发明提供的药物能够显著减少胃溃疡溃疡面积及出血面积。说明其可能具有改善胃壁血液循环，促进受损胃黏膜愈合的作用，对急性胃溃疡具有较好的预防作用。
药效学研究二：
1.材料
1.1药物及试剂：阿司匹林片（批号100204，沈阳奥吉娜药业有限公司）；吴茱萸饮片、黄连饮片、芍药饮片（批号：110122 江西敦寿堂国药有限公司）；吴茱萸总碱提取物、黄连生物碱、芍药苷(购于南京泽朗植提），5-HT盐酸盐对照品（批号：111656-200401），中国药品生物制品检定所。
1.2实验动物：KM小鼠，雌雄各半，重量18~22g。许可证号SCXK（赣）2005-0001，由江西中医学院实验动物中心提供。
2实验方法
2.1分组与处理
取KM小鼠60只，各组动物在同一条件下适应性喂养一周，按照随机性原则分为10组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、戊己方煎煮液组、本发明药物煎煮液组、戊己方提取物组及阿司匹林片组，给药组分别按照人用剂量折算后灌胃给药，连续给药7天。空白组和模型组灌胃给等量生理盐水。
2.2给药后痛阈的测定
各组连续给药3天，空白对照组和模型对照组灌胃等量蒸馏水。第3天给药60min后，各组腹腔注射0.6%醋酸10mL·kg-1，空白组注射等量生理盐水。注射醋酸后立即记录小鼠20分钟内扭体次数（一次扭体的标准是小鼠身体拉长，腹部肌肉张力增高，前肢伸展），比较各组间有无差异。
3实验结果与分析：
表2 对小鼠醋酸扭体镇痛试验结果（±s）
药效学实验三
胃粘膜病理组织切片制备与观察
1.材料
1.1药物及试剂：盐酸雷尼替丁胶囊（批号：1003261海南海神同洲制药有限公司）；吴茱萸饮片、黄连饮片、芍药饮片（批号：110122 江西敦寿堂国药有限公司）；吴茱萸总碱提取物、黄连生物碱、芍药苷(购于南京泽朗植提），5-HT盐酸盐对照品（批号：111656-200401），中国药品生物制品检定所。
1.2实验动物：KM小鼠，雌雄各半，体质量18~22g。许可证号SCXK（赣）2005-0001，由江西中医学院实验动物中心提供。
2实验方法
2.1分组与处理
取KM小鼠60只，各组动物在同一条件下适应性喂养一周，按照随机性原则分为10组，每组10只，分别为空白对照组，模型对照组、戊己方煎煮液组，本发明药物煎煮液组，戊己方提取物组，盐酸雷尼替丁胶囊组。给药组组分别按照人用剂量折算灌胃给药，连续给药7天。空白组和模型组灌胃给等量生理盐水。
2.2胃粘膜病理组织切片制备与观察
给药7天后，取胃，以溃疡瘫痕平行于胃长轴方向的最长径为中心取材，空白对照组在相同的部位剪取大小相同的组织块，放入10%中性福尔马林溶液中固定，常规脱水、包蜡、切片、HE染色后于光学显微镜下观察，具体步骤如下：
2.2.1石蜡切片制备：
固定：将剪取的胃组织放入含10%中性福尔马林溶液中固定12-16h(4℃)
脱水：
(1)从后固定液中取出胃组织，流水冲洗2h，吸去多余水分；(2)60%酒精4℃24h；(3)70%酒精4℃12h；(4)80%酒精4℃6h；(5)90%酒精4℃30min；(6)95%酒精4℃30min；(7)无水乙醇(I)3Omin；(8)无水乙醇(11)30min；(9)无水乙醇(111)30min；(10)二甲苯(I)20min；(11)二甲苯(11)20min；
浸蜡：
(l)二甲苯与石蜡混合液30min；(2)石蜡(I)30min；(3)石蜡(11)30min；
包块：快速取出组织，迅速放入置满石蜡的方形槽内，快速冷冻，使之凝
固。
切片：切片前载玻片涂附贴剂，用刀片将含样品的蜡块切成方形，小心切
去多余石蜡。将蜡块固定于切片机上进行切片，切片厚5μm。
烤片：将切片置于玻片架上，移至37℃的烘箱内过夜，取出后4℃冰箱内保存。
脱蜡：
(l)二甲苯(I)5min；(2)二甲苯(11)5min；(3)二甲苯(111)5min；(4)无水乙醇(I)5min；(5)无水乙醇(11)smin；(6)95%酒精5min；(7)90%酒精5min；(8)80%酒精5min；
2.2.2染色：
(1)苏木精10min；(2)自来水洗5s；(3)1%盐酸70%酒精20s；(4)流水冲洗5-10min；(5)0.5%伊红90s；(6)80%酒精5s；(7)90%酒精5s；(8)95%酒精1~5min；(9)无水乙醇(I)3~5min；(10)无水乙醇(11)3~5min；(11)无水乙醇(111)3~5min；(12)二甲苯石碳酸3~5min；(13)二甲苯(I)3~5min；(14)二甲苯(11)3~5min(小心不要干燥)；(15)中性树脂封片(避免气泡形成)。
3.实验结果与分析
镜下观察病例切片
空白对照组：黏膜层完整，腺细胞排列均匀，黏膜下层、肌层、浆膜层完好，未见炎性细胞浸润及出血倾向。
模型组：黏膜结构失去完整性及连续性，较多缺损直达肌层，溃疡处黏膜缺损大，腺体完全被破坏，各层细胞排列紊乱，黏膜糜烂、出血；黏膜下层毛细血管内见血流淤滞，部分毛细血管破裂、出血，黏膜下层、浆膜层见大量炎性细胞浸润。
戊己方煎煮液组：黏膜基本完整，胃上皮细胞与腺细胞形态及分布良好，腺体细胞增生数量较多；黏膜下层仅见少量炎性细胞浸润，未见血栓，浆膜层完整。
发明药物组：黏膜缺损情况相对较小，腺体细胞增生数量较多，排列整齐，未见血栓，黏膜下层炎性胞浸润减少。
戊己丸提取物组：可见缺损达腺细胞层，偶及黏膜肌层，再生腺细胞密度不匀，但炎性细胞浸润仍较严重。
盐酸雷尼替丁组：缺损较小，表面见新生上皮细胞及腺细胞，排列致密不整齐，黏膜下层有炎细胞浸润，肌层见瘫痕纤维形成。
药效学研究四：
本发明药物对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响
1.材料
1.1药物及试剂：阿司匹林片（批号100204，沈阳奥吉娜药业有限公司）；吴茱萸饮片、黄连饮片、芍药饮片（批号：110122 江西敦寿堂国药有限公司）；吴茱萸总碱提取物、黄连生物碱、芍药苷(购于南京泽朗植提），5-HT盐酸盐对照品（批号：111656-200401），中国药品生物制品检定所。
1.2实验动物：KM小鼠，雌雄各半，体质量18~22g。许可证号SCXK（赣）2005-0001，由江西中医学院实验动物中心提供。
2实验方法
2.1分组与处理
取KM小鼠60只，各组动物在同一条件下适应性喂养一周，按照随机性原则分为10组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、戊己方煎煮液组、本发明药物煎煮液组、戊己方提取物组及阿司匹林片组。给药组分别按照人用剂量折算灌胃给药，连续给药7天。空白组和模型组灌胃给等量生理盐水。
2.2造模
末次给药1 h后每只小鼠分别用100μ l5%巴豆油涂于右耳廓两侧致炎。4 h后处死动物，剪下左右耳，用打孔器(内径为7mm)打下耳片，电子天平称重，以左右耳的质量差值(肿胀度)为指标，考察抗炎作用。
3.实验结果与分析
表3对小鼠耳廓肿胀的影响（±s）
对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响与模型对照组相比，本发明能明显降低小鼠耳廓肿胀(P<0.01)，说明其有抗炎作用。