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1、10申请公布号CN104138370A43申请公布日20141112CN104138370A21申请号201410254123822申请日2010021161/152,31820090213US201080007662120100211A61K31/351200601A61P3/10200601A61P5/50200601A61P3/04200601A61P3/06200601A61P9/10200601A61P7/02200601A61P37/06200601A61P7/10200601A61P3/12200601A61P19/06200601A61P13/12200601A61P9/042。
2、00601A61P11/00200601A61P9/0820060171申请人贝林格尔英格海姆国际有限公司地址德国英格海姆72发明人P埃克尔曼M马克LJ西曼L托马斯U布罗伊德尔R格里姆普勒74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人刘国军54发明名称用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的SGLT2抑制剂57摘要本发明涉及使用SGLT2抑制剂治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖症的病症。此外，本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书5页说明书44页附图3页19中华人。
3、民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书44页附图3页10申请公布号CN104138370ACN104138370A1/5页21在有需要的患者中预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病NODAT及其相关并发症，以及移植后的代谢综合征PTMS及其相关并发症，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、。
4、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。2在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HBA1C的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。3在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，。
5、其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。4在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病权利要求书CN104138370A2/5页3变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心。
6、肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。5在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进体重和/或身体脂肪降低的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙。
7、基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。6在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺细胞退化和/或胰腺细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。7在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑。
8、制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物权利要求书CN104138370A3/5页4其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。8在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四。
9、氢呋喃3基氧基；或其前药。9在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及低钠血症的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药。10SGLT2抑制剂在用于制备为有需要的患者达成以下目的的药物中的用途，其中该SGLT2抑制剂为式I的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示CL、甲基或氰基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙权利要求书CN。
10、104138370A4/5页5炔基、乙氧基、R四氢呋喃3基氧基或S四氢呋喃3基氧基；或其前药预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HBA1C；或预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病。
11、变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进体重和/或身体脂肪降低；或预防、减缓、延迟或治疗胰腺细胞退化和/或胰腺细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；预防移植后新发作的糖尿病NODAT和/或移植后的代谢综合征PTMS、减缓这些病症进展、延迟或治疗。
12、这些病症；预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；治疗或预防肾结石；治疗低钠血症。11权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途，其中该患者为经诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。12权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病症的个体A空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100MG/DL，尤其大于125MG/DL；B餐后血浆葡萄糖等于或大于140MG/DL；CHBA1C值等于或大于65，尤其等于或大于80。13权利要。
13、求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途，其中该患者为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体A肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，B甘油三酯血液含量150MG/DL，C女性患者HDL胆固醇血液含量40英寸或102CM和女性腰围35英寸或94CM的病症。就日本种族JAPANESEETHNICITY或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围85CM且女性腰围90CM例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会INVESTIGATINGCOMMITTEEFORTHEDIAGNOSISOFMETABOLICSYNDROMEINJAPAN。0079术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70。
14、MG/DL389MMOL/L且小于100MG/DL56MMOL/L的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。0080术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于100MG/DL56MMOL/L的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。0081术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70MG/DL389MMOL/L的病症。0082术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200MG/DL1111MMOL/L的病症。0083术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125MG/DL即56至69MMOL。
15、/L范围内，尤其大于110MG/DL且小于126MG/DL700MMOL/L的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100MG/DL，即小于56MMOL/L。0084术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140MG/DL778MMOL/L且小于200MG/DL1111MMOL/L的病症。异常的葡萄糖耐量即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度可以以空腹后摄取75G葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140MG/DL778MMOL/L。0085术语“高胰岛素血症”定义为具。
16、有胰岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抗性且腰臀比40或HOMAIR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。0095术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125MG/说明书CN104138370A138/44页14DL694MMOL/L的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75G葡萄糖后2小时每分升血浆200MG葡萄糖111MMOL/L。在葡萄糖耐量试验中，在空腹1012小时后向待测患者口服给予75G葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡。
17、萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60MG至110MG，摄取葡萄糖后1小时，将小于200MG/DL，且摄取后2小时，将小于140MG/DL。若摄取后2小时，值为140MG至200MG，则此被视为异常葡萄糖耐量。0096术语“晚期II型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症例如糖尿病性肾病或冠心病CHD的患者。0097术语“HBA1C”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HBA1C值尤其重要。因为HBA1C的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HBA1。
18、C在“血糖记忆”意义上反映前46周的平均血糖含量。HBA1C值由糖尿病强化治疗始终良好调节即小于样品的总血红蛋白的65的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HBA1C值达到的平均改善为约1015。在所有糖尿病患者中，此HBA1C值降低不足以达到HBA1C40英寸或102CM，和女性腰围35英寸或94CM；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围85CM且女性腰围90CM；01012甘油三酯150MG/DL01023男性HDL胆固醇125MG/DL和/或根据OGTT的2小时值199MG/DL。与一种其它形式的治疗相比，以本发明药物组合物治疗时，显。
19、示显性II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的功效。0378实施例5治疗II型糖尿病0379以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在以本发明的药物组合物治疗较长时期例如3个月至1年或甚至1至6年以及与以其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此结果。若观察到空腹葡萄糖和/或HBA1C值未增加或仅略有增加，则证据表明与以其它抗糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与以其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比的以本发明的药物组合物治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化例如HBA1C值增至65或7至指示需要以。
20、额外的口服抗糖尿病药物或胰岛素或胰岛素类似物治疗的程度，则进一步获得证据表明治疗成功。0380实施例6治疗胰岛素抗性0381在不同时间长度例如2周至12个月的临床研究中，使用高胰岛素血症性正常血糖钳夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的药物组合物治疗胰岛素抗性的功效。0382实施例7治疗高血糖症0383在不同时间长度例如1天至24个月的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖例如餐后或OGTT负荷测试后或限定进餐后检验在高血糖症患者中的治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束。
21、时这些葡萄糖值显著降低，证明了本发明的药物组合物治疗高血糖症的功效。0384实施例8预防微血管或大血管并发症0385以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血管并发症例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿病性溃疡或大血管并发症例如心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄或降低了发展这些并发症的风险。以本发明的药物组合物长期例如16年治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者比较。与以其它抗说明书CN104138370。
22、A3833/44页39糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃疡的情形中，通过既往病史及多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑控制的照明及评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除了既往病史及临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性肾病，可在研究开始之前、研究期间及研究结束时研究以下参数白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。0386实施例9治疗代谢综合征0387可在不同时间长度例如1。
23、2周至6年的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖例如餐后或OGTT负荷测试后或限定进餐后或HBA1C值来测试本发明的药物组合物的功效。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值或HBA1C值显著降低，证明了活性物质治疗代谢综合征的功效。其实例为与研究开始时的初始值或以安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩压和/或舒张压降低、血浆甘油三酯降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、HDL胆固醇升高或体重降低。0388实施例10A预防NODAT和/或PTMS及NODAT/PTMS相关并发症0389以本发明的药物组合物治疗器官移植后的患者，预防了NODAT和/或PTM。
24、S及相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间例如15年治疗移植前患者或刚移植完的患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定NODAT、PTMS、微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及死亡的发病率。经历这些并发症的患者的数量显著减少，证实预防NODAT、PTMS及相关并发症发展的功效。0390实施例10BNODAT和/或PTMS的治疗预防、延迟或减少相关的并发症0391使用本发明的药物组合物治疗NODAT和/或PTMS患者，预防、延迟或减少了NODAT/PTMS相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中以本发。
25、明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间例如15年治疗NODAT和/或PTMS患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及死亡的发病率。经历这些并发症的患者的数量显著减少，证明了预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症发展的功效。0392实施例11A治疗妊娠期糖尿病0393在较短时间例如24周的临床研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试在限定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐量试验后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺值，且与初。
26、始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证明了本发明的药物组合物的功效。0394在较长期研究12周或12周以上中，通过测定HBA1C值与初始值及安慰剂组比较检验治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HBA1C值的显著改变证明了本发明的药物组合物治疗妊娠期糖尿病的功效。0395实施例11B治疗患妊娠期糖尿病的女性0396妊娠期糖尿病患者在怀孕后，患显性II型糖尿病的风险显著增加。可以提供目的说明书CN104138370A3934/44页40在于预防转变成显性II型糖尿病的治疗。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间例如14年治疗具有妊娠期糖尿病病。
27、史的女性。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或由负荷测试例如OGTT进行检查，以了解有多少患者已发展显性II型糖尿病空腹葡萄糖含量125MG/DL和/或OGTT后的2小时值199MG/DL。与不同类型的疗法相比，当以本发明的药物组合物治疗时，发展显性II型糖尿病的患者的数量显著减少，这证明了该药物组合物在具有患妊娠期糖尿病病史的女性中预防显性糖尿病的功效。0397实施例12治疗高尿酸血症0398尿酸含量升高至正常值以上大于83MG/DL或494MOL/L的患者或具有痛风或痛风性关节炎病史且尿酸含量大于60MG/DL或357MOL/L的患者未来发作痛风或痛风性关节炎的风险高，且患心血。
28、管疾病的风险增加。可以提供目的在于降低血清尿酸含量的治疗，作为预防未来发作或突发痛风或痛风性关节炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降低患心血管疾病的风险。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间例如6个月至4年治疗具有高尿酸含量的患者或具有痛风或痛风性关节炎病史的患者。在治疗期间及在治疗结束时，通过测定血清尿酸含量及痛风或痛风性关节炎的发作次数进行检查。与不同类型的疗法相比，当以本发明的药物组合物治疗时，尿酸降低至60MG/DL以下和/或痛风或痛风性关节炎发作次数减少，证明了该药物组合物具有预防痛风或痛风性关节炎发作或治疗高尿酸血症的功效。0399在显性II型糖尿。
29、病患者的12周研究中，在基线时及每4周测量患者的血清尿酸含量，其中这些患者经随机分组以每天给予5MG、10MG或25MG化合物I9或安慰剂或2000MG二甲双胍，历时12周。与基线相比，接受所有剂量的化合物I9的患者的血清尿酸含量降低了05至07MG/DL，而随机分组以接受二甲双胍或安慰剂的患者的血清尿酸含量增加。04000401实施例13治疗低钠血症0402低钠血症及水中毒不论是由水再吸收增加引起还是由水摄入增加引起患者处于中枢神经系统异常的风险中，且可能死亡。可以提供目的在于增加分泌于肾脏滤液中的游离水的量而不干扰钠平衡，从而达到增加间质液的总钠浓度的治疗。为此目的，以本发明的药物组合物或。
30、安慰剂或非药物疗法或其它药物经短期例如3个月至6个月治疗具有低钠血症病史的患者，定期评定血清钠含量。与不同类型的疗法相比，在此期间当以本发明的药物组合物治疗时，所报导的钠含量增至正常范围，证明了该药物组合物具有治疗低钠血症的功效。0403实施例14治疗/预防肾结石0404具有肾结石尤其钙、混合钙及尿酸结石病史的患者通常具有高尿酸血症病史。这些肾结石可能与小尿酸盐晶体在肾脏滤液中形成病灶有关，此后尿酸盐或溶质中的其它说明书CN104138370A4035/44页41结晶物质进一步结晶可诱发肾结石形成。这些结石与一些肾感染引起的肾结石例如鹿角形结石无关。可以提供目的在于增加肾脏滤液中的中性溶质例如。
31、葡萄糖及游离水的含量的治疗，以致尽管肾脏滤液中尿酸盐的绝对量可能增加，但难以形成尿酸盐病灶。这些中性溶质及游离水还将减少除尿酸结石以外的结石形成。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间例如6个月至4年治疗具有肾结石尤其钙、混合钙及尿酸结石病史的患者。与不同类型的疗法相比，在此期间，当以本发明的药物组合物治疗时，所报导的肾结石尤其钙、混合钙及尿酸结石的数量减少，证明了药物组合物具有预防肾结石尤其钙、混合钙及尿酸结石的功效。0405实施例15降低体重及身体脂肪0406以下实施例显示化合物I9对体重及身体脂肪总含量的有益作用。根据内政部许可证HOMEOFCECERTI。
32、CATEOFDESIGNATION进行所有与使用实验室动物有关的实验操作。使用肥胖症动物模型研究化合物I9对体重及身体脂肪总含量的作用。为此，通过将雌性WISTAR大鼠暴露在自由取食含有高脂肪食物、巧克力及落花生GROUNDPEANUT的简化取食点中约24周，使其肥胖。在诱发肥胖症之后，对大鼠给予媒介05羟乙基纤维素水溶液7天，且接着每天一次口服给予媒介或3MG/KG或10MG/KG化合物I928天。对于继续研究，大鼠维持自由取食。每天监测体重且图4A中显示28天治疗后的最终体重。其中，“化合物A”表示剂量为3MG/KG或10MG/KG的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物I9。结果为平均值针对不同处理。
33、组的基线第1天体重之间的差异调整SEM由统计学模型的残差RESIDUAL计算，N10。在用化合物I9每天口服治疗28天后，与媒介处理对照组相比，观察体重的降低量。通过以第1天体重作为协变量的协方差分析ANALYSISOFVARIANCE来分析体重数据。相对于媒介对照组的P值由条形物上方的符号表示，P005。由威廉姆斯检验WILLIAMSTEST进行两个自由取食“化合物A”组与媒介对照组的多重比较。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物I9在3MG/KG下使体重降低了41且在10MG/KG下使体重显著降低了69。0407在第34天研究结束时第33天最后治疗之后24小时，处死所有大鼠，将身体放血且取出以下组织。
34、肝尾叶CAUDATELIVERLOBE、胰脏、左肾及一个比目鱼肌。使用FOODSCANNIR近红外肉类分析器FOSSUK测定身体组成身体脂肪、蛋白质及水。此机器经美国公职分析化学工作者协会ASSOCIATIONOFOFCIALANALYTICALCHEMISTS，AOAC批准作为肉类中水份、脂肪及蛋白质分析的参考方法。在液氮下研磨尸体，且在FOODSCAN分析器中分析一部分经研磨的尸体。表4B显示身体脂肪含量的测定结果。其中，“化合物A”表示剂量为3MG/KG或10MG/KG的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物I9。在用化合物I9每天口服治疗33天后，与对照组相比，观察到身体脂肪含量减少。根据处理组之。
35、间的基线第1天体重差异调整平均值N910。在不完全放血驱血法、取出胰脏及肝尾叶，同时每组45只动物再取出左肾及一个比目鱼肌的情形下，分析所有动物的尸体。以稳健回归法ROBUSTREGRESSION进行统计学分析且包括第1天体重作为协变量。由统计学模型的残差计算平均值的标准误差SEM。由威廉姆斯检验比较自由取食的媒介处理对照组与自由取食“化合物A”动物3MG/KG及10MG/KG。由P005表示显著差异。与媒介处理动物相比，以10MG/KG化合物I9处理后，身体脂肪总含量以重量/大鼠表示显著较低。说明书CN104138370A4136/44页420408制剂实施例0409以下可类似本领域中已知的。
36、方法获得的制剂实施例用于更详细地例示本发明，而非将本发明局限制于这些实施例的内容。术语“活性物质”是指本发明的SGLT2抑制剂，尤其式I化合物，例如式I9化合物或其晶型I9X。0410用如针磨机PINMILL或喷射研磨机JETMILL的合适的研磨机研磨活性药物成份或活性物质，即化合物I9，优选为晶型I9X，以在制备药物组合物或剂型之前获得所需粒度分布。0411下表显示本发明的优选活性药物成份的典型粒度分布值X90、X50及X10的实施例。0412典型粒度分布结果04130414实施例1每10ML含有50MG活性物质的干燥安瓿0415组成0416活性物质500MG0417甘露糖醇500MG041。
37、8注射用水补足100ML0419制备0420将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。0421实施例2每2ML含有25MG活性物质的干燥安瓿0422组成0423活性物质250MG0424甘露糖醇1000MG0425注射用水补足20ML0426制备0427将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。0428实施例3含有50MG活性物质的片剂0429组成0430说明书CN104138370A4237/44页430431制备0432将1、2及3与4的水溶液混合在一起并制粒。向干燥的制粒材。
38、料中添加5。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。0433片剂直径9MM。0434实施例4含有50MG活性物质的胶囊0435组成04360437制备0438将3与1研磨。在剧烈混合下，将此研磨物添加至2与4的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。0439实施例5含有25MG、5MG、10MG、25MG、50MG活性物质的片剂0440说明书CN104138370A4338/44页440441实施例6片剂制备方法0442说明书CN104138370A4439/44页450443实施例7含有其它填充剂的药物组合物0444在环境温度将共聚维酮溶。
39、解于纯净水中以制得制粒液体。在合适的混合机中混合本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、预胶凝淀粉及玉米淀粉以制得预混合说明书CN104138370A4540/44页46物。用制粒液体润湿预混合物，且随后制粒。经合适的的筛网筛分润湿颗粒。在约60入口空气温度在流化床干燥器中干燥颗粒直至干燥失重值为14。经筛孔尺寸为10MM的筛网筛分干燥的颗粒。0445将硬脂酸镁穿过筛网以去块且添加至颗粒中。随后，通过在合适的混合机中最终混合3分钟制得最终混合物且压制成片芯。0446在合适的混合机中在环境温度将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛及氧化铁悬浮于纯净水中以制得包衣悬浮液。用包衣悬浮液。
40、包覆片芯直至重量增加为约3，以制得薄膜包衣片。可获得以下制剂0447成份毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片活性物质2550100250500甘露糖醇13341309125911092218预胶凝淀粉180180180180360玉米淀粉180180180180360共聚维酮54545454108硬脂酸镁2727272754薄膜衣50505050100总计185018501850185037000448实施例8含有其它崩解剂的药物组合物0449在环境温度将共聚维酮溶解于纯净水中以制得制粒液体。在合适的混合机中混合本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、预胶凝淀粉及玉米淀粉以制得预混合。
41、物。用制粒液体润湿预混合物，且随后制粒。经合适的筛网筛分润湿颗粒。在约60入口空气温度在流化床干燥器中干燥颗粒直至干燥失重值为14。经筛孔尺寸为10MM的筛网筛分干燥的颗粒。0450向干燥的颗粒中添加交聚维酮且混合5分钟以制得主要混合物。将硬脂酸镁穿过筛网以去块且添加至主要混合物中。随后，通过在合适的混合机中最终混合3分钟制得最终混合物，且以16KN的压制力压制成8MM圆形片芯。0451在合适的混合机中在环境温度将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛及氧化铁悬浮于纯净水中以制得包衣悬浮液。用包衣悬浮液包覆片芯直至重量增加为约3，以制得薄膜包衣片。可获得以下制剂0452成份毫克/片毫克/。
42、片毫克/片毫克/片毫克/片说明书CN104138370A4641/44页47活性物质2550100250500甘露糖醇12751250120010502100微晶纤维素390390390390780交聚维酮2020202040共聚维酮54545454108硬脂酸镁3636363672薄膜衣50505050100总计185018501850185037000453按照上文所述测定片剂硬度、脆碎度、含量均一性、崩解时限及溶出性质。0454实施例9直接压制制剂04551经20目手动筛网筛分活性成份、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基纤维素或聚乙二醇粉末。04562将上述物质添加至高剪切混合机中且。
43、混合2分钟。04573制备乳糖与胶体二氧化硅的预混合物约1/1。04584经20目手动筛网筛分预混合物且添加至混合机中。04595经20目手动筛网筛分其余乳糖且添加至混合机中。04606在混合机中混合各组份2分钟。04617经30目手动筛网筛分硬脂酸镁且添加至混合机中。04628混合1分30秒，获得最终混合物。04639在合适的压片机上将最终混合物压片。046410任选对片芯薄膜包衣。0465成份毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片活性物质2500050001000250500乳糖单水合物43750087500175007401480微晶纤维素1250002500050008001600聚。
44、乙二醇100200交联羧甲基纤维素钠12500250050080160羟丙基纤维素187503750750说明书CN104138370A4742/44页48胶体二氧化硅0312506251251020硬脂酸镁0312506251252040薄膜衣250004000700600900纯净水适量适量适量适量适量总计650001290002570020600409000466实施例10含有05MG、5MG、25MG、100MG活性物质的片剂04670468在混合机中混合活性物质例如化合物I9，优选晶型I9X、羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠。将此预混合物与乳糖单水合物及一部分微晶纤维素混合。用纯净水。
45、将所得混合物制粒。需要时，根据批量规模及所用设备，可制备用于分别的片剂批量的多个制粒子部分。0469将颗粒排放至干燥器托盘上且干燥。接着研磨颗粒。向经研磨颗粒中添加剩余微晶纤维素对于除05MG之外的所有规格，以胶体二氧化硅的预混合物形式添加，且混合。将硬脂酸镁与一部分混合物预混合，筛分至剩余颗粒中，且混合。0470使用压片机将最终片剂混合物压制成片剂。使用合适的容器密封系统封装成品片剂。0471实施例11含有1MG、5MG、25MG活性物质的片剂0472说明书CN104138370A4843/44页490473将活性物质例如化合物I9，优选为晶型I9X穿过筛网且添加至混合机或高剪切制粒机中。将。
46、羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠穿过筛网，添加至药物物质中且混合。将微晶纤维素的颗粒内INTRAGRANULAR部分穿过筛网，进入高剪切制粒机中且与药物物质预混合物混合。接着通过将乳糖穿过筛网将该材料添加至制粒机中且混合。用纯净水制粒所得混合物。对于较大批量，需要时，根据批量规模及所用设备，可制备用于分别的片剂批量的多个制粒子部分。0474将颗粒排放至干燥器托盘上且干燥。接着使颗粒穿过研磨机，进入混合机中。预混合胶体二氧化硅与一部分粒外微晶纤维素。依次将此预混合物及剩余粒外微晶纤维素穿过研磨机进入混合机中，且与经研磨颗粒混合。预混合硬脂酸镁与一部分混合物，穿过研磨机进入剩余颗粒中，且混合。使用。
47、压片机将最终片剂混合物压制成片剂。使用合适的容器密封系统封装成品片剂。0475关于药物组合物和药物剂型的性质的测试实施例04761崩解测试0477按照USP31NF26S2，第701章崩解中所述进行崩解测试。04782溶出测试0479标准溶出测试公开于USP31NF26S2，第711章溶出度中。使用搅拌速度为50RPM的桨法装置2。溶解介质为温度为37的900ML的005M磷酸钾缓冲液PH68。在10、15、20、30及45分钟后取样。通过HPLC分析样品。04803由激光衍射测量粒度分布0481例如通过光散射或激光衍射技术进行粒度分布测量。为了测定粒度，例如通过分散单元将粉末装入激光衍射分光。
48、仪中。测试方法详细描述如下0482设备LASERDIFFRACTIONSPECTROMETERSYMPATECHELOS粒度分析仪。0483透镜R3105/09M175M0484样品分散单元干法分散器RODOS/M0485真空器NILSK说明书CN104138370A4944/44页500486进料器ASPIROS0487进料速度6000MM/S0488初始压力200巴0489进样器压力最大2毫巴0490参考测量10秒0491循环时间100毫秒0492触发条件总在光浓度1有效之后00秒开始，立即在光浓度150秒后或在30秒实际时间后停止0493光浓度大致范围为3120494评估HRLD0495。
49、样品量约100MG0496测量次数2一式双份0497根据制备商的推荐且使用制备商提供的软件设定仪器。在移出一部分样品之前彻底混合及滚转样品容器以确保测试到代表性样品。通过使用刮勺将约100MG样品转移至ASPIROS玻璃小瓶中且给小瓶盖上盖子来制备双份样品。将盖上盖子的小瓶置于进料器中。04984片剂硬度及脆碎度0499按照USP31NF26S2，第1217章片剂裂断力中所述进行片剂硬度及脆碎度测试。说明书CN104138370A501/3页51图1图2说明书附图CN104138370A512/3页52图3A图3B说明书附图CN104138370A523/3页53图4A图4B说明书附图CN104138370A53。