《十一酸睾酮的稳定制剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《十一酸睾酮的稳定制剂.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580032121.7 (22)申请日 2015.06.15 (30)优先权数据 14172805.5 2014.06.17 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2016.12.15 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2015/063292 2015.06.15 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/193224 EN 2015.12.23 (71)申请人 默沙东有限责任公司 地址 荷兰哈勒姆 (72)发明人 G.G.舒努斯-格里茨马 (74)。
2、专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 王媛媛 万雪松 (51)Int.Cl. A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 31/568(2006.01) A61P 15/08(2006.01) (54)发明名称 十一酸睾酮的稳定制剂 (57)摘要 本发明涉及稳定的药物制剂。 更具体地， 本 发明涉及十一酸睾酮的稳定的药物制剂。 权利要求书1页 说明书10页 CN 106456782 A 2017.02.22 CN 106456782 A 1.一种药物制剂， 其包含： 十一酸睾酮； 。
3、水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂； 以及 可消化的长链脂肪酸酯。 2.权利要求1的药物制剂， 其中所述水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性 表面活性剂以1:3:5的重量比存在。 3.权利要求1的药物制剂， 其中所述水溶性表面活性剂选自甘油、 乙二醇、 聚乙二醇、 山 梨醇和丙二醇。 4.权利要求1的药物制剂， 其中所述水溶性表面活性剂为丙二醇。 5.权利要求1的药物制剂， 其中所述水不溶性表面活性剂选自丙二醇单辛酸酯、 丙二醇 单月桂酸酯、 丙二醇蓖麻醇酸酯、 丙二醇单油酸酯、 丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和丙二醇二 辛酸酯。 6.权利要求1的药物制剂， 其中所述。
4、水不溶性表面活性剂为丙二醇单辛酸酯。 7.权利要求1的药物制剂， 其中所述非离子表面活性剂选自脱水山梨醇单油酸酯、 聚山 梨醇酯80和聚乙氧基化蓖麻油。 8.权利要求1的药物制剂， 其中所述非离子表面活性剂为聚乙氧基化蓖麻油。 9.权利要求1的药物制剂， 其中所述可消化的长链脂肪酸酯选自三油酸甘油酯和油酸 乙酯。 10.权利要求1的药物制剂， 其中所述可消化的长链脂肪酸酯为油酸乙酯。 11.权利要求1的药物制剂， 其中所述可消化的长链脂肪酸酯的量为约5重量%。 12.权利要求1的药物制剂， 其中十一酸睾酮的量为约6重量%至12重量%。 13.权利要求1的药物制剂， 其中十一酸睾酮的量小于10重。
5、量%。 14.权利要求1的制剂用于治疗性腺功能减退症的用途。 15.一种药物制剂， 其基本上由以下组成： 十一酸睾酮； 水溶性表面活性剂、 水不溶性表面活性剂和非离子表面活性剂； 以及 可消化的长链脂肪酸酯。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106456782 A 2 十一酸睾酮的稳定制剂 发明领域 0001 本发明涉及稳定的药物制剂。 更具体地， 本发明涉及十一酸睾酮(testosterone undecanoate)的药物制剂， 其导致降低的食物效应和增加的暴露。 0002 发明背景 十一酸睾酮， 称为ANDRIOL， 自1978年以来已在许多国家上市用于男性性腺功能减退 症。 。
6、第一个ANDRIOL上市制剂是含有油酸的可消化制剂。 该制剂的缺点是它在室温下仅具有 三个月的贮存期限。 短的贮存期限是由十一酸酯与油酸的再酯化引起的。 由于这种不稳定 性， 开发了含有蓖麻油和Lauroglycol的新制剂。 0003 这种新制剂公开在美国专利号6,652,880和美国申请号US2005/0287203中， 并且 自2003年以来已经在许多国家作为ANDRIOL TESTOCAPSS上市。 ANDRIOL TESTOCAPS制剂是 不可消化的制剂， 其贮存期限为3年。 0004 十一酸睾酮具有9.1的LogP和极低的水溶性。 ANDRIOL和ANDRIOL TESTOCAPS。
7、制剂 在进食状态下均显示4%的绝对生物利用度。 与中至高脂肪膳食一起， 十一酸睾酮通过消化 的脂肪和胆汁酸的组合在胃肠道中乳化。 一旦乳化， 十一酸睾酮掺入乳糜微粒中并通过淋 巴吸收。 在禁食状态下， 没有获得升高的十一酸睾酮和/或睾酮血清水平。 因此， 仍然需要一 种稳定的， 优选低剂量的十一酸睾酮的药物制剂， 其导致增加的暴露和减少的食物效应， 使 得患者可以依赖在禁食状态下以及低脂肪膳食时吸收的十一酸睾酮。 0005 在若干美国专利和申请中描述了睾酮酯的自乳化制剂， 包括： 美国专利号8,241, 664， 其描述了使用可消化油、 亲水性表面活性剂和疏水性表面活性剂的十一酸睾酮的自乳 化。
8、药物递送系统(SEDDS)； 美国专利申请公开号2011/0251167， 其描述了含有油酸、 CREMOPHORE RH40、 薄荷油和琉璃苣油的十一酸睾酮的SEDDS的制备； 美国专利申请公开号 2012/0135069， 其描述了使用固体脂质基质(硬脂酸)制备纳米化睾酮酯； 美国专利申请 2012/0135074和2012/0148675， 其描述了在各种增溶剂中的十一酸睾酮的组合物， 以获得 作为溶液、 结晶和溶液的混合物和固体混合物的14-35%的十一酸睾酮的浓度； 和美国专利 申请20130303495， 其描述了用于药物施用的包含可消化脂质、 水溶性表面活性剂、 水不溶 性表面活。
9、性剂； 植物甾醇和/或植物甾醇脂肪酸酯和dl- -生育酚的十一酸睾酮的乳液、 微 乳液或纳米乳液制剂。 然而， 这样的制剂不是都获得稳定的， 优选低剂量的十一酸睾酮的药 物制剂， 其导致增加的暴露和减少的食物效应， 使得患者可以依赖于在禁食状态下以及低 脂膳食时吸收的十一酸睾酮。 0006 发明概述 由于ANDRIOL和ANDRIOL TESTOCAPS制剂均不能在含水体系中自乳化， 因而预期这些制 剂在禁食状态下显示出差的乳化， 因此十一酸睾酮不可用于掺入乳糜微粒中。 由于可消化 的油酸ANDRIOL制剂显示与不可消化的ANDRIOL TESTOCAPS制剂相同的食物效应， 本发明人 预期缺。
10、乏乳化可能是所观察到的两种制剂的食物效应的主要原因。 0007 本文描述了包括包含十一酸睾酮的自乳化药物递送系统(SEDDS)的药物制剂， 其 中十一酸睾酮能够在水性环境中形成自乳化系统。 在本文所述的SEDDS的某些实施方案中， 说 明 书 1/10 页 3 CN 106456782 A 3 是自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)。 关于下面的描述， 当讨论SEDDS时， 也关注SNEDDS。 本 文所述的SEDDS药物制剂对十一酸睾酮具有良好的溶剂化能力， 并且能够保持溶解在胃肠 道中的十一酸睾酮， 以促进含有十一酸睾酮的油性液滴与将进入淋巴的乳糜微粒之间的接 触。 0008 本文所述的。
11、药物制剂被设计为改变禁食状态下的睾酮生物利用度， 这可导致较少 的食物效应。 本文所述的药物制剂还允许增加睾酮的暴露。 与ANDRIOL TESTOCAPS相比， 食 物效应的减少和增加的暴露还可以允许较低剂量的十一酸睾酮。 0009 与ANDRIOL TESTOCAPS相比， 本文所述的药物制剂还表现出更快的起效(更短的 Tmax)， 特别是在禁食状态下。 因此， 对于本文所述的制剂， 预期更快和更高程度的吸收。 0010 具体地， 本文描述了包含十一酸睾酮、 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水 不溶性表面活性剂以及任选的可消化的长链脂肪酸酯的自乳化药物制剂。 0011 本文还描述了用。
12、于治疗性腺功能减退症的方法， 其包括向需要其的患者施用本文 所述的制剂之一。 0012 发明详述 本文描述了包含在自乳化药物递送系统(SEDDS)中的十一酸睾酮的稳定的液体药物制 剂， 其中十一酸睾酮能够在水性环境中形成自乳化系统。 在某些实施方案中， 本文所述的药 物制剂包含十一酸睾酮、 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂以 及任选的可消化的长链脂肪酸酯。 0013 在某些实施方案中， 本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮、 水溶性表面活性剂、 非 离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂， 以及可消化的长链脂肪酸酯。 例如， 在某些实施方 案中， 本文所述的药物制剂包含十一酸睾。
13、酮、 丙二醇、 CREMOPHOR EL、 CAPRYOL 90和油酸乙 酯。 0014 在某些实施方案中， 本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮； 水溶性表面活性剂、 非 离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂。 例如， 在某些实施方案中， 本文所述的药物制剂包 含十一酸睾酮、 丙二醇、 CREMOPHOR EL和CAPRYOL 90。 0015 本文所述的制剂含有约6重量%至12重量%的十一酸睾酮。 在某些实施方案中， 本文 所述的制剂含有12重量%或更少的十一酸睾酮。 在这样的实施方案中， 十一酸睾酮的量小于 商业实施方案中所发现的量， 例如含有12重量%的十一酸睾酮的ANDRIOL。 在某些实。
14、施方案 中， 本文所述的制剂含有10重量%或更少的十一酸睾酮。 在某些实施方案中， 本文所述的制 剂含有9重量%或更少的十一酸睾酮。 在某些实施方案中， 本文所述的制剂含有7.5重量%或 更少的十一酸睾酮。 0016 在某些实施方案中， 本文所述的制剂含有约12%的十一酸睾酮。 在其它实施方案 中， 本文所述的制剂含有约9%的十一酸睾酮。 在其它实施方案中， 本文所述的制剂含有约 7.5%的十一酸睾酮。 在其它实施方案中， 本文所述的制剂含有约6%的十一酸睾酮。 0017 本文所述的制剂包括水溶性(亲水性)表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性 (疏水性)表面活性剂。 表面活性剂可以是能够提。
15、供具有十一酸睾酮的制剂的所需性质的任 何比例。 在本文所述的制剂的某些实施方案中， 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水 不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:1、 1:2:1、 1:3:1、 1:4:1、 1:5:1、 2:1:1、 2:2:1、 2:3:1、 2:4:1、 2:5:1、 3:1:1、 3:2:1、 3:3:1、 3:4:1、 3:5:1、 4:1:1、 4:2:1、 4:3:1、 4:4:1、 4:5:1、 5:1: 说 明 书 2/10 页 4 CN 106456782 A 4 1、 5:2:1、 5:3:1、 5:4:1或5:5:1。 在本文所述的制剂的某些实施方案中。
16、， 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:2、 1:2:2、 1:3:2、 1:4:2、 1:5: 2、 2:1:2、 2:2:2、 2:3:2、 2:4:2、 2:5:2、 3:1:2、 3:2:2、 3:3:2、 3:4:2、 3:5:2、 4:1:2、 4:2:2、 4: 3:2、 4:4:2、 4:5:2、 5:1:2、 5:2:2、 5:3:2、 5:4:2或5:5:2。 在本文所述的制剂的某些实施方案 中， 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:3、 1: 2:3、 1:3:3、 1:4:3、 1:5:3、。
17、 2:1:3、 2:2:3、 2:3:3、 2:4:3、 2:5:3、 3:1:3、 3:2:3、 3:3:3、 3:4:3、 3:5:3、 4:1:3、 4:2:3、 4:3:3、 4:4:3、 4:5:3、 5:1:3、 5:2:3、 5:3:3、 5:4:3或5:5:3。 在本文所述 的制剂的某些实施方案中， 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂 的重量比为约1:1:4、 1:2:4、 1:3:4、 1:4:4、 1:5:4、 2:1:4、 2:2:4、 2:3:4、 2:4:4、 2:5:4、 3:1: 4、 3:2:4、 3:3:4、 3:4:4、 3:5:4、 。
18、4:1:4、 4:2:4、 4:3:4、 4:4:4、 4:5:4、 5:1:4、 5:2:4、 5:3:4、 5: 4:4或5:5:4。 在本文所述的制剂的某些实施方案中， 水溶性表面活性剂、 非离子表面活性剂 和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:5、 1:2:5、 1:3:5、 1:4:5、 1:5:5、 2:1:5、 2:2:5、 2: 3:5、 2:4:5、 2:5:5、 3:1:5、 3:2:5、 3:3:5、 3:4:5、 3:5:5、 4:1:5、 4:2:5、 4:3:5、 4:4:5、 4:5:5、 5:1:5、 5:2:5、 5:3:5、 5:4:5或5:5:5。 在某。
19、些实施方案中， 水溶性表面活性剂、 非离子表面活 性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为1:3:5。 0018 在本文所述的制剂中， 至少一种表面活性剂是水溶性表面活性剂。 合适的水溶性 表面活性剂包括但不限于聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和多元醇与来自甘油三酯的组的 至少一个成员的亲水性酯交换产物； 植物油和氢化植物油如甘油、 乙二醇、 聚乙二醇、 山梨 醇、 丙二醇、 季戊四醇或糖、 d- -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。 在本文所述的制剂的某些 实施方案中， 水溶性表面活性剂是丙二醇。 0019 在本文所述的制剂中， 至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂。 合适的非离子 表面活性剂包括但不限于。
20、乙二醇单硬脂酸酯， 丙二醇肉豆蔻酸酯， 单硬脂酸甘油酯， 硬脂酸 甘油酯， 聚甘油-4-油酸酯， 脱水山梨醇酰化物(sorbitan acylate)， 蔗糖酰化物， PEG-150 月桂酸酯， PEG-400单月桂酸酯， 聚氧乙烯单月桂酸酯， 聚山梨醇酯， 包括TWEEN 80， 聚氧乙 烯辛基苯基醚， PEG-1000十六烷基醚， 聚氧乙烯十三烷基醚， 聚丙二醇丁基醚， POLOXAMER 401， 普郎尼克， 硬脂酰单异丙醇胺， CREMOPHOR EL(聚乙氧基化蓖麻油)， SPAN 80(脱水山梨 醇油酸酯)和聚氧乙烯氢化牛脂胺(polyoxyethylene hydrogenate。
21、d tallow amide)。 在本 文所述的制剂的某些实施方案中， 非离子表面活性剂是SPAN 80、 TWEEN 80或CREMOPHOR EL。 在本文所述的制剂的某些实施方案中， 非离子表面活性剂是CREMOPHOR EL。 0020 在本文所述的制剂中， 至少一种表面活性剂是水不溶性表面活性剂。 合适的水不 溶性表面活性剂包括但不限于CAPRYOL 90(丙二醇单辛酸酯)、 LAUROGLYCOL FFC(丙二醇单 月桂酸酯)、 Propymuls(丙二醇蓖麻醇酸酯)、 Myverol P-06(丙二醇单油酸酯)、 CAPTEX 200 (丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和CAPTEX 。
22、800(丙二醇二辛酸酯)。 在本文所述的制剂的某些 实施方案中， 水不溶性表面活性剂选自LAUROGLYCOL FFC和CAPRYOL 90。 在某些实施方案 中， 水不溶性表面活性剂是LAUROGLYCOL FFC。 在某些实施方案中， 水不溶性表面活性剂是 CAPRYOL 90。 0021 在某些实施方案中， 本文所述的制剂含有可消化的长链脂肪酸酯。 合适的可消化 的长链脂肪酸酯包括但不限于三油酸甘油酯和油酸乙酯。 在某些实施方案中， 可消化的长 链脂肪酸酯是油酸乙酯。 说 明 书 3/10 页 5 CN 106456782 A 5 0022 在本文所述的制剂中， 长链脂肪酸酯以1重量%至。
23、10重量%的量存在。 在某些实施方 案中， 长链脂肪酸酯以7重量%的量存在。 在某些实施方案中， 长链脂肪酸酯以5重量%的量存 在。 在其它实施方案中， 长链脂肪酸酯以3重量%的量存在。 0023 本文所述的制剂的某些实施方案可以包括共溶剂， 例如TRANSCUTOL P (2-(2-乙 氧基乙氧基)乙醇)。 0024 本文还描述了用于治疗性腺功能减退症的方法， 其包括向需要其的患者施用如本 文所述的药物制剂。 本文还描述了本文所述的制剂用于治疗性腺功能减退症或制备性腺功 能减退症的治疗的用途。 实施例 0025 十一酸睾酮的溶解度 对某些SNEDDS以及在SNEDDS中使用的单个组分进行溶解。
24、度实验。 溶解度实验以250 l 规模进行， 并用25mg十一酸睾酮起始。 将室温固体脂肪和含有室温固体脂肪的大部分混合 物在40下搅拌过夜。 将所有其它赋形剂(油、 表面活性剂及其混合物)在室温下搅拌过夜。 如果目视检查显示十一酸睾酮完全溶解， 再加入25mg十一酸睾酮并搅拌至平衡。 重复该步 骤直到通过饱和点。 将所得悬浮液以14,000rpm离心6分钟。 小心地从小瓶中用移液管移取 上清液， 并在用H2O/THF(1/9 v/v)稀释200至1000倍之前检查视觉清晰度。 用HPLC测量溶液 中十一酸睾酮的浓度。 表1示出了结果。 0026 表1 说 明 书 4/10 页 6 CN 10。
25、6456782 A 6 0027 如您所见， 在溶解十一酸睾酮方面， 制剂B最接近ANDRIOL TESTOCAPS制剂。 0028 制剂的均匀性 含有十一酸睾酮的制剂应保持澄清和均匀。 为此目的， 十一酸睾酮已溶解于所选的制 说 明 书 5/10 页 7 CN 106456782 A 7 剂中。 加入到SNEDDS中的十一酸睾酮的量取决于最大溶解度。 为了测试制剂在储存期间的 均匀性方面的稳定性， 将1ml表2中所列的每个制剂放入玻璃小瓶中， 在N2下封闭并在室温 下保持4周。 4周后， 记录视觉外观。 所有测试的制剂在4周后目视检查保持均匀。 在两种制剂 中， 制剂C和制剂G在4周内出现一。
26、些玻璃状晶体。 这些晶体是结晶的十一酸睾酮， 表明溶解 的十一酸睾酮的量接近最大溶解度。 0029 表2 制剂十一酸睾酮的量(%)在室温下静置4周 制剂B9澄清 制剂C6底部有一些玻璃状晶体 制剂D6澄清 制剂F(丙二醇/Cremophor RH40/Capryol 90 (1:3:5)9澄清 制剂G(制剂B + 5% EtOH (w/w)12底部有一些玻璃状晶体 制剂H(制剂B + 5%油酸乙酯 (w/w)12澄清 0030 制剂的乳化 为了测定所选的制剂在含水体系中的自乳化性质， 使用两种方法。 第一种方法是用水 缓慢滴定油性混合物(方法1)。 第二种方法是将油性混合物加入到水相中(方法2。
27、)。 0031 方法1： 用水相缓慢滴定油性混合物。 将水分批加入到具有磁力搅拌棒的玻璃小瓶 中的250 l SNEDDS中， 以50 l部分开始， 并以10ml部分结束。 加入每个部分后， 搅拌混合物 直至看到组成不再变化。 记下组成， 并加入另一部分水。 将这些步骤重复至15ml的体积。 然 后取1ml并加入到4ml搅拌的水中。 将所得溶液搅拌至少2h， 然后记录视觉外观。 0032 方法2： 将油性混合物加入到水相中。 将25 l SNEDDS加入到6.25ml搅拌的水中。 如 果在一分钟内没有形成乳液， 则使用涡旋混合两相。 混合后， 将溶液搅拌至少2h， 然后记录 视觉外观和/或测量。
28、液滴尺寸。 0033 选择两种方法的稀释以导致在250ml水中约1ml SNEDDS的浓度， 水的量代表胃容 积。 通过方法1以及方法2将几种SNEDDS乳化以比较所得乳液。 0034 乳化的制剂含有6%、 9%或12%十一酸睾酮。 这取决于最大溶解度。 12%相当于 ANDRIOL TESTOCAPSS中的十一酸睾酮浓度。 0035 为了评价制剂的自乳化性质， 乳液的视觉外观记录在表3中。 乳液的乳状(milky) 外观表明较大的液滴尺寸； 轻微乳状、 乳雾状(milky haze)、 雾状、 蓝色透明或澄清外观表 明可能形成纳米乳液。 使用动态光散射技术测量在轻微乳状至澄清的范围内的乳液的。
29、液滴 尺寸参数。 0036 表3 制剂十一酸睾酮的量(%)方法搅拌16hrs后的视觉外观 制剂B91雾状 制剂C61蓝色透明 制剂D61蓝色透明 制剂F(丙二醇/Cremophor RH40/Capryol 90 (1:3:5)91轻微乳状 制剂G(制剂B + 5% EtOH (w/w)122雾状 制剂H(制剂B + 5% 油酸乙酯 (w/w)122乳雾状 0037 液滴尺寸测量 用动态光散射(DLS)技术获得液滴尺寸。 进行这些测量以获得通过方法1或2获得的乳 说 明 书 6/10 页 8 CN 106456782 A 8 液中液滴的液滴尺寸和液滴尺寸分布的更多见解。 用Malvern DL。
30、S Nanosizer或Zetasizer Nano ZS进行测量。 将约1ml的乳液用移液管移到小体积的一次性定量比色皿(disposable sizing cuvette)中， 检查没有气泡并放置在比色皿架中。 结果示于表4中。 0038 表4 制剂十一酸睾酮的 量(%) 方法总平均直 径(nm) PdI (多分 散指数) 平均直径 峰1 (nm) 体积峰 1 (%) 制剂B9168.50.1554.6100 制剂C6141.50.420.4100 制剂D6127.90.2116.9100 制剂F(丙二醇/ Cremophor RH40/ Capryol 90 (1:3:5) 91142.。
31、10.14154.6100 制剂G(制剂B + 5% EtOH (w/w) 12255.70.1844.099 制剂H(制剂B + 5% 油 酸乙酯 (w/w) 12269.60.2256.097 0039 动物研究 动物研究中使用的制剂 用表5所示的制剂制备胶囊。 称量并混合液体赋形剂。 随后， 加入十一酸睾酮， 并将混合 物置于滚筒(rollerbank)上1至3天的时间。 表6示出了每个胶囊的制剂和十一酸睾酮的量。 0040 表5 制剂十一酸睾酮 (%) 丙二醇 (mg) Cremophor EL (mg) Capryol 90 (mg) 5%油酸乙 酯 十一酸睾酮 (mg) 总计 制剂。
32、B00116.5354.1529.5-1000 制剂B9106.0322.2481.8-90.01000 制剂B17.5107.7327.5489.7-75.01000 制剂H00110.6336.4503.050.0-1000 制剂H19100.7306.1457.745.590.01000 制剂H27.5102.3311.2465.346.375.01000 0041 表6 制剂十一酸睾酮(%)每胶囊的混合物量(mg)每胶囊的十一酸睾酮量(mg) 制剂B00444.440 制剂B9444.4440 制剂B17.5533.3340 制剂H00444.440 制剂H19444.4440 制剂H。
33、27.5533.3340 0042 为了估计制剂在胃肠(GI)道中的乳化行为， 用不同量的水或模拟胃液(SGF)稀释 表6中的胶囊。 将单个胶囊加入到250、 60或30mL的体积中以模拟人和犬的胃容积范围。 测定 视觉外观和液滴尺寸。 对于所有制剂， 对于加入到250mL液体中的胶囊观察到蓝色透明乳 说 明 书 7/10 页 9 CN 106456782 A 9 液。 对于所有制剂， 对于加入到60mL液体中的胶囊观察到具有轻微白色雾状的蓝色透明乳 液。 对于所有制剂， 对于加入到30mL液体中的胶囊观察到乳状白色雾状。 还测量纳米乳液的 液滴尺寸， 并示于下表7中。 0043 在5/环境湿。
34、度、 25/60%RH或40/75%RH下储存6周后， 60mL SGF中的乳液具有 带蓝色的白色雾状。 由在不同条件下储存6周的胶囊制成的乳液的液滴尺寸示于表8中。 0044 表7 0045 当在60mL水或SGF中乳化时， 所有制剂形成最佳乳液。 在水和SGF之间观察到小的 差异性。 所有制剂似乎在60mL媒介物中同样良好地乳化。 对于250和30mL， 乳液看起来较粗， 并且有时观察到多于一个峰。 对于这些体积， 在水中的结果比在SGF中更好。 包含油酸乙酯 的制剂在这些体积中似乎形成比不含油酸乙酯的制剂更好的乳液。 考虑到1/60稀释度用于 预测禁食状态下人的体内行为， 因为这模拟了人。
35、禁食状态胃中的比例， 预期所有制剂在禁 食的人胃肠道中形成纳米乳液。 0046 表8 说 明 书 8/10 页 10 CN 106456782 A 10 0047 对于几乎所有制剂和所有条件， 形成纳米乳液。 (100nm)。 在不同的储存温度之间 没有观察到大的差异， 表明在储存后可以获得相同的液滴尺寸。 0048 还在胶囊制剂中测量结晶趋势。 当在7储存时， 所有制剂在3小时和96小时保持 澄清。 制剂也在-80下暴露于3小时的冻-融循环， 然后在室温下1小时， 然后在-80下96 小时， 最后在室温下2小时。 除制剂B外的所有制剂在-80下为固体而在室温下澄清。 制剂B 在室温下澄清， 。
36、其中存在一些微小的针状物， 但摇动后在几小时内是澄清的。 0049 胶囊的降解产物在胶囊制造之后和在5/环境湿度、 25/60%RH和40/75%RH下 储存六周后直接测定。 结果表明， 不同制剂的稳定性相似。 在40/75%RH下储存6周后形成 一些降解产物， 并且预期上述制剂在2-25下的贮存期限为约9个月。 0050 体内研究 进行体内研究。 将给药时体重范围为7.44-12.9 kg、 年龄1-2岁的12只雌性比格犬分配 到三个不同的给药组， 并根据表5所示的方案施用测试制剂。 0051 表5 说 明 书 9/10 页 11 CN 106456782 A 11 0052 对于睾酮， 禁。
37、食犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别为23.5和33.8nM*hr， 相 比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的平均AUC0-12hr为9.57nM*hr。 当给予高脂肪膳食时， 犬中的配 方B和配方H的平均AUC0-12hr分别增加至90.8和123nM*hr， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的 平均AUC0-12hr增加至50.6nM*hr。 禁食犬中的配方B和配方H的平均Cmax分别为11.9和18.5nM， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的平均Cmax为4.89nM。 当给予高脂肪膳食时， 犬中的配方B和 配方H的平均Cmax分别增。
38、加至42.3和57.9nM， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的平均Cmax增加 至18.2nM。 此外， 当给予高脂肪膳食时， 配方B、 配方H和ANDRIOL TESTOCAPS的中值Tmax分别 从禁食状态下的1.5、 1.2、 2.2hr增加至3.0、 3.0和4.0hr。 0053 对于十一酸睾酮(TU)， 禁食犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别为205和 423nM*hr， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的平均AUC0-12hr为89.1nM*hr。 当给予高脂肪膳食 时， 犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别增加至1660和。
39、2300nM*hr， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的平均AUC0-12hr增加至1130nM*hr。 禁食犬中的配方B和配方H的平均Cmax分别为 144和311nM， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的平均Cmax为55.6nM。 当给予高脂肪膳食时， 犬 中的配方B和配方H的平均Cmax分别增加至1090和1550nM， 相比之下， ANDRIOL TESTOCAPS的 平均Cmax增加至512nM。 此外， 当给予高脂肪膳食时， 配方B、 配方H和ANDRIOL TESTOCAPS的中 值Tmax分别从禁食状态下的1.5、 1.5、 2.5hr略微增加至2。
40、.5、 2.5和3.0hr。 0054 在进食与禁食状态下， 对于测试制剂， 配方B、 配方H和ANDRIOL TESTOCAPS的睾酮 的AUC0-12hr比率分别为3.86、 3.64和5.29。 在进食与禁食状态下， 对于测试制剂， 配方B、 配方 H和ANDRIOL TESTOCAPS的十一酸睾酮的AUC0-12hr比率分别为8.10、 5.44和12.7。 虽然对于测 试制剂仍然预期显著的食物效应， 但测试制剂显示出比ANDRIOL TESTOCAPS更低的在进食 和禁食状态之间的暴露比。 0055 当研究进食状态下测试制剂与ANDRIOL TESTOCAPS的睾酮的AUC0-12h。
41、r比率时， 当给 予高脂肪膳食时， 测试制剂与ANDRIOL TESTOCAPS的睾酮的AUC0-12hr比率对于配方B和配方H 分别为1.79和2.43。 而在禁食状态下， 配方B和配方H的暴露的增加分别扩大至2.46倍和 3.53倍。 对于十一酸睾酮， 当给予高脂肪膳食时， 测试制剂与ANDRIOL TESTOCAPS的AUC0-12hr 比率对于配方B和配方H分别为1.47和2.04。 而在禁食状态下， 配方B和配方H的暴露的增加 分别扩大至2.30倍和4.75倍。 0056 总之， 基于该犬研究的结果， 对于测试制剂仍观察到食物效应。 然而， 测试制剂显 示出与ANDRIOL TESTOCAP相比显著增加的暴露(对于十一酸睾酮， 在进食状态下平均2x和 在禁食状态下平均3 .5x)。 对于测试制剂观察到进食和禁食状态之间暴露比率低于 ANDRIOL TESTOCAPS。 说 明 书 10/10 页 12 CN 106456782 A 12 。