技术领域
本发明涉及一种胶囊药剂及其制备方法，具体讲，是涉及一种包含8种氨基酸和11种维生素微丸的胶囊，亦可称为复方氨基酸胶囊，还涉及该胶囊的制备方法。
背景技术
蛋白质是人体生命活动的物质基础，人体各项生理机能，特别是免疫功能、细胞损伤的修复功能及生长发育机能，与其代谢的正常与否有着极其密切的关系。正常情况下，人体是通过食物中的蛋白质来获得各种氨基酸保证机体蛋白质代谢的正常。在人体蛋白质合成所需要的20种氨基酸中，其中有8种氨基酸为人体必需氨基酸，这8种氨基酸是机体内本身不能合成而必须依赖于体外供给的。它们是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。对于蛋白质合成，这8种氨基酸缺一不可，并且在含量不足或配比不均衡时都会影响蛋白质的合成。
在疾病的发生、发展及痊愈的过程中，由于各种病理及应激反应，加之饮食不当或消化道功能受到影响，常常会出现蛋白质代谢的紊乱，而蛋白质代谢的紊乱往往与疾病导致的死亡、并发症的发生及疾病的持续时间紧密相关。因此，在临床实践中，氮质的供给是不可缺少的、有效的治疗手段。
自二次世界大战开始，美国率先推出水解蛋白，用于疾病过程中氮质的供给。五十年代，日本实现了氨基酸的大规模发酵及纯化制备，为结晶型氨基酸输液提供了有利的技术保证。进入七、八十年代，氨基酸输液不断为临床上各类急症、重症疾病的治疗，特别是对危重病人及不能经口摄食病人的治疗提供了强有力的支持。
但对于慢性病的治疗，特别是可经口摄食病人的治疗，氨基酸输液的局限性是非常明显的。从体内氨基酸代谢的特点看，氨基酸输液可能导致体内氨基酸配比失常、输液过程中血清氨基酸浓度过高、输液停止后血清氨基酸浓度迅速下降、加重肝脏排氮负担、同时有可能引起输液反应、静脉血管炎等不良反应。更为重要的是氨基酸输液仅仅在短期治疗中有促进正氮平衡的作用，长期使用治疗效果不明显。
正因为如此，在肠外营养发展的同时，国外发展并完善了由结晶氨基酸、水解蛋白、完全蛋白质等氮源组成的多种肠内营养制剂。肠内营养制剂主要是经口摄入，提供必需的营养素满足人体代谢的需要，肠内营养与肠外营养相比有利于保持肠道结构和功能的完整性，防止长期肠外营养所致的肠道粘膜萎缩及细菌移位，有利于提高机体的免疫力。
目前，国内外临床实践中非常重视肠内营养的治疗，特别是在慢性病的长期治疗中，肠内营养治疗的比例大大超过了肠外营养的治疗。“只要胃肠功能允许，尽量采用肠内营养”是临床营养治疗的原则。因此，人们急需解决用于肠道营养治疗的药物。由于氨基酸不稳定，造成氨基酸口服制剂产品稳定性差，制约着氨基酸口服制剂产品的应用。为此，本领域技术人员尝试开发新的包含氨基酸和维生素的制剂并已成功地将它们推向临床。
中国专利申请号021586195(万和，CN1424027A)涉及一种复合氨基酸胶囊及其制备方法。该发明产品包括8种氨基酸、11种维生素等多种原辅料组成，具体配方及制备方法，该发明产品优点是：配比合理、科学、具有良好的生物学效应，工艺独特、先进，口服方便，无毒副作用，安全性高，得到医生和病人欢迎。本发明产品用于慢性肝、肾及其它疾病治疗。
中国专利申请号200410100003.9(圣和，CN1781486A)公开了一种复方氨基酸与维生素胶囊制剂，其包含氨基酸包衣颗粒和维生素包衣颗粒，其中氨基酸包衣颗粒和维生素包衣颗粒的重量比为1∶0.68，其中所述氨基酸包衣颗粒包含异亮氨酸、亮氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、和盐酸精氨酸，所述维生素包衣颗粒包含维生素B1硝酸盐、维生素B2、维生素B6、维生素E醋酸酯和烟酰胺。该发明还提供了制备复方氨基酸与维生素胶囊制剂的方法。
中国专利申请号200910153422.1(赛利，CN102038691A)公开了一种维生素氨基酸复合制剂，由复合维生素和复合氨基酸进行包衣制备成微丸得到。据信该发明所得的维生素氨基酸复合制剂，复合了多种维生素和氨基酸使用方便，采用微丸缓释包衣技术提高了生物利用度，质量稳定，人体吸收快。
中国专利申请号201010102505.0(万和，CN101773512A)公开了一种8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊及其制备方法，包括7种球形微丸，所述7种球形微丸由以下重量份的原料组成:硝酸硫胺微丸2.66～9.9份、维生素微丸a 16.35～20.5份、氨基酸微丸a 35.0～44.1份、维生素微丸b 11.4～14.4份、氨基酸微丸b 6.65～10.5、维生素C微丸12.73～16.0份、维生素AD微珠5.7～9.36份。该发明配比科学、合理、产品的稳定性好，无毒副作用，安全性高，具有良好的生物学效应，能够应用在制备治疗慢性肝、肾疾病药物，缓解和消除运动训练体力疲劳食品中。
中国专利申请号201310055941.0(万和，CN103142633A)公开了一种复方氨基酸胶囊(8-11)及其制备方法。具体而言，涉及一种包含8种氨基酸和11种维生素微丸的胶囊，还涉及该胶囊的制备方法。该胶囊包括7种球形微丸，所述7种球形微丸由以下重量份的原料组成：硝酸硫胺微丸2.66～9.9份、维生素微丸a 16.35～20.5份、氨基酸微丸a 35.0～44.1份、维生素微丸b 11.4～14.4份、氨基酸微丸b 6.65～10.5、维生素C微丸12.73～16.0份、维生素AD微珠5.7～9.36份。据信该发明配比科学、合理、产品的稳定性好，无毒副作用，安全性高，具有良好的生物学效应，能够应用在制备治疗慢性肝、肾疾病药物，缓解和消除运动训练体力疲劳食品中。据信该发明胶囊具有优于现有技术的特点。
令人遗憾的是，上述现有技术在制备包含8种氨基酸和11种维生素的制剂时，均是将氨基酸和/或维生素制成小丸，接着将其包衣，然后将包衣小丸分装在空心硬胶囊壳内。这种制剂工艺比之于常规的粉末/颗粒装胶囊工艺具有显著更高的生产成本，这种生产成本将为患者者用药带来巨大的医疗负担。
因此，开发一种符合药品标准要求并且生产工艺简单的包含8种氨基酸和11种维生素的复方氨基酸胶囊是本领域技术人员极其期待的。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种含有8种氨基酸和11种维生素的胶囊剂，期待这种胶囊剂具有生产工艺简单并且具有优异药学品质的特点。本发明已经出人意料地发现，使用本发明方法制备得到的含有8种氨基酸和11种维生素的胶囊剂完全能够实现上述目的。本发明基于此发现而得以完成。
在本发明中，所述的胶囊剂是指药剂学领域公知的硬胶囊剂，以区别于人们通常知晓的软胶囊剂。硬胶囊剂通常而言包括胶囊壳(通常还称为空心胶囊)以及包裹在该胶囊壳内的填充物，所述填充物通常呈粉末或颗粒状，其中包含药物活性成分以及必要时添加的药用辅料。药学领域技术人员公知，对于胶囊剂特别是硬胶囊剂，其胶囊壳内部填充的上述填充物，亦称为“内容物”。在本发明上、下文各实施例中，制备得到的各种填充物填充到适宜大小的空心胶囊中，使所述内容物基本充满胶囊体，再将胶囊帽套合密封。
在本发明的第一方面，提供了一种胶囊剂，其包括胶囊壳以及包裹在该胶囊壳内且呈粉末或颗粒状的填充物；所述胶囊壳是以明胶为主要组分制成的明胶空心胶囊，所述填充物包括活性物质和药用辅料；所述活性物质包括：
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包括活性物质的量为：
L-亮氨酸 14.5～22mg L-异亮氨酸 4.5～7mg L-盐酸赖氨酸 20～30mg L-苯丙氨酸 4～6mg L-苏氨酸 3.3～5mg L-缬氨酸 5.3～8mg L-色氨酸 4～6mg 蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸) 14.5～22mg 维生素A 1600～2400IU 维生素D2 160～240IU 维生素B1(或硫酸硫胺) 4～6mg 维生素B2 2.4～3.6mg 烟酰胺 1.6～25mg 维生素B6 2～3mg 叶酸 0.16～0.24mg 泛酸钙 4～6mg 维生素B12 0.8～1.2ug 维生素C 16～24mg 维生素E 0.8～1.2mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.16～0.24mg
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包括活性物质的量为：
L-亮氨酸 16.5～20mg L-异亮氨酸 5.3～6.5mg L-盐酸赖氨酸 22.5～27.5mg L-苯丙氨酸 4.5～5.5mg L-苏氨酸 3.7～4.6mg L-缬氨酸 6～7.5mg L-色氨酸 4.5～5.5mg 蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸) 16.5～20mg 维生素A 1800～2200IU 维生素D2 180～220IU 维生素B1(或硫酸硫胺) 4.5～5.5mg 维生素B2 2.7～3.3mg 烟酰胺 1.8～22mg 维生素B6 2.25～2.75mg 叶酸 0.18～0.22mg 泛酸钙 4.5～5.5mg 维生素B12 0.9～1.1ug 维生素C 18～22mg 维生素E 0.9～1.1mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.18～0.22mg
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包括活性物质的量约为：
L-亮氨酸 18.3mg L-异亮氨酸 5.9mg L-盐酸赖氨酸 25mg L-苯丙氨酸 5mg L-苏氨酸 4.2mg L-缬氨酸 6.7mg L-色氨酸 5mg 蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸) 18.4mg 维生素A 2000IU 维生素D2 200IU 维生素B1(或硫酸硫胺) 5mg 维生素B2 3mg 烟酰胺 2mg(或20mg) 维生素B6 2.5mg 叶酸 0.2mg 泛酸钙 5mg 维生素B12 1ug 维生素C 20mg 维生素E 1mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.2mg
根据本发明的胶囊剂，其中所述的药用辅料是选自下列的一种或多种：乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的药用辅料总量为80～400mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的药用辅料总量为100～350mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的药用辅料总量为100～300mg。
根据本发明的胶囊剂，其中所述的药用辅料包括：淀粉和硬脂酸镁。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的淀粉量为80～350mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的淀粉量为100～300mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的淀粉量为100～250mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的硬脂酸镁占所述填充物重量的0.2～10％。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的硬脂酸镁占所述填充物重量的0.5～5％。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的硬脂酸镁占所述填充物重量的0.5～3％。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的填充物的重量为200～500mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的填充物的重量为225～450mg。
根据本发明的胶囊剂，其每一粒中包含的填充物的重量为250～400mg。
根据本发明的胶囊剂，其填充物的粒度为：99％以上的粒子可通过20目筛。
根据本发明的胶囊剂，其填充物的粒度为：99％以上的粒子可通过24目筛。
根据本发明的胶囊剂，其填充物的粒度为：95％以上的粒子可通过50目筛。
根据本发明的胶囊剂，其填充物的粒度为：90％以上的粒子可通过65目筛。
根据本发明的胶囊剂，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
通过充分混合的工艺可以将本发明各物料混合均匀。当然，为了提高混合效率，亦可将用量小的几种组分，例如维生素A、维生素D2、叶酸、维生素B12、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐等用乙醇混悬，再喷雾到部分或全部的其余活性物质和/或药用辅料中，待除去溶剂后，与余量的活性物质和/或药用辅料混合均匀。本发明人通过验证发现，不同的混合方法除了对混合均匀度在时效性上有差异外，当每粒胶囊中各种含量低于/等于5mg的活性物质达到含量均匀度的计算式A+1.45S≤15.0(中国药典2010年版二部附录XE所载方法)时(下文各实施例制得的全部胶囊剂，其中各种含量低于/等于5mg的活性物质经计算它们的A+1.45S均在6.2～12.5范围内)，这些不同混合方法制得的胶囊剂在本发明稳定性试验检测中并未显示出差异，即不同混合方法对产品的稳定性并无明显影响。
进一步地，本发明第二方面提供了制备胶囊剂的方法，所述胶囊剂包括胶囊壳以及包裹在该胶囊壳内且呈粉末或颗粒状的填充物；所述胶囊壳是以明胶为主要组分制成的明胶空心胶囊，所述填充物包括活性物质和药用辅料；所述活性物质包括：
L-亮氨酸 L-异亮氨酸 L-盐酸赖氨酸 L-苯丙氨酸 L-苏氨酸 L-缬氨酸 L-色氨酸 蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸) 维生素A 维生素D2 维生素B1(或硫酸硫胺) 维生素B2 烟酰胺 维生素B6 叶酸 泛酸钙 维生素B12 维生素C 维生素E 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐；
该方法包括以下步骤：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包括活性物质的量为：
L-亮氨酸 14.5～22mg L-异亮氨酸 4.5～7mg L-盐酸赖氨酸 20～30mg L-苯丙氨酸 4～6mg L-苏氨酸 3.3～5mg L-缬氨酸 5.3～8mg L-色氨酸 4～6mg 蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸) 14.5～22mg 维生素A 1600～2400IU 维生素D2 160～240IU 维生素B1(或硫酸硫胺) 4～6mg 维生素B2 2.4～3.6mg 烟酰胺 1.6～25mg 维生素B6 2～3mg 叶酸 0.16～0.24mg 泛酸钙 4～6mg 维生素B12 0.8～1.2ug 维生素C 16～24mg 维生素E 0.8～1.2mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.16～0.24mg
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包括活性物质的量为：
L-亮氨酸 16.5～20mg L-异亮氨酸 5.3～6.5mg L-盐酸赖氨酸 22.5～27.5mg L-苯丙氨酸 4.5～5.5mg L-苏氨酸 3.7～4.6mg L-缬氨酸 6～7.5mg L-色氨酸 4.5～5.5mg 蛋氨酸(例如，L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸) 16.5～20mg 维生素A 1800～2200IU 维生素D2 180～220IU 维生素B1(或硫酸硫胺) 4.5～5.5mg 维生素B2 2.7～3.3mg 烟酰胺 1.8～22mg 维生素B6 2.25～2.75mg 叶酸 0.18～0.22mg 泛酸钙 4.5～5.5mg 维生素B12 0.9～1.1ug 维生素C 18～22mg 维生素E 0.9～1.1mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.18～0.22mg
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包括活性物质的量约为：
根据本发明的方法，其中所述的药用辅料是选自下列的一种或多种：乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的药用辅料总量为80～400mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的药用辅料总量为100～350mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的药用辅料总量为100～300mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂中所述的药用辅料包括：淀粉和硬脂酸镁。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的淀粉量为80～350mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的淀粉量为100～300mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的淀粉量为100～250mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的硬脂酸镁占所述填充物重量的0.2～10％。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的硬脂酸镁占所述填充物重量的0.5～5％。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的硬脂酸镁占所述填充物重量的0.5～3％。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的填充物的重量为200～500mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的填充物的重量为225～450mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂每一粒中包含的填充物的重量为250～400mg。
根据本发明的方法，所述胶囊剂填充物的粒度为：99％以上的粒子可通过20目筛。
根据本发明的方法，所述胶囊剂填充物的粒度为：99％以上的粒子可通过24目筛。
根据本发明的方法，所述胶囊剂填充物的粒度为：95％以上的粒子可通过50目筛。
根据本发明的方法，所述胶囊剂填充物的粒度为：90％以上的粒子可通过65目筛。
根据本发明的方法，其中维生素A、维生素D2、叶酸、维生素B12、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐六者等用乙醇混悬再喷雾到部分或全部的其余活性物质和/或药用辅料中，待除去溶剂后，与余量的活性物质和/或药用辅料混合均匀，制成终混粉末。
本发明涉及的明胶空心胶囊典型地已收载到2010年版《中国药典》二部，并且有许多产品已由国家食品药品监督管理总局批准上市，例如国药准字F20020009(绍兴仁和)、国药准字F20020035(浙江迪生)、和国药准字F20030004(江苏长禾)的明胶空心胶囊。
根据本发明的胶囊剂，其是粉末直接装胶囊的方式制备得到的。
本发明一种8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊在制备治疗慢性肝、肾疾病药物，缓解和消除运动训练体力疲劳食品中的应用。
在慢性肝脏疾病的情况下，能够在不增加病人氮质排泄负担的基础上有效地提高细胞对氨基酸的生物利用率，促进蛋白质的生物合成的8种氨基酸和11种维生素胶囊工艺独特、技术先进、有效期超过三年，本发明产品用于慢性肝、肾及其它疾病治疗，缓解和消除体力疲劳。
本发明作为改善氮源氨基酸组成的肠内营养制剂，在慢性疾病治疗中具有突出优势。首先，它不需要改变病人的饮食结构及其他治疗方案，就能够大幅度改善病人的氨基酸与蛋白质代谢；其次，在慢性肝脏疾病的情况下，它能够在不增加病人氮质排泄负担的基础上有效地提高细胞对氨基酸的生物利用率，促进蛋白质的生物合成。本发明与现有氨基酸产品技术相比较，具有如下优点：
1.配比合理、科学，具有良好的生物学效应。它不同与一般的氨基酸制剂，其8种必需氨基酸的比例结合了亚太地区饮食蛋白结构、氨基酸组成及人体吸收多方面因素综合考虑确定，其中支链氨基酸、赖氨酸、蛋氨酸的比例较大，同时添加11种维生素，充分发挥氨基酸与维生素的协同作用，使氨基酸在人体内均衡吸收，保证氨基酸的生物利用率。
2.工艺独特、先进，解决了其他口服氨基酸制剂的缺点，将8种必需氨基酸和11种维生素混合可保证各成分之间在贮存期中不会发生化学反应及降解，提高了产品中各种活性成分的稳定性。
3.口服方便。口服氨基酸制剂在慢性疾病患者长期需要氨基酸制剂的治疗中，能够弥补氨基酸输液的某些不足。本发明更适合用于长期服药的慢性病患者，既减轻了患者经济负担，同时又改善了患者的心理承受能力。
本发明各实施例制备得到的胶囊剂，其在室温条件下长期留样，分别于0、3、6、9、12、18、24、36月取样，按下文所载方法，结合2010年版中国药典二部记载的测定方法，对不同时间的样品进行测定各项指标。结果显示，本发明各实施例0月至36月留样的样品，8种氨基酸的含量在3年的时间段内均分别保持在标示量的93～105％范围内，11种维生素的含量在3年的时间段内均分别保持在标示量的95～105％范围内，显示本发明胶囊剂完全满足药品质量标准要求。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。在以下各试验中，制备本发明胶囊剂时，每批量以胶囊数计至少2万粒量的批量进行制备，但是在列明配方时，均以每粒的量标示。在以下各试验中，制备本发明胶囊剂时，如未另外说明，胶囊剂填充物的粒度为：95％以上的粒子可通过50目筛。在以下各试验中，制备本发明胶囊剂时，如未另外说明，所用的空心胶囊是明胶空心胶囊。
实施例1：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 18.3mg L-异亮氨酸 5.9mg L-盐酸赖氨酸 25mg L-苯丙氨酸 5mg L-苏氨酸 4.2mg L-缬氨酸 6.7mg L-色氨酸 5mg DL-蛋氨酸 18.4mg 维生素A 2000IU 维生素D2 200IU 维生素B1 5mg 维生素B2 3mg 烟酰胺 2mg 维生素B6 2.5mg 叶酸 0.2mg 泛酸钙 5mg 维生素B12 1ug 维生素C 20mg 维生素E 1mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.2mg 淀粉 170mg 硬脂酸镁* 2％
注：*硬脂酸镁以胶囊填充物总重量的百分比投料，下同。
制法1：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
制法2：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将维生素A、维生素D2、叶酸、维生素B12、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐六者用乙醇(用量是这6种活性物料总重量的3倍)混悬再喷雾到1/3量的淀粉中，待干燥除去溶剂后，与余量的活性物质和/或药用辅料混合均匀，制成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
通过以上两种方法制得两批胶囊剂。下文各试验例中涉及到实施例1试样时均是指制法1所得胶囊剂或者照制法1进行制备；但是在各试验例中制法1和制法2两种胶囊剂无明显差异。
本实施例使用的明胶空心胶囊是F20020009，下文未另外说明时，亦使用该空心胶囊
实施例2：制备胶囊剂
配方：
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末(其粒度为：90％以上的粒子可通过65目筛)；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳(F20020035)中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例3：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 14.5mg L-异亮氨酸 4.5mg L-盐酸赖氨酸 30mg L-苯丙氨酸 6mg L-苏氨酸 3.3mg L-缬氨酸 5.3mg L-色氨酸 6mg DL-蛋氨酸 22mg 维生素A 1600IU 维生素D2 160IU 维生素B1 6mg 维生素B2 2.4mg 烟酰胺 1.6mg 维生素B6 3mg 叶酸 0.24mg 泛酸钙 4mg 维生素B12 0.8ug 维生素C 24mg 维生素E 1.2mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.16mg 淀粉 100mg 硬脂酸镁 5％
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末(其粒度为：95％以上的粒子可通过65目筛)；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳(F20030004)中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例4：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 22mg L-异亮氨酸 7mg L-盐酸赖氨酸 20mg L-苯丙氨酸 4mg L-苏氨酸 5mg L-缬氨酸 8mg L-色氨酸 4mg DL-蛋氨酸 14.5mg 维生素A 2400IU 维生素D2 240IU 维生素B1 4mg 维生素B2 3.6mg 烟酰胺 2.4mg 维生素B6 2mg 叶酸 0.16mg 泛酸钙 6mg 维生素B12 1.2ug 维生素C 16mg 维生素E 0.8mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.24mg 淀粉 200mg 硬脂酸镁 0.2％
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例5：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 16.5mg L-异亮氨酸 5.3mg L-盐酸赖氨酸 27.5mg L-苯丙氨酸 5.5mg L-苏氨酸 3.7mg L-缬氨酸 6mg L-色氨酸 5.5mg DL-蛋氨酸 20mg 维生素A 1800IU 维生素D2 180IU 维生素B1 5.5mg 维生素B2 3.3mg 烟酰胺 1.8mg 维生素B6 2.25mg 叶酸 0.22mg 泛酸钙 5.5mg 维生素B12 0.9ug 维生素C 18mg 维生素E 1.1mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.22mg 淀粉 250mg 硬脂酸镁 5％
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例6：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 20mg L-异亮氨酸 6.5mg L-盐酸赖氨酸 22.5mg L-苯丙氨酸 4.5mg L-苏氨酸 4.6mg L-缬氨酸 7.5mg L-色氨酸 4.5mg DL-蛋氨酸 16.5mg 维生素A 2200IU 维生素D2 220IU 维生素B1 4.5mg 维生素B2 2.7mg 烟酰胺 2.2mg 维生素B6 2.75mg 叶酸 0.18mg 泛酸钙 4.5mg 维生素B12 1.1ug 维生素C 22mg 维生素E 0.9mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.18mg 淀粉 150mg 硬脂酸镁 10％
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例7：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 14.5mg L-异亮氨酸 7mg L-盐酸赖氨酸 30mg L-苯丙氨酸 4mg L-苏氨酸 3.3mg L-缬氨酸 8mg L-色氨酸 6mg L-蛋氨酸 14.5mg 维生素A 1600IU 维生素D2 240IU 硫酸硫胺 6mg 维生素B2 2.4mg 烟酰胺 16mg 维生素B6 3mg 叶酸 0.24mg 泛酸钙 4mg 维生素B12 0.8ug 维生素C 24mg 维生素E 1.2mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.16mg 淀粉 150mg 硬脂酸镁 0.5％
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例8：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 22mg L-异亮氨酸 4.5mg L-盐酸赖氨酸 20mg L-苯丙氨酸 6mg L-苏氨酸 5mg L-缬氨酸 5.3mg L-色氨酸 4mg L-蛋氨酸 22mg 维生素A 2400IU 维生素D2 160IU 硫酸硫胺 4mg 维生素B2 3.6mg 烟酰胺 25mg 维生素B6 2mg 叶酸 0.16mg 泛酸钙 6mg 维生素B12 1.2ug 维生素C 16mg 维生素E 0.8mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.24mg 淀粉 180mg 硬脂酸镁 3％
制法：照实施例1制法2进行制备。
实施例9：制备胶囊剂
配方：
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
实施例10：制备胶囊剂
配方：
L-亮氨酸 16.5mg L-异亮氨酸 6.5mg L-盐酸赖氨酸 27.5mg L-苯丙氨酸 4.5mg L-苏氨酸 3.7mg L-缬氨酸 7.5mg L-色氨酸 5.5mg L-蛋氨酸 16.5mg 维生素A 1800IU 维生素D2 220IU 硫酸硫胺 5.5mg 维生素B2 2.7mg 烟酰胺 18mg 维生素B6 2.75mg 叶酸 0.22mg 泛酸钙 4.5mg 维生素B12 0.9ug 维生素C 22mg 维生素E 1.1mg 5-羟基邻氨苯甲酸盐酸盐 0.18mg 淀粉 150mg 硬脂酸镁 1％
制法：
(i)将各固体物料分别粉碎成可通过65目筛的粉末；
(ii)将各物料混合均匀，成终混粉末；
(iii)将终混粉末填充到硬胶囊壳中，将胶囊体和胶囊帽套装，密封，即得。
试验例1：胶囊剂的一般性质考察
用上文实施例1-10制得的全部胶囊剂(填充物，在本领域通常亦称为内容物)进行考察
1、【鉴别】
(1)取胶囊剂1粒，加水10ml，使溶解，滤过，滤液加茚三酮试液2ml，水浴加热，溶液显紫色。经检测，全部胶囊剂试样均呈现上述检测结果。
(2)在含量测定项下记录的色谱中，各种氨基酸峰的保留时间应与各相应对照品的保留时间一致。经检测，全部胶囊剂试样均呈现上述检测结果。
(3)在含量测定项下记录的色谱中，各种维生素峰的保留时间应与各相应对照品的保留时间一致。经检测，全部胶囊剂试样均呈现上述检测结果。
(4)取本品的细粉适量(约相当于维生素B1 5mg)，加氢氧化钠试液2.5ml、铁氰化钾试液0.5ml与正丁醇5ml，强力振摇2分钟，放置使分层，上层醇液显强烈的蓝色荧光，加酸使成酸性，荧光即消失，再加碱使成碱性，荧光又显出。经检测，全部胶囊剂试样均呈现上述检测结果。
(5)取本品的细粉适量(约相当于维生素B2 1mg)，加水100ml，振摇，溶液在透射光下观察显淡黄绿色并有黄绿色荧光，加矿酸或碱溶液，荧光即消失。经检测，全部胶囊剂试样均呈现上述检测结果。
(6)取胶囊剂内容物约2.0g，加水15ml，煮沸，放冷，即成类白色半透明的凝胶状物；取该凝胶状物约1ml，加碘试液1滴，即显蓝色、蓝黑色、或紫黑色，加热后逐渐褪色。本方法是检查制剂中是否含有淀粉的经典方法，经与未添加淀粉的氨基酸-维生素混合粉末比较或者与未添加氨基酸-维生素的混合粉末比较该方法仍然是可靠的，处方中的其它各组分不影响淀粉显色判断。经检测，全部胶囊剂试样均呈现上述检测结果。
(7)硬脂酸镁的定性/定量：参照魏惠珍文献(魏惠珍等，微波消解火焰)原子吸收光谱法测定药用辅料硬脂酸镁中痕量铅、镍、镉，中国实验方剂学杂志，2011，17(5):98)中的方法测定胶囊剂内容物中镁离子的含量；以及，参照姚崇林文献(姚崇林等，食品中硬脂酸镁气相色谱法测定，中国公共卫生，2006，22(2):244)中的方法测定胶囊剂内容物中硬脂酸镁的含量。用以上两种公知方法测定全部添加了硬脂酸镁的胶囊剂试样均显示含有镁和硬脂酸镁，并且经测定，其中包含的硬脂酸镁或镁的量与所涉胶囊剂中硬脂酸镁的投料量吻合。
(8)空心胶囊所用主要材质明胶的定性确定：对于本发明使用的明胶空心胶囊，可参照2015年版中国药典四部收载的“胶囊用明胶”中的鉴别方法，容易地确定所用空心胶囊壳是否是以明胶为主要材制制成。
2、【检查】
(1)干燥失重：取本品10粒，倾出内容物，混合均匀后，取约1g，在105℃干燥1小时，减失重量不得过4％。(中国药典2010年版二部附录VIII L)。
经检测，全部胶囊剂试样减失重量均小于2.8％。
胶囊剂的其它检查项目可参照中国药典2010年版二部附录ⅠE胶囊剂项下有关的各项规定进行，并且全部胶囊剂检测结果均符合药典的一般规定。
3、【含量测定】
(1)氨基酸
对胶囊剂进行装量差异检查；取装量差异项下的本品内容物，混匀，研细，精密称取适量，用水溶解并稀释一定浓度，滤过，取续滤液作为供试品溶液，用适当的氨基酸分析仪或高效液相色谱仪分离测定；另取相应的氨基酸对照品，制成相应浓度的对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算各氨基酸的含量。
(2)维生素C、烟酰胺、维生素B1、维生素B6
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.04％的戊烷磺酸钠溶液(含0.4％的冰醋酸)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，检测波长为275nm，柱温25℃；理论板数按维生素C峰计算应不低于2000；
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) -10～0 4 96 0～8 4 96 9～15 10 90 16～27 13 87
测定法：取装量差异项下的本品内容物，研细，精密称取适量(约相当于1粒的量)置100ml量瓶中，加入0.01mol/L盐酸溶液(含0.1％的偏磷酸)约80ml，超声处理30分钟，放冷，稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素C、维生素B1、维生素B6与烟酰胺对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液(含0.1％的偏磷酸)溶解并定量稀释制成每1ml中分别含0.2mg、0.05mg、0.025mg与0.02mg的混合溶液，作为对照品溶液(临时新制)，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。
(3)维生素B2
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.04％的戊烷磺酸钠溶液(含0.4％的冰醋酸)(13∶87)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为267nm，柱温25℃；理论板数按维生素B2峰计算应不低于2000；
测定法：避光操作；取装量差异项下的本品内容物，研细，精密称取适量(约相当于1粒的量)置100ml量瓶中，加入0.01mol/L盐酸溶液(含0.1％的偏磷酸)约80ml，超声处理10分钟，置水浴中加热30分钟，并时时振摇，放冷，稀释至刻度，滤过；精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素B2对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液(含0.1％的偏磷酸)水浴加热使溶解，放冷，并定量稀释制成每1ml中约含0.03mg的溶液，作为对照品溶液(临时新制)，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
(4)泛酸钙
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％的磷酸溶液(v/v)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，检测波长为210nm，柱温为25℃；理论板数按泛酸钙峰计算应不低于5000；
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) -10～0 3 97 0～22 3 97 23～36 15 85
测定法：取装量差异项下的本品内容物，研细，精密称取适量(约相当于泛酸钙12.5mg的量)置50ml量瓶中，加入0.1％的磷酸溶液(v/v)约40ml，超声处理20分钟，放冷，稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取泛酸钙对照品适量，精密称定，用0.1％的磷酸溶液(v/v)溶解，并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。
(5)叶酸
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH至3.0±0.2)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，检测波长为280nm，柱温为35℃，理论板数按叶酸峰计算应不低于5000。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0～17 9 91 18～25 15 85 26～30 9 91
测定法：避光操作；取装量差异项下的本品内容物，研细，精密称取适量(约相当于叶酸0.5mg的量)置25ml量瓶中，加入0.2％碳酸钠溶液约20ml，振摇，使分散均匀，放置30分钟，超声处理30分钟，放冷，稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取叶酸对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加入0.2％碳酸钠溶液10ml使溶解，用水稀释至刻度，作为对照品浓配液；精密量取对照品浓配液1.0ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，制成每1ml中约含0.02mg的溶液，作为对照品溶液(临时新制)，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
(6)维生素A、维生素D2、维生素E
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(98∶2)为流动相；流速为0.6ml/min，检测波长为265nm，柱温为25℃；理论板数分别按维生素A、维生素D2、维生素E峰计算应不低于2000；
测定法：避光操作；取装量差异项下的本品内容物，研细，精密称取适量(约相当于维生素A20000IU、维生素D2 2000IU、维生素E 10.0mg)置100ml具塞锥形瓶中，精密加入25ml正己烷，称定重量，置冰浴中超声处理30分钟，取出，再称定重量，用正己烷补足减失重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，用氮气吹干，残渣用异丙醇溶解并定容至10ml，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素A醋酸酯、维生素D2与维生素E对照品适量，精密称定，用异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中分别含0.3mg、2μg与0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
(7)5-羟基邻氨苯甲酸
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.04％戊烷磺酸钠)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，检测波长为240nm，柱温为25℃；理论板数按5-羟基邻氨苯甲酸峰计算应不低于5000。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0～10 0 100 10～20 20 80 21～30 0 100
测定法：取装量差异项下的本品内容物，研细，精密称取适量(约相当于5-羟基邻氨苯甲酸0.5mg)置25ml量瓶中，加入0.01mol/L盐酸溶液约20ml，超声处理30分钟，放冷，稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取5-羟基邻氨苯甲酸对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液使溶解，并定量稀释制成每1ml中约含0.02mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
上文制备的各胶囊剂照上述【含量测定】方法进行检测，8种氨基酸以及各种维生素的测定结果与胶囊剂中相应活性组分的理论投料量吻合，均在其各自理论投料量的95～105％范围内。
试验例2：胶囊剂的稳定性考察
将上文制备的用明胶空心胶囊分装的胶囊剂分别置于密封包装的铝塑复合膜袋中，置于40℃恒温条件下放置6月，分别测定0月和6月时每一胶囊剂中各种氨基酸以及维生素的含量。对于同一批胶囊剂中的同一种氨基酸或者维生素，以下试计算该活性成分的残余含量(％)：
残余含量(％)＝(6月含量÷0月含量)×100％
上述实施例1至实施例10的十种胶囊剂，经测定：
它们的亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸七者在6月时的残余含量均大于94％，均在94～98％范围内，完全符合一般药品要求残余含量大于90％的规定；
它们的维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸十者在6月时的残余含量均大于92％，均在92～98％范围内，完全符合一般药品要求残余含量大于90％的规定；
十种胶囊剂的维生素C、色氨酸二者在6月时的残余含量分别在93～96％范围内和94～97％范围内。
试验例21：
将上述实施例1至实施例10的十种胶囊剂的内容物从胶囊壳中取出直接用玻璃瓶分装，或者直接用铝塑料复合膜袋分装，或者用羟丙甲纤维素空心胶囊(国药准字F20090002)分装，或者用海藻多糖空心胶囊(国药准字F20050002)分装，或者用果胶空心胶囊(照200910185990.X说明书2页实施例1方法制得)分装，或者用羧甲基纤维素空心胶囊(照200910116242.6说明书3页实施例1方法制得)分装。照试验例2所述方法测定十种胶囊剂内容物粉末在这6种与药品直接接触的内包装中稳定性。
结果显示，全部胶囊内容物粉末在6种包装中
它们的亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和色氨酸8者在6月时的残余含量均大于94％，均在94～98％范围内，完全符合一般药品要求残余含量大于90％的规定；
它们的维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸和维生素C这11者在6月时的残余含量均大于93％，均在93～98％范围内，完全符合一般药品要求残余含量大于90％的规定；并未出现在明胶胶囊剂中包装时出现的维生素C、色氨酸二者不稳定的情况。
试验例22：
分别参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是不添加淀粉和硬脂酸镁，得到10种用明胶空心胶囊填充的胶囊剂。接着参照试验例2的方法测定10种胶囊剂中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸7者以及维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸这10者在6月时的残余含量，结果显示包括色氨酸在内的全部组分在6月时的残余含量均大于92％，均在92～97％范围内。色氨酸和维生素C在6月时的残余含量均分别在77～85％范围内以及80～84％范围内。
试验例23：
分别参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是不添加淀粉和硬脂酸镁，得到10种混合粉末，分别将这10种混合粉末分别用铝塑料复合膜袋分装、玻璃瓶分装、羟丙甲纤维素空心胶囊、或海藻多糖空心胶囊分装。照试验例2所述方法测定十种内容物粉末在这4种与药品直接接触的内包装中稳定性。
结果显示，全部胶囊内容物粉末在4种包装中：
它们的亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、色氨酸8者在6月时的残余含量均大于94％，均在94～98％范围内，完全符合一般药品要求残余含量大于90％的规定；
它们的维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸、维生素C这11者在6月时的残余含量均大于93％，均在93～98％范围内。
可见，当不添加淀粉和硬脂酸镁时，混合颗粒在明胶空心胶囊中不稳定，而在其它内包装材质中是稳定的。
试验例24：
分别参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是处方中不添加维生素C，得到10种用明胶空心胶囊填充的胶囊剂。接着参照试验例2的方法测定10种胶囊剂中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和色氨酸8者以及维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、5-羟基邻氨苯甲酸这10者在6月时的残余含量，结果显示包括色氨酸在内的全部组分在6月时的残余含量均大于92％，均在92～97％范围内。
试验例25：
分别参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是处方中不添加色氨酸，得到10种用明胶空心胶囊填充的胶囊剂。接着参照试验例2的方法测定10种胶囊剂中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸7者以及维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、维生素C、5-羟基邻氨苯甲酸这11者在6月时的残余含量，结果显示包括维生素C在内的全部组分在6月时的残余含量均大于93％，均在93～97％范围内。
试验例26：
分别参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是将其中使用的淀粉替换为乳糖或微晶纤维素或者扣除不加淀粉，得到三十种用明胶空心胶囊填充的胶囊剂。接着参照试验例2的方法测定这三十种胶囊剂中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、色氨酸8者以及维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、维生素C、5-羟基邻氨苯甲酸这11者在6月时的残余含量。结果显示，除了色氨酸和维生素C外，其它全部组分在6月时的残余含量均大于93％，均在93～98％范围内；但是这三十种胶囊剂中色氨酸和维生素C在6月时的残余含量均分别在79～84％范围内以及81～86％范围内。这表明当不使用淀粉或者将其改用其它辅料替换时不能实现优良稳定性的制剂性能。
试验例27：
分别参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是将其中使用的硬脂酸镁替换为硬脂酸或硬脂酸锌或者扣除不加硬脂酸镁，得到三十种用明胶空心胶囊填充的胶囊剂。接着参照试验例2的方法测定这三十种胶囊剂中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、色氨酸8者以及维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、维生素C、5-羟基邻氨苯甲酸这11者在6月时的残余含量。结果显示，除了色氨酸和维生素C外，其它全部组分在6月时的残余含量均大于93％，均在93～98％范围内；但是这三十种胶囊剂中色氨酸和维生素C在6月时的残余含量均分别在82～86％范围内以及81～84％范围内。这表明当不使用硬脂酸镁或者将其改用其它辅料替换时不能实现优良稳定性的制剂性能。
以上试验例表明，在空心胶囊中装填充的复方氨基酸维生素混合粉末，在以明胶为空心胶囊材质的情况下维生素C和色氨酸二者存在禁忌，通过本发明方法能够克服这些禁忌。
试验例28：制备胶囊剂
照CN101773512B(万和)实施例1的配方和制法制成包括7种微丸的胶囊剂，用明胶空心胶囊装填。照上文参照试验例2的方法测定这种胶囊剂中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、色氨酸8者以及维生素A、维生素D2、维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、叶酸、泛酸钙、维生素E、维生素C、5-羟基邻氨苯甲酸这11者在6月时的残余含量。结果显示，包括色氨酸和维生素C的全部组分在6月时的残余含量均大于93％，均在93～98％范围内。尽管这种现有技术制备的胶囊剂是稳定的，但是它需要使用极其复杂的生产工艺。
试验例3：胶囊内容物粉末的吸湿性考察
对胶囊内容物粉末的吸湿性进行考察：将胶囊内容物粉末置于玻璃瓶中，在相对温度75％、温度25℃条件下放置1月，在处置前后对粉末称重，以1月末增加的重量除以初始粉末重量的百分数作为增重百分数(％)，并以该增重百分数(％)作为评价指标。
已经测得，
实施例1-10的全部胶囊剂内容物粉末的增重百分数(％)均在0.2～1.7％范围内；
试验例22所得10种胶囊剂内容物粉末的增重百分数(％)均在8.6～13.2％范围内；
试验例26所得全部胶囊剂内容物粉末的增重百分数(％)均在7.4～14.6％范围内；
试验例27不用硬脂酸镁的胶囊剂内容物粉末(即只添加淀粉而不加硬脂酸镁)的增重百分数(％)均在6.8～9.4％范围内；
分别参照实施例1和实施例2的配方和制法，不同的仅是将其中使用的淀粉替换为糊精、蔗糖、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、或乙基纤维素，得到14种胶囊剂，其内容物粉末的增重百分数(％)均在9.2～13.8％范围内。
这些结果表明，在制备以粉末直接混合而不制备小丸的情况下，复方氨基酸/维生素胶囊中添加淀粉对于获得具有低吸湿性的胶囊填充物是有利的，但是这种效果需要有硬脂酸镁存在下才能获得。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。