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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610958748.1 (22)申请日 2016.11.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106581001 A (43)申请公布日 2017.04.26 (73)专利权人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 王小岩 王聪 王晓莉 刘凯 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. A61K 31/513(2006.01) A6。
2、1K 31/44(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 103142607 A,2013.06.12,说明书第5页 实施例7. CN 104922131 A,2015.09.23,说明书第 0001、 0024段、 实施例1. WO 2004/081012 A1,2004.09.23,全文. CN 104873517 A,2015.09.02,说明书全文. CN 103816159 A,2014.05.28,说明书全文. 审查员 曹寅秋 (54)发明名称 一种替吉奥组合物。
3、的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种替吉奥组合物的制备方 法。 具体而言， 本发明涉及的替吉奥组合物含有 如下组分： 替加氟， 吉美嘧啶， 奥替拉西钾， 填充 剂， 润滑剂。 本发明提供的方法采用替加氟、 奥替 拉西钾和填充剂制粒， 吉美嘧啶和润滑剂外加工 艺制备而成。 采用本发明提供的制备工艺制得的 替吉奥组合物在保证制剂中活性成分快速溶出 的前提下， 降低了产品贮存过程中杂质的增长速 率， 提高了产品的稳定性。 权利要求书1页 说明书6页 CN 106581001 B 2018.12.21 CN 106581001 B 1.一种含替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物的制备方法， 所。
4、述组合物含如下组 分： 替加氟， 吉美嘧啶， 奥替拉西钾， 填充剂， 润滑剂， 且不含表面活性剂， 其特征在于所述方 法包括以下步骤： 1)将替加氟、 奥替拉西钾和填充剂混合均匀， 加入润湿剂制粒， 干燥， 整 粒； 2)加入吉美嘧啶和润滑剂， 混合均匀， 所述填充剂选自糖或糖醇类， 所述润湿剂选自纯 化水、 乙醇或其混合物。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于所述组合物含如下重量份的组分： 替加 氟5-50份， 吉美嘧啶1-20份， 奥替拉西钾5-50份， 填充剂10-300份， 润滑剂0.1-10份。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于所述组合物含如下重量份的组分：。
5、 替加 氟5-30份， 吉美嘧啶1-10份， 奥替拉西钾5-30份， 填充剂50-150份， 润滑剂0.1-5份。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于所述组合物不含崩解剂。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于所述组合物不含粘合剂。 6.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于所述的润湿剂为纯化水。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于所述润湿剂的用量为组合物总重量的 5-50。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于所述的润湿剂的用量为组合物总重量 的10-40。 9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于所述的润湿剂的用量为组合物总重量 的15。
6、-30。 10.根据权利要求3所述的制备方法， 进一步还包括将步骤2)中得到的混合物压片或灌 装胶囊的步骤。 11.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于所述的填充剂选自乳糖、 甘露醇、 木糖 醇、 山梨醇和赤藓醇中的一种或几种。 12.根据权利要求11所述的制备方法， 其特征在于所述的填充剂选自乳糖或甘露醇。 13.一种根据权利要求1-12任一项所述的制备方法得到的组合物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106581001 B 2 一种替吉奥组合物的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种含有含替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾 的组合物的制备方法。 。
7、背景技术 0002 替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂， 它包括替加氟(FT)和以下两类调节 剂： 吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)。 其三种组分的作用如下： FT是5-Fu的前体药物， 具有 优良的口服生物利用度， 能在活体内转化为5-Fu。 CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下 从FT释放出来的5-Fu的分解代谢， 有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度， 从而取 得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。 Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化， 口服给药之后， Oxo在胃肠 组织中具有很高的分布浓度， 从而影响5-Fu在胃肠道的分布， 进而降低5Fu毒性的作用。 替吉奥与5-Fu相。
8、比具有以下优势： 能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性； 明显减少药毒 性； 给药方便。 目前替吉奥主要用于晚期胃癌的治疗。 0003 CN 101574326 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法， 其特征在于胶囊中含有替加 氟微丸、 吉美嘧啶微丸和奥替拉西钾微丸， 虽然解决了制剂稳定性问题但是制剂工艺较为 复杂， 不适合工业化生产， 并且这三种微丸粒径、 密度均有差异， 胶囊充填过程， 装量差异难 以保证。 0004 CN 103816159 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法， 将泊洛沙姆加热熔融， 将吉 美嘧啶溶解在泊洛沙姆熔融液中， 然后和替加氟与奥替拉西钾的混合物制粒， 填充胶囊。 该 方。
9、法虽然解决了溶出度问题， 但是制备工艺复杂， 不适合工业化生产。 0005 CN 102302499 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法， 采用十二烷基硫酸钠水溶液 作为润湿剂， 湿法制粒。 虽然解决了体外溶出度问题， 但是十二烷基硫酸钠可能会促进替加 氟和吉美嘧啶的体内吸收， 从而可能加强药物的毒副作用。 0006 CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒， 将药物活性成分制成环糊精包合物的方法 来解决， 以提高药物的溶出度和生物利用度， 然而环糊精包合工艺较为复杂， 车间产业化生 产有诸多不便。 0007 CN101711765A公开了一种替吉奥分散片， 吉美嘧啶和奥替拉西钾能够在胃内先。
10、于 替加氟释放， 能够使奥替拉西钾更好的起到保护胃肠道的作用， 吉美嘧啶更好的起到协同 替加氟的作用， 提高了患者的顺应性， 但工艺采用微丸包衣技术， 车间生产工艺复杂。 0008 CN 102614183 A公开了一种替吉奥口服固体制剂， 其采用湿法制粒工艺， 需要额 外加入崩解剂和粘合剂， 工艺较为繁琐， 同时该种工艺可能导致产品不稳定， 溶出不佳。 0009 CN103211820A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法， 胶囊中含有替加氟、 吉美嘧啶、 奥替拉西钾， 微晶纤维素及润滑剂， 其制备步骤为先将活性成分各自溶解在不同的溶液中， 后加入微晶纤维素， 然后干燥， 使得有效成分附着在微晶纤。
11、维素上， 之后与润滑剂混合， 灌 装胶囊。 但该工艺增加原料暴露量， 不利于制剂稳定。 0010 CN103142607A公开了一种替吉奥胶囊制剂的制备方法， 将活性成分替加氟、 吉美 说 明 书 1/6 页 3 CN 106581001 B 3 嘧啶、 奥替拉西钾分散在选自甘露醇、 蔗糖和乳糖的亲水材料的水溶液中， 球磨机研磨后喷 雾干燥， 然后将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀之后填充胶囊。 但该工艺增加原辅料接触程 度， 不利于制剂稳定。 0011 CN104147012A公开了一种采用湿法制粒制备替吉奥口腔崩解制剂的方法， 但是所 述的口腔崩解制剂中含有崩解剂， 进一步含有粘合剂， 不利于制。
12、剂稳定。 0012 为得到溶出及稳定性效果均良好的替吉奥制剂， 仍然有对其制备方法改进的空间 及必要。 发明内容 0013 本发明的目的在于提供一种替吉奥组合物的制备方法， 所述方法工艺简单， 更适 合工艺化大生产。 0014 本发明提供一种含替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物的制备方法， 具体而 言， 所述组合物含如下组分： 替加氟， 吉美嘧啶， 奥替拉西钾， 填充剂， 润滑剂， 其特征在于所 述方法包括以下步骤： (1)将替加氟、 奥替拉西钾和填充剂混合均匀， 加入润湿剂制粒， 干 燥， 整粒； (2)加入吉美嘧啶和润滑剂， 混合均匀。 0015 本发明中所述润湿剂指可使物料润湿以产生。
13、足够强度的粘性以利于制成颗粒的 液体。 润湿剂本身无粘性或粘性不强， 但可润湿物料并诱发物料本身的粘性， 使之能聚结成 软材并制成颗粒。 0016 本发明提供的制备方法中所述组合物含如下重量份的组分： 替加氟5-50份， 吉美 嘧啶1-20份， 奥替拉西钾5-50份， 填充剂10-300份， 润滑剂0.1-10份。 0017 进一步的， 本发明提供的制备方法中所述组合物含如下重量份的组分： 替加氟5- 30份， 吉美嘧啶1-10份， 奥替拉西钾5-30份， 填充剂50-150份， 润滑剂0.1-5份。 0018 本发明所述的含替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物不含崩解剂。 本发明所 述崩解。
14、剂为本领域常规的， 可选自交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 交联羧甲基 淀粉钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 0019 本发明所述的含替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物不含粘合剂。 本发明所 述粘合剂是指粘性物质， 可选自羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙烯 吡咯烷酮、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 淀粉浆中的一种或多种。 0020 本发明所述的含替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物不含表面活性剂， 本发 明中所述的表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、 烷基磺酸钠、 月桂酸、 硬脂酸的一种或多 种。 0021 本发明中关于替加氟、 奥替拉。
15、西钾与填充剂整粒后与吉美嘧啶和润滑剂再进行混 合可选的操作为先加吉美嘧啶混匀后再加润滑剂混匀， 或者将吉美嘧啶与润滑剂一起加入 混匀， 优选的操作为先加吉美嘧啶混匀后再加润滑剂混匀。 0022 本发明提供的制备方法， 其特征在于所述润湿剂选自纯化水、 乙醇或其混合物， 优 选纯化水。 0023 本发明提供的制备方法， 其特征在于所述润湿剂的用量为固体组合物总重的的5- 50， 优选10-40， 最优选15-30 0024 本发明提供的制备方法， 其特征在于所述干燥温度选自30-80， 优选40-70。 说 明 书 2/6 页 4 CN 106581001 B 4 0025 本发明提供的制备方法。
16、， 进一步还包括将步骤(2)中得到的混合物直接压片或灌 装胶囊的步骤。 0026 本发明提供的制备方法， 其特征在于所述填充剂选自糖或糖醇类， 优选乳糖、 甘露 醇、 木糖醇、 山梨醇和赤藓醇中的一种或几种。 0027 本发明提供的制备方法， 其特征在于所述填充剂为乳糖或甘露醇。 0028 本发明中的润滑剂没有特别限制， 可以使用本领域常规的润滑剂， 例如硬脂酸镁、 滑石粉、 二氧化硅中的一种或多种。 0029 本发明还提供通过上述方法制备得到的组合物。 0030 本发明提供的组合物可以为片剂或胶囊。 0031 与现有技术相比， 本发明涉及的替吉奥胶囊制剂具有以下的优点： 1)处方简单， 处 。
17、方中不含有表面活性剂， 对药物的体内吸收不产生影响； 2)降低原辅料间的接触程度， 提高 制剂稳定性， 同时药物溶出迅速完全； 3)采用制粒和混合工艺， 制备工艺简单， 适合工艺化 生产。 具体实施方式 0032 通过以下实施例进一步详细说明本发明。 这些实施例仅用于说明性目的， 而并不 用于限制本发明的范围。 0033 实施例1至5 0034 制备工艺： 按表1中的比例， 将原辅料过80目筛， 将替加氟、 奥替拉西钾和填充剂混 合均匀， 加入纯化水， 使用Glatt湿法制粒机制粒， 60干燥， 30目筛干整粒， 外加吉美嘧啶 和硬脂酸镁， 混合均匀， 填充胶囊， 制备替吉奥胶囊。 0035 。
18、表1 0036 0037 对比实施例14 0038 制备工艺： 按表2中的比例， 将原辅料过80目筛， 将替加氟、 奥替拉西钾和填充剂混 说 明 书 3/6 页 5 CN 106581001 B 5 合均匀， 加入纯化水， 使用Glatt湿法制粒机制粒， 60干燥， 30目筛干整粒， 外加吉美嘧啶 和硬脂酸镁， 混合均匀， 填充胶囊， 制备替吉奥胶囊。 0039 表2 0040 0041 对比实施例58 0042 制备工艺： 按表3中的比例， 将原辅料过80目筛， 混合均匀， 然后以纯化水为润湿 剂， 使用Glatt湿法制粒机制粒， 60干燥， 30目筛干整粒， 外加硬脂酸镁混合均匀， 填充胶。
19、 囊， 制备替吉奥胶囊。 0043 表3 0044 0045 实施例15和对比实施例14： 溶出度测定 0046 采用溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)， 取实施例15和对比实 施例14中的胶囊， 以纯化水溶液为溶出介质， 转速为50转/分钟， 温度为370.5， 依法 说 明 书 4/6 页 6 CN 106581001 B 6 操作， 在15min时， 取溶出液10ml， 将溶出液用0.45 m滤膜过滤， 采用高效液相色谱法测定替 吉奥胶囊中替加氟、 吉美嘧啶和奥替拉西钾的溶出度， 限度为标示量的85， 溶出结果见表 4。 0047 表4 0048 0049 0050 。
20、溶出度试验结果表明： 实施例15(填充剂为乳糖或糖醇类)活性成分在15min的 溶出度均大于85， 溶出迅速。 而对比实施例14活性成分在15min的溶出度均显著小于 85， 溶出度不合格。 0051 实施例15和对比实施例58： 制剂稳定性考察 0052 (1)影响因素试验： 取实施例15和对比实施例58中的替吉奥胶囊适量， 分别置 于强光照射(4500lx500lx)、 高温(60、 高湿90)条件下放置， 分别于第5天和第10天取 样检查有关物质， 结果见表5： 0053 表5 0054 0055 (2)加速试验： 取实施例15和对比实施例58中的替吉奥胶囊， 在市售包装下置 说 明 书 5/6 页 7 CN 106581001 B 7 于温度40， 相对湿度75的恒温恒湿箱内放置6个月， 并于第1、 2、 3、 6月末取样检查有关 物质， 结果见表6： 0056 表6 0057 0058 影响因素试验和加速试验结果表明， 本发明的胶囊有关物质基本没有明显变化， 说明本发明所制备的替吉奥胶囊制剂稳定性良好， 而对比例则有较多降解杂质产生。 说 明 书 6/6 页 8 CN 106581001 B 8 。