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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510800663.6 (22)申请日 2015.11.19 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105343882 A (43)申请公布日 2016.02.24 (73)专利权人 河北普德动物药业有限公司 地址 050200 河北省石家庄市鹿泉区开发 区符庄村东 (72)发明人 陆安 王静 贾永兵 王晔娜 贺丙强 方雯 郭永红 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 31/473(20。
2、06.01) A61K 31/4725(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/30(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (56)对比文件 CN 101843586 A,2010.09.29, CN 103536603 A,2014.01.29, 刘娜.氟苯尼考在家兔体内的代谢机制及药 物间相互作用的研究. 中国博士学位论文全文 数据库农业科技辑 .2013, (第11期),参见摘要 第II-III页第3栏. 刘念等.P-糖蛋白抑制剂的研究进展. 国外 医学药学。
3、分册 .2006,第33卷(第2期),参见全 文. 审查员 张朝磊 (54)发明名称 一种氟苯尼考增效可湿性粉剂及其制备方 法 (57)摘要 本发明公开了一种氟苯尼考增效可湿性粉 剂， 包括如下重量份的组分： 氟苯尼考6-10份， 药 物外排泵抑制剂3-5份， 分散剂2-6份， 助悬剂 1.5-5份， 润湿剂5-8份， 其制备方法为： 按所述重 量份称取氟苯尼考、 药物外排泵抑制剂、 分散剂、 助悬剂和润湿剂， 混合均匀， 粉碎至1000-5000目 即得。 本发明可湿性粉剂可拌在饲料或饮水中给 药， 优选加水配制成喷雾剂， 以适于大规模养殖 应用， 预计可为养殖产业每只鸡减少0.5元的用 药。
4、成本， 并有效降低养殖过程中的死淘率， 提高 养殖经济效益， 达到养殖效益最大化。 权利要求书1页 说明书7页 CN 105343882 B 2019.01.25 CN 105343882 B 1.一种氟苯尼考增效可湿性粉剂， 其特征在于包括如下重量份的组分： 氟苯尼考 6-10份 药物外排泵抑制剂 3-5份 分散剂 2-6份 助悬剂 1.5-5份 润湿剂 5-8份； 所述药物外排泵抑制剂为P-糖蛋白抑制剂； 所述P-糖蛋白抑制剂为GF120918或 XR9576； 所述分散剂为木质素磺酸钠或辛基酚聚氧乙烯基醚硫酸钠； 所述助悬剂为羧甲基 纤维素钠、 葡聚糖、 阿拉伯胶或西黄蓍胶； 所述润湿剂。
5、为拉开粉或泊洛沙姆188。 2.根据权利要求1所述的氟苯尼考增效可湿性粉剂， 其特征在于还包括填料或矫味剂 中的一种或两种， 其中矫味剂的重量份数为0.5-1份， 填料的重量份数为补足至100份。 3.根据权利要求2所述的氟苯尼考增效可湿性粉剂， 其特征在于： 所述填料为硅藻土或 滑石粉， 所述矫味剂为糖精或糖精钠。 4.权利要求1-3任一项所述的氟苯尼考增效可湿性粉剂的制备方法， 其特征在于步骤 如下： 按所述重量份称取各原料， 混合均匀， 粉碎至1000-5000目即得。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105343882 B 2 一种氟苯尼考增效可湿性粉剂及其制备方法 技术领域。
6、 0001 本发明涉及兽药剂型领域， 具体涉及一种氟苯尼考增效可湿性粉剂及其制备方 法。 背景技术 0002 氟苯尼考为广谱抗菌药， 强烈干扰细菌蛋白质的合成而达到良好的抗菌效果， 其 具有吸收迅速、 体内分布广泛、 半衰期长、 无残留等特点， 是替代氯霉素和甲砜霉素的新一 代氯霉素类抗生素。 氟苯尼考主要用于敏感细菌所致的猪、 鸡、 鱼的细菌性疾病和支原体感 染， 对禽畜大肠杆菌所引起的疾病、 猪传染性胸膜肺炎、 喘气病等疗效独特， 此外还可预防 和治疗鸡慢性呼吸道病、 传染性支气管炎、 鸭传染性浆膜炎、 禽霍乱、 传染性鼻炎以及鸡葡 萄球菌病、 大肠杆菌病等引起的喘气、 咳嗽、 流涕、 呼。
7、吸罗音等。 0003 虽然氟苯尼考在治疗方面功能独特， 得到广大养殖户的青睐， 但在剂型方面， 目前 临床上主要采用的剂型以粉散剂和口服液为主， 其工艺主要是将氟苯尼考分散在辅料中， 但是由于氟苯尼考在水中几乎不溶， 即使辅料水溶， 产品依旧水溶性差， 生物利用度低。 此 外， 现有剂型的给药途径通常是饲料和饮水给药， 然而禽畜呼吸道肠道等疾病严重时会极 大影响其采食量和饮水量， 致使药物不能达到有效的治疗作用， 即现有剂型存在着给药不 方便、 药物吸收度差等缺陷， 此外长期用药也有可能使细菌对氟苯尼考产生耐药性， 因此需 要研发新的增效剂型来解决这些问题。 发明内容 0004 针对以上技术现。
8、状， 本发明所要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考增效可湿性 粉剂， 并进一步提供其制备方法， 该剂型具有处方简单、 疗效优良、 用量少， 给药方便且价格 低廉适于规模化生产等特点。 0005 本发明采用如下技术方案： 0006 一种氟苯尼考增效可湿性粉剂， 包括如下重量份的组分： 0007 氟苯尼考 6-10份 0008 药物外排泵抑制剂 3-5份 0009 分散剂 2-6份 0010 助悬剂 1.5-5份 0011 润湿剂 5-8份 0012 优选地， 所述药物外排泵抑制剂为P-糖蛋白抑制剂。 0013 进一步优选地， 所述P-糖蛋白抑制剂为GF120918或XR9576。 0014 优选地。
9、， 所述分散剂为木质素磺酸钠或辛基酚聚氧乙烯基醚硫酸钠。 0015 优选地， 所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、 葡聚糖、 阿拉伯胶或西黄蓍胶。 0016 优选地， 所述润湿剂为拉开粉或泊洛沙姆188。 0017 优选地， 所述氟苯尼考增效可湿性粉剂还可加入填料或矫味剂中的一种或两种， 说 明 书 1/7 页 3 CN 105343882 B 3 其中矫味剂的重量份数为0.5-1份， 填料的重量份数为补足组合物总重量份至100份。 进一 步优选地， 所述填料为硅藻土或滑石粉， 所述矫味剂为糖精或糖精钠。 当通过饲料给药时， 可加入填料或同时加入填料和矫味剂， 以进一步提高给药的均匀度， 当饮水给药或。
10、喷雾给 药时， 可不加填料， 以保证可湿性粉剂的分散性。 0018 本发明还提供了所述氟苯尼考增效可湿性粉剂的制备方法， 其步骤如下： 0019 按所述重量份称取氟苯尼考、 药物外排泵抑制剂、 分散剂、 助悬剂和润湿剂， 混合 均匀， 粉碎至1000-5000目即得。 0020 当需要加入填料和/或矫味剂时， 所述氟苯尼考增效可湿性粉剂的制备方法的步 骤如下： 0021 按所述重量份称取氟苯尼考、 药物外排泵抑制剂、 分散剂、 助悬剂、 润湿剂， 以及填 料和/或矫味剂， 混合均匀， 粉碎至1000-5000目即得。 0022 本发明中， 药物外排泵抑制剂可提高致病菌对氟苯尼考的敏感性， 从而。
11、起到显著 的增效作用， 大大减少了药物的用量， 减少了对环境的污染， 并且一定程度上降低了细菌的 耐药性。 此外， 本发明通过选择合适的助剂、 配比及工艺， 考察原辅料之间的相互作用， 制得 的可湿性粉剂在水中具有良好的分散性和稳定性， 并且药物溶出快， 见效快， 7天痊愈率可 达80%以上。 本发明可湿性粉剂可拌在饲料或饮水中给药， 优选加水配制成喷雾剂， 以适于 大规模养殖应用， 预计可为养殖产业每只鸡减少0.5元的用药成本， 并有效降低养殖过程中 的死淘率， 提高养殖经济效益， 达到养殖效益最大化。 具体实施方式 0023 实施例1 0024 称取如下重量份的组分： 0025 氟苯尼考 。
12、6份 0026 GF120918 3份 0027 木质素磺酸钠 2份 0028 阿拉伯胶 3份 0029 泊洛沙姆188 5份 0030 将上述各组分混合均匀， 粉碎至1000目即得。 0031 实施例2 0032 称取如下重量份的组分： 0033 氟苯尼考 10份 0034 XR9576 5份 0035 辛基酚聚氧乙烯基醚硫酸钠 6份 0036 羧甲基纤维素钠 5份 0037 拉开粉 6份 0038 将上述各组分混合均匀， 粉碎至2000目即得。 0039 实施例3 0040 称取如下重量份的组分： 0041 氟苯尼考 8份 说 明 书 2/7 页 4 CN 105343882 B 4 00。
13、42 XR9576 4份 0043 木质素磺酸钠 4份 0044 西黄蓍胶 1.5份 0045 泊洛沙姆188 8份 0046 将上述各组分混合均匀， 粉碎至2500目即得。 0047 实施例4 0048 称取如下重量份的组分： 0049 氟苯尼考 6份 0050 GF120918 3份 0051 木质素磺酸钠 2份 0052 阿拉伯胶 3份 0053 泊洛沙姆188 5份 0054 糖精 1份 0055 将上述各组分混合均匀， 粉碎至3000目即得。 0056 实施例5 0057 氟苯尼考 10份 0058 XR9576 5份 0059 辛基酚聚氧乙烯基醚硫酸钠 6份 0060 羧甲基纤维素。
14、钠 5份 0061 拉开粉 6份 0062 硅藻土 68份 0063 将上述各组分混合均匀， 粉碎至4000目即得。 0064 实施例6 0065 称取如下重量份的组分： 0066 氟苯尼考 8份 0067 XR9576 4份 0068 木质素磺酸钠 4份 0069 西黄蓍胶 1.5份 0070 泊洛沙姆188 8份 0071 糖精钠 0.5份 0072 滑石粉 74份 0073 将上述各组分混合均匀， 粉碎至5000目即得。 0074 对比例1 0075 称取如下重量份的组分： 0076 氟苯尼考 6份 0077 GF120918 3份 0078 木质素磺酸钠 2份 0079 -环糊精 3份。
15、 0080 泊洛沙姆188 5份 说 明 书 3/7 页 5 CN 105343882 B 5 0081 将上述各组分混合均匀， 粉碎至3000目即得。 0082 对比例2 0083 称取如下重量份的组分： 0084 氟苯尼考 6份 0085 GF120918 3份 0086 硬脂酸镁 2份 0087 阿拉伯胶 3份 0088 泊洛沙姆188 5份 0089 将上述各组分混合均匀， 粉碎至3000目即得。 0090 对比例3 0091 称取如下重量份的组分： 0092 氟苯尼考 6份 0093 GF120918 3份 0094 木质素磺酸钠 2份 0095 阿拉伯胶 3份 0096 吐温-60。
16、 5份 0097 将上述各组分混合均匀， 粉碎至3000目即得。 0098 对比例4 0099 称取如下重量份的组分： 0100 氟苯尼考 6份 0101 GF120918 3份 0102 木质素磺酸钠 10份 0103 阿拉伯胶 8份 0104 泊洛沙姆188 3份 0105 将上述各组分混合均匀， 粉碎至3000目即得。 0106 对比例5 0107 称取如下重量份的组分： 0108 氟苯尼考 6份 0109 GF120918 3份 0110 木质素磺酸钠 2份 0111 阿拉伯胶 8份 0112 泊洛沙姆188 10份 0113 将上述各组分混合均匀， 粉碎至5000目即得。 0114 。
17、对比例6 0115 称取如下重量份的组分： 0116 氟苯尼考 6份 0117 GF120918 3份 0118 木质素磺酸钠 1份 0119 阿拉伯胶 1份 说 明 书 4/7 页 6 CN 105343882 B 6 0120 泊洛沙姆188 3份 0121 将上述各组分混合均匀， 粉碎至4000目即得。 0122 将实施例1-6及对比例1-6制得的可湿性粉剂分别进行分散度质量评价和沉降体 积比质量评价。 0123 分散度质量评价： 取实施例1-6及对比例1-6制备的可湿性粉剂各1g， 分别投入 1000mL饮用水中， 观察或搅拌并观察其分散情况。 分散快 （t30s可分散） ， 不用搅拌。
18、即可分 散均匀， 评为 “优” ； 分散快， 轻微搅拌 （v1r/s， t1min） 即可分散均匀， 评为 “良” ； 分散较 慢 （30st2min） ， 分散过程中有结块或颗粒， 适当搅拌即可分散均匀， 评为 “合格” ； 分散 较慢且不均匀评为 “差” 。 0124 沉降体积比评价： 按 中华人民共和国兽药典 （2010年版） 附录中 “内服溶液剂、 内 服混悬剂、 内服乳剂” 沉降体积比检查法要求， 对按实施例1实施例6制得的氟苯尼考组合 物可湿性固体分散粉进行沉降体积比测定。 取样品0.25g置50mL具塞量筒中， 加水至50mL， 塞密， 用力振摇1min， 记下混悬物开始高度H0。
19、， 静置3小时记下混悬物最终高度H， 按下式计 算： 沉降体积比=H/H0， 沉降体积比应不低于0.90。 结果见表1。 0125 表1 氟苯尼考增效可湿性粉剂的质量评价结果 0126。 0127 由表1可见， 本发明组分及配比具有较强的选择性， 必须选择特定的组分及配比才 能使制得的可湿性粉剂具有良好的分散性和稳定性， 当更换助剂或改变各组分的配比后， 均会降低可湿性粉剂的分散性和稳定性。 0128 对比例7 0129 称取如下重量份的组分： 0130 氟苯尼考 6份 0131 木质素磺酸钠 2份 0132 阿拉伯胶 3份 0133 泊洛沙姆188 5份 0134 将上述各组分混合均匀， 粉。
20、碎至1000目即得。 0135 对比例8-10 0136 分别用右旋维拉帕米、 S-9788、 R101933代替实施例1中的GF120918， 其他与实施例 说 明 书 5/7 页 7 CN 105343882 B 7 1相同。 0137 效果例1： 使用实施例1和对比例7-10的可湿性粉剂通过喷雾给药对鸡葡萄球菌病 进行效果试验 0138 某肉鸡养殖场有感染葡萄球菌的病鸡280只， 主要临床表现为患鸡精神萎顿、 发 热、 闭目嗜睡、 头及两翼下垂、 羽毛松乱、 食欲减退或废绝、 采食饮水量均明显减少。 将病鸡 随机分成七组， 每组40只， 实验组1-2分别使用实施例1和实施例2制备的可湿性。
21、粉剂， 加水 使水中氟苯尼考的质量含量为0.005%， 喷雾给药， 每平方米喷雾10ml， 每日喷洒4-5次； 对照 组1-4分别使用对比例7-10制备的可湿性粉剂， 给药方法与实验组相同； 空白对照组用清水 代替氟苯尼考喷雾剂， 喷洒方法与实验组相同。 0139 疗效评价标准： 用药7日后， 精神食欲恢复正常， 为痊愈； 用药7日后， 精神食欲有所 好转， 为有效； 用药7日后， 症状无明显改善， 为无效。 0140 7日后三组病鸡的治疗效果见表2。 0141 表2氟苯尼考增效可湿性粉剂喷雾给药的疗效评价结果 0142。 0143 由表2可见， 加入药物外排泵抑制剂有效提高了氟苯尼考的疗效，。
22、 起到了增效的作 用， 极低浓度的氟苯尼考即可起到较好的治疗效果， 降低了用药成本， 同时在一定程度上降 低了细菌的耐药性。 在病鸡采食饮水量均严重减少的情况下， 通过喷雾给药有效保证了药 物的疗效。 此外， 氟苯尼考对于其增效剂具有选择性， 其他药物外排泵抑制剂均对其无增效 作用。 0144 效果例2： 使用实施例6制备的可湿性粉剂通过拌料给药对鸡慢性呼吸道病进行效 果试验 0145 某肉鸡养殖场有患鸡慢性呼吸道病的病鸡100只， 主要临床表现为呼吸罗音、 咳 嗽、 鼻流清液。 将病鸡随机分成两组， 每组50只， 实验组使用实施例6制备的可湿性粉剂拌 料， 饲料中氟苯尼考的质量含量为0.00。
23、5%； 空白对照组不加所述粉剂， 用普通饲料照常饲 养。 0146 疗效评价标准： 用药7日后， 症状消失， 为痊愈； 用药7日后， 症状减轻， 为有效； 用药 7日后， 症状无明显改善， 为无效。 0147 7日后两组病鸡的治疗效果见表3。 0148 表3氟苯尼考增效可湿性粉剂拌料给药的疗效评价结果 0149。 说 明 书 6/7 页 8 CN 105343882 B 8 0150 由表3可见， 本发明氟苯尼考增效可湿性粉剂对鸡慢性呼吸道病具有显著的疗效， 但可能受病鸡采食量有所下降的影响， 其痊愈率较喷雾剂稍差。 0151 效果例3： 使用实施例4制备的可湿性粉剂通过饮水给药对鸡大肠杆菌病。
24、进行效果 试验 0152 某肉鸡养殖场有患鸡大肠杆菌病的病鸡90只， 主要临床表现为精神萎靡不振、 采 食减少、 视力减退、 绿色或黄白色稀粪。 将病鸡随机分成两组， 每组45只， 实验组使用实施例 4制备的可湿性粉剂， 加水， 水中氟苯尼考的质量含量为0.005%； 空白对照组用清水代替。 0153 疗效评价标准： 用药7日后， 症状消失， 为痊愈； 用药7日后， 症状减轻， 为有效； 用药 7日后， 症状无明显改善， 为无效。 0154 7日后两组病鸡的治疗效果见表4。 0155 表4氟苯尼考增效可湿性粉剂饮水给药的疗效评价结果 0156。 0157 由表4可见， 本发明氟苯尼考增效可湿性粉剂对鸡大肠杆菌病具有显著的疗效， 由 于加入了矫味剂可对病鸡起到一定的诱导饮水的作用， 其痊愈率较效果例2有所提高， 但较 喷雾剂稍差。 0158 以上仅为本发明的较佳实施例， 并非可行方式的穷举， 也不是对本发明保护范围 的限制， 凡在本发明精神和原则下所作出的任何不具有创造性的改进， 均应认为在本发明 的保护范围内。 说 明 书 7/7 页 9 CN 105343882 B 9 。