《乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104140378A43申请公布日20141112CN104140378A21申请号201410216450422申请日20140522C07C237/22200601C07C231/14200601A61K31/198200601A61K9/19200601A61P25/28200601A61P25/18200601A61P25/04200601A61P25/2420060171申请人浙江磐谷药源有限公司地址322300浙江省金华市磐安县安文镇海螺街1号72发明人傅苗青李凤生74专利代理机构中国商标专利事务所有限公司11234代理人宋义兴54发明名称乙酰谷酰胺特种超细粉体冻。
2、干制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，该乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂以L谷氨酰胺和乙酸酐为原料，用氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，在催化剂催化下进行酯化反应，经酸化结晶后得到乙酰谷酰胺粗品，乙酰谷酰胺粗品经纯化水、甲醇丙酮混合溶剂二次精制，气流超细粉碎，冻干制得。本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104140378。
3、ACN104140378A1/1页21一种乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂，其特征在于所述乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂以L谷氨酰胺和乙酸酐为原料，用氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，在催化剂催化下进行酯化反应，经酸化结晶后得到乙酰谷酰胺粗品，乙酰谷酰胺粗品经纯化水、甲醇丙酮混合溶剂二次精制，气流超细粉碎，冻干制得。2一种根据权利要求1所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤步骤1，将L谷氨酰胺溶解于纯化水，加入催化剂，用氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，滴加乙酸酐进行酯化反应，酯化完全后用盐酸进行酸化，减压浓缩至有晶体析出，冷却搅拌析晶，离心甩虑，干燥得。
4、到乙酰谷酰胺粗品；步骤2，将乙酰谷酰胺粗品溶于纯化水中，加入活性炭脱色，然后经过滤、减压浓缩、低温析晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的乙酰谷酰胺；再将初次精制的乙酰谷酰胺，加入到甲醇与丙酮的混合溶剂中，加热回流后，低温析晶，过滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体；步骤3，将干燥的乙酰谷酰胺用气流粉碎成超细粉体，然后将乙酰谷酰胺的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温真空升华干燥，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂。3根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中L谷氨酰胺与纯化水的重量比为1416，催化剂为亚硫酸钠，亚。
5、硫酸钠的重量为L谷氨酰胺水溶液的003005，氢氧化钠溶液浓度为1525。4根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中L谷氨酰胺与乙酸酐的摩尔比为1105113，酯化反应温度为535，反应时间为23小时。5根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中酸化后的PH值为13，冷却析晶温度为05。6根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中乙酰谷酰胺粗品与纯化水的重量比为1317，活性炭的重量为乙酰谷酰胺粗品的35，脱色温度为5060，低温析晶温度为05。7根据权利要求2所述的。
6、乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为21，初次精制的乙酰谷酰胺与混合溶剂的重量比为1618，加热回流时间为2小时。8根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为053M。9根据权利要求8所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350450M/S。10根据权利要求2所述的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中乙酰谷酰胺为60100G，注射用水加至200。
7、0ML，冻干后制成1000瓶；预冻温度为4540，预冻时间为23小时；低温真空升华干燥的温度为105，干燥时间为2022小时；升温真空干燥温度为3035，干燥时间为46小时。权利要求书CN104140378A1/7页3乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术0002乙酰谷酰胺，也称为醋谷胺，中文化学名称为N乙酰L谷氨酰胺，N乙酰基L谷氨酸，英文化学名为NACETYLLGLUTAMINE。分子式为C7H12N2O4；分子量为18818。乙酰谷酰胺为白色结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇中微溶。000。
8、3乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化合物，有改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障，用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛及腰痛等。乙酰谷酰胺也可以用于治疗老年记忆力减退、脑血管病后的记忆力减退、老年脑功能衰退、慢性精神病、老年性精神障碍综合症、精神忧郁症等。在精神科临床，常以乙酰谷酰胺与其它药物配伍静脉滴注，以改善细胞代谢及营养状况。0004现有的乙酰谷酰胺存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。发明内容0005本发明的目的在于提供一种乙酰谷酰胺特种超细粉体冻。
9、干制剂及其制备方法，使乙酰谷酰胺具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。0006为解决上述技术问题，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂以L谷氨酰胺和乙酸酐为原料，用氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，在催化剂催化下进行酯化反应，经酸化结晶后得到乙酰谷酰胺粗品，乙酰谷酰胺粗品经纯化水、甲醇丙酮混合溶剂二次精制，气流超细粉碎，冻干制得。0007为解决上述技术问题，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤步骤1，将L谷氨酰胺溶解于纯化水，加入催化剂，用氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，滴加乙酸酐进行酯化反应，。
10、酯化完全后用盐酸进行酸化，减压浓缩至有晶体析出，冷却搅拌析晶，离心甩虑，干燥得到乙酰谷酰胺粗品；步骤2，将乙酰谷酰胺粗品溶于纯化水中，加入活性炭脱色，然后经过滤、减压浓缩、低温析晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的乙酰谷酰胺；再将初次精制的乙酰谷酰胺，加入到甲醇与丙酮的混合溶剂中，加热回流后，低温析晶，过滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体；步骤3，将干燥的乙酰谷酰胺用气流粉碎成超细粉体，然后将乙酰谷酰胺的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温真空升华干燥，最后进行升温真空干燥制得乙说明书CN104140378A2/7页4酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂。0008作为本发明的改进，。
11、该步骤1中L谷氨酰胺与纯化水的重量比为1416，催化剂为亚硫酸钠，亚硫酸钠的重量为L谷氨酰胺水溶液的003005，氢氧化钠溶液浓度为1525。0009作为本发明的改进，该步骤1中L谷氨酰胺与乙酸酐的摩尔比为1105113，酯化反应温度为535，反应时间为23小时。0010作为本发明的改进，该步骤1中酸化后的PH值为13，冷却析晶温度为05。0011作为本发明的改进，该步骤2中乙酰谷酰胺粗品与纯化水的重量比为1317，活性炭的重量为乙酰谷酰胺粗品的35，脱色温度为5060，低温析晶温度为05。0012作为本发明的改进，该步骤2中混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为21，初次精制的乙酰谷酰胺与混合溶剂的。
12、重量比为1618，加热回流时间为2小时。0013作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为053M。0014作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350450M/S。0015作为本发明的改进，该步骤3中乙酰谷酰胺为60100G，注射用水加至2000ML，冻干后制成1000瓶；预冻温度为4540，预冻时间为23小时；低温真空升华干燥的温度为105，干燥时间为2022小时；升温真空干燥温度为3035，干燥时间为46小时。0016与现有技术相比，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、。
13、比表面积大、溶解性好的特点，可以避免辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。具体实施方式0017下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。00。
14、18实施例1将L谷氨酰胺146克（1MOL）与纯化水584克在反应器中混合，搅拌溶解，加入022克亚硫酸钠催化剂，慢慢滴加15氢氧化钠溶液至反应液PH值为89，开始滴加乙酸酐进行酯化反应，在酯化反应过程中同时滴加15氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，滴加的乙酸酐为107克（105MOL），酯化反应温度为5，酯化反应时间为3小时，至酯化完全后，滴加18盐酸调节PH值为13，减压浓缩至有晶体析出后，停止浓缩，将浓缩液冷却降温至0，搅拌析晶，离心甩虑，干燥后得乙酰谷酰胺粗品188克，纯度为962。说明书CN104140378A3/7页50019将乙酰谷酰胺粗品188克溶于564克纯化水中，加入56。
15、克活性炭脱色，脱色温度为50，然后经过滤除去活性炭、减压浓缩、0低温结晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的乙酰谷酰胺180克。再将初次精制的乙酰谷酰胺180克，加入到1080克的甲醇与丙酮的混合溶液（甲醇与丙酮的体积比为21）中，加热回流2小时，冷却至0析晶10小时，过滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体173克，纯度为998。0020将干燥的高纯度乙酰谷酰胺用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。乙酰谷酰胺结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流。
16、喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350M/S,得到超细粉体的颗粒直径为13M，进行回收。0021将乙酰谷酰胺的特种超细粉体100克溶于注射用水，加至2000ML，配制成1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为45，预冻时间为2小时，然后进行低温真空升华干燥，低温真空升华干燥的温度为10，干燥时间为22小时，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为30，干燥时间为6小时。0022加速试验随机取实施例1制备的乙酰谷酰胺特种超。
17、细粉体冻干制剂样品1批，将其批号命名为20120101，置于40且75湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月末取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表1。0023该批样品在25且65湿度避光环境中的长期试验结果见表2。0024实施例2将L谷氨酰胺146克（1MOL）与纯化水730克在反应器中混合，搅拌溶解，加入035克亚硫酸钠催化剂，慢慢滴加20氢氧化钠溶液至反应液PH值为89，开始滴加乙酸酐进行酯化反应，在酯化反应过程中同时滴加20氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，滴加的乙酸酐为117克（115MOL），酯化反应温度为20，酯化反应时间为25小时，至酯化完全后，滴加18盐酸。
18、调节PH值为13，减压浓缩至有晶体析出后，停止浓缩，将浓缩液冷却降温至2，搅拌析晶，离心甩虑，干燥后得乙酰谷酰胺粗品190克，纯度为965。0025将乙酰谷酰胺粗品190克溶于950克纯化水中，加入76克活性炭脱色，脱色温度为55，然后经过滤除去活性炭、减压浓缩、2低温结晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的乙酰谷酰胺182克。再将初次精制的乙酰谷酰胺182克，加入到1274克的甲醇与丙酮的混合溶液（甲醇与丙酮的体积比为21）中，加热回流2小时，冷却至2析晶12小时，过滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体175克，纯度为999。0026将干燥的高纯度乙酰谷酰胺用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。。
19、乙酰谷酰胺结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400M/S,得到超细粉体的颗粒直径为0815M，进行回收。说明书CN104140378A4/7页60027将乙酰谷酰胺的特种超细粉体80克溶于注射用水，加至2000ML，配制成1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为42，。
20、预冻时间为25小时，然后进行低温真空升华干燥，低温真空升华干燥的温度为8，干燥时间为21小时，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为32，干燥时间为5小时。0028加速试验随机取实施例2制备的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂样品1批，将其批号命名为20120102，置于40且75湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月末取样考察，与0月考察数据进行比较，试验结果见表1。0029该批样品在25且65湿度避光环境中的长期试验结果见表2。0030实施例3将L谷氨酰胺146克（1MOL）与纯化水876克在反应器中混合，搅拌溶解，加入051克亚硫酸钠催化剂，慢慢。
21、滴加25氢氧化钠溶液至反应液PH值为89，开始滴加乙酸酐进行酯化反应，在酯化反应过程中同时滴加25氢氧化钠溶液控制反应液PH值为89，滴加的乙酸酐为133克（13MOL），酯化反应温度为35，酯化反应时间为2小时，至酯化完全后，滴加18盐酸调节PH值为13，减压浓缩至有晶体析出后，停止浓缩，将浓缩液冷却降温至5，搅拌析晶，离心甩虑，干燥后得乙酰谷酰胺粗品191克，纯度为961。0031将乙酰谷酰胺粗品191克溶于1337克纯化水中，加入96克活性炭脱色，脱色温度为60，然后经过滤除去活性炭、减压浓缩、5低温结晶、离心甩虑、干燥得到初次精制的乙酰谷酰胺183克。再将初次精制的乙酰谷酰胺183克，。
22、加入到1464克的甲醇与丙酮的混合溶液（甲醇与丙酮的体积比为21）中，加热回流2小时，冷却至5析晶12小时，过滤，真空干燥后得到高纯度的乙酰谷酰胺白色晶体174克，纯度为999。0032将干燥的高纯度乙酰谷酰胺用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。乙酰谷酰胺结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大。
23、小。控制粉碎气流速度为450M/S,得到超细粉体的颗粒直径为0512M，进行回收。0033将乙酰谷酰胺的特种超细粉体60克溶于注射用水，加至2000ML，配制成1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为40，预冻时间为2小时，然后进行低温真空升华干燥，低温真空升华干燥的温度为5，干燥时间为20小时，最后进行升温真空干燥制得乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为35，干燥时间为4小时。0034加速试验随机取实施例3制备的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂样品1批，将其批号命名为20120103，置于40且75湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月末取样考察，与0月考察数据进行比较，试。
24、验结果见表1。0035该批样品在25且65湿度避光环境中的长期试验结果见表2。0036表1说明书CN104140378A5/7页7表2说明书CN104140378A6/7页80037结果表明本品在加速试验及长期试验中，外观、PH值、有关物质、含量等无明显变化，因此本品是非常稳定的。说明书CN104140378A7/7页90038乙酰谷酰胺的超细粉体的颗粒直径为053M时，可以使乙酰谷酰胺具有很好的溶解性。当颗粒直径小于05M时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大。因此，乙酰谷酰胺的超细粉体的颗粒直径采用053M是非常经济有效的。0039对喷式气流粉碎，是以两股高速气流挟带颗粒相互对撞而粉碎，能。
25、量利用率高，避免了气流粉碎机高速气流对冲击部件的磨损，解决了被粉碎颗粒的污染问题。采用多级式高压气流喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，可以使产品细度达到055M，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则。采用对喷式气流多级粉碎可以合理利用能源，较少能耗，并能根据需要控制超细粉体颗粒直径。0040与现有技术相比，本发明的乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，避免了辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。说明书CN104140378A。