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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210055939.9 (22)申请日 2012.03.06 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103301099 A (43)申请公布日 2013.09.18 (73)专利权人 江苏先声药业有限公司 地址 210042 江苏省南京市玄武区玄武大 道699号-18 (72)发明人 杨士豹 华垚 陈荣 冯林 (51)Int.Cl. A61K 31/185(2006.01) A61K 31/045(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 。
2、9/10(2006.01) (56)对比文件 WO 2007013845 A1,2007.02.01,权利要求 3. CN 102180832 A,2011.09.14,说明书第1页 0007段. 审查员 王鑫 (54)发明名称 2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮与2-莰醇的 组合物 (57)摘要 本发明涉及2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮 或其药学上可接受的盐与2-莰醇的药物组合物 及其在制备治疗脑血管病药物中的应用。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 103301099 B 2016.12.14 CN 103301099 B 1.一种药物组合物， 包括2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝。
3、酮二钠盐和2-莰醇， 其特征在于 2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮二钠盐和2-莰醇质量比为3： 1， 所述2-莰醇为(+)-2-莰醇。 2.权利要求1中任所述的药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用， 其特征在于 所述脑血管病为缺血性脑血管病。 3.权利要求1中任所述的药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用， 其特征在于 所述脑血管病为脑梗塞。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103301099 B 2 2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮与2-莰醇的组合物 技术领域 0001 本发明涉及2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受的盐与2-莰醇的药 物组合物及其在制备治疗脑血管。
4、病药物中的应用。 背景技术 0002 脑血管病是一种严重危害人类健康的疾病， 目前已成为人类致残和死亡的重要原 因之一。 脑血管病(cerebrovascular disease， 简称CVD)是指由于脑血管异常导致的脑部 病变。 脑卒中( stroke )一般指急性脑血管疾病。 0003 脑血管病可简单分为两类， 一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血性脑血 管病， 另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。 缺血性脑血管病主要是脑梗塞(包括脑 血栓形成和脑栓塞)， 除了脑梗塞以外， 还有一种在24 小时内可以完全恢复， 不留任何后遗 症的缺血性脑血管病， 被称为短暂性脑缺血发作或一过性脑缺。
5、血发作， 医生习惯简称为TIA ， 也叫做小中风。 出血性脑血管病也分为两类， 一类是血管破裂， 血液流入脑实质内， 称为脑 出血或脑溢血。 另一类是血管破裂， 血液流人包绕脑周围的蛛网膜下腔， 称为蛛网膜下腔出 血， 医生简称为SAH。 0004 -苯基叔丁基硝酮(PBN)在70年代被确认是有用的分析试剂。 在上世纪80年代中 期， 当严重的外伤性局部缺血动物试验表明PBN处理过的动物似乎比对照样存活率更高时， 第一次暗示了PBN可能有治疗作用。 2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮为PBN衍生物， 2,4-二磺 酰 -苯基叔丁基硝酮的结构如式(II)所示。 CN1156447A中公开了2,4-。
6、二磺酰 -苯基叔丁基 硝酮及其盐， 以及用于治疗中风等用途。 0005 0006 2-莰醇的分子式为C10H18O， 分子量154.25。 2-莰醇包括(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇。 (+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇的结构式如下所示。 0007 发明内容 0008 本发明的目的是提供一种式2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受的 说 明 书 1/4 页 3 CN 103301099 B 3 盐与2-莰醇药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用， 2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮 或其药学上可接受的盐与2-莰醇配合使用时具有增强或协同作用的效果， 可以提高使用效 果。 0009。
7、 本发明具体涉及一种药物组合物， 包括式(I)化合物和2-莰醇； 式(I)中X+为H+或药 学上可接受的阳离子。 0010 优选地， 式(I)中药学上可接受的阳离子选自Na+、 K+、 NH4+、 1/2Ca2+、 1/2Mg2+、 1/2Zn2 +、 CaY+、 MgY+或ZnY+； Y为药学上可接受的一价阴离子， 包括但不限于氯离子、 溴离子、 碘离 子、 氢氧根、 硝酸根、 磺酸根、 乙酸根。 0011 更优选地式(I)中药学上可接受的阳离子选自Na+、 K+或NH4+。 0012 最优选地式(I)中药学上可接受的阳离子为Na+。 0013 0014 本发明中所述的2-莰醇可以为(+)-。
8、2-莰醇与(-)-2-莰醇任意比例的混合物， 也可 以为(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇； 优选地为(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇； 更优选地为(+)-2-莰 醇。 0015 本发明式(I)化合物和2-莰醇的质量比为1： 19： 1， 更优选的质量比为1： 16： 1， 进 一步优选的质量比为2： 14： 1， 更进一步地优选2： 1或3： 1或4： 1。 0016 本发明中的药物组合物施用方式优选以注射剂形式给药， 包括但不限于皮内注 射、 皮下注射、 肌内注射、 静脉注射、 脊椎腔内注射、 动脉内注射； 优选静脉注射。 0017 注射剂由治疗有效量的药物组合物、 溶剂、 附加剂及容器。
9、所组成。 所述附加剂是为 了保证注射剂的安全、 有效和稳定。“治疗有效量” 是实现治疗益处例如在患有疾病的对象 中阻止疾病、 或预防性阻止或防止疾病的发作的化合物的量。 治疗有效量， 可以是在某种程 度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、 使与疾病或病症相关或是其病因的一种 或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、 和/或降低疾病或病症的发作可能性的 量。 0018 药物组合物溶于溶剂， 可以使得2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受 的盐与2-莰醇更好地混合。 所述溶剂可以选用水、 水溶性有机溶剂、 或者水溶性有机溶剂与 水的混合物。 本发明中优选水、 水溶性有机溶剂与水。
10、的混合物。 常用的水溶性有机溶剂主要 有醇类溶剂、 醚类溶剂、 酮类溶剂等。 0019 含有本发明中药物组合物的注射剂也可以以即用即配的方式来制造。 即， 可以这 样使用： 制得含有药物组合物、 附加剂(可选地)的固体， 在使用前溶解于无菌的溶剂中。 0020 本发明的另一个目的是提供一种将上述药物组合物用于制备治疗脑血管病药物 中的应用。 0021 优选地， 将上述药物组合物用于制备治疗缺血性脑血管病或者脑梗塞药物中的应 用。 0022 本发明提供2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮或其药学上可接受的盐与2-莰醇的复 说 明 书 2/4 页 4 CN 103301099 B 4 方药物组合， 两。
11、者组合提高了对缺血性脑损伤的保护效果。 由于2,4-二磺酰 -苯基叔丁基 硝酮或其药学上可接受的盐给药浓度的减少， 降低了不良反应发生的风险。 附图说明 0023 图1实施例3中2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮二钠盐/莰醇复方对大鼠脑梗死面积 的影响 具体实施方式 0024 药物配制 0025 2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮二钠盐溶液： 准确称取0.2g 2,4-二磺酰 -苯基叔 丁基硝酮二钠盐， 用生理盐水溶解后， 定容至100mL； 得到终浓度为2mg/mL的2,4-二磺酰 - 苯基叔丁基硝酮二钠盐溶液。 当式(I)中X+为Na+时， 即为2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮二钠 盐。 以下。
12、实施例中将2,4-二磺酰 -苯基叔丁基硝酮二钠盐简称为钠盐。 0026 莰醇溶液： 准确称取0.0625g (+)-2-莰醇， 加入8mL丙二醇， 用生理盐水溶解后， 定 容至1000mL； 得到终浓度为0.0625mg/mL的莰醇溶液。 0027 钠盐/莰醇复方溶液(1.0mg/mL)： 准确称取0.75g 钠盐， 用生理盐水溶解； 准确称 取0 .25g (+)-2-莰醇， 加入8mL丙二醇， 用生理盐水溶解； 将两份溶液混合后， 定容至 1000mL； 得到终浓度为1.0mg/mL的钠盐/莰醇复方溶液。 0028 钠盐/莰醇复方溶液(0.125mg/mL)、 钠盐/莰醇复方溶液(0.25。
13、mg/mL)、 钠盐/莰醇 复方溶液(0.5mg/mL)： 由1.0mg/ml 钠盐/莰醇复方溶液用生理盐水稀释而得。 0029 2. 脑缺血模型的制备 0030 Sprague-Dawley （SD） 大鼠， 雄性， SPF级， 体重250g280g。 来源： 上海斯莱克实验 动物有限责任公司， 许可证号： SCXK （沪） 20070005。 0031 采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞 （Middle cerebral artery, MCAO） 脑 缺血再灌注模型。 动物用7水合三氯乙醛 （6ml/kg） 麻醉后， 俯卧位固定于手术台上， 消毒 皮肤， 颈部正中切开， 分离右侧颈总动。
14、脉、 颈外动脉、 颈内动脉， 轻轻剥离迷走神经， 结扎并 剪断颈外动脉， 循颈内动脉向前， 结扎翼腭动脉。 夹闭颈总动脉近心端， 从颈外动脉的结扎 线的远端作一切口， 插入外径为0.285mm的尼龙线， 进过颈总动脉分叉进入颈内动脉， 然后 徐徐插入至有轻微阻力为止 （自分叉处约20mm） ， 阻断大脑中动脉的所有血供， 右侧脑缺血 2.0h后， 轻轻拔出尼龙线， 恢复血供进行再灌注， 缝合皮肤， 消毒。 0032 3. 钠盐莰醇复方增效实验 0033 实验共设置4组， 分为模型组、 钠盐/莰醇复方组(0.75mg/kg)、 莰醇组(0.1875mg/ kg)、 钠盐组(6mg/kg*3)。 。
15、0034 钠盐组于再灌注后立即iv给药1次， 而后每2小时iv给药一次， 共给药3次， 每次 6mg/kg。 其余组于再灌注后立即iv给药1次， 共给药1次。 模型组给以生理盐水。 给药容积 0.3ml/100g。 脑缺血后24小时后处死动物， 取脑， 染色,计算脑梗死面积。 0035 检测指标： 以脑梗程度作为主要指标， 同时观察动物临床表现。 0036 各组方对脑梗塞面积的影响见表1、 图1。 通过LSD法单因素方差分析后， 结果表明， 各组间存在统计学差异 （F(3,50)=8.993, p=0.000） 。 其中与模型组相比， 复方、 莰醇及钠盐 说 明 书 3/4 页 5 CN 10。
16、3301099 B 5 能够显著减小脑缺血再灌后动物的脑梗死面积 （F(3,50)=8.993, p=0.000， p=0.001， p= 0.001） 。 0037 表1 钠盐/莰醇组方对大鼠脑梗死面积的影响 0038 0039 注： XSD， *， p0.01； *， p0.001, 与模型组相比 0040 脑梗死程度的测定方法： 动物处死后， 断头取脑， 去除嗅球、 小脑和低位脑干， 用生 理盐水冲洗大脑表面血迹， 吸去表面残留水迹， 于20放置20min， 取出后立即于视线交 叉平面垂直向下作冠状切面， 并向后每隔2mm切一片， 将脑片置于2TTC染液中孵育(37 90min)， 正常。
17、脑组织染成深红色， 缺血脑组织则呈苍白色， 用生理盐水冲洗后， 迅速将脑片 从前向后按顺序排成一排， 吸干表面残留水迹， 拍照。 0041 照片用Image J软件处理， 根据公式计算左脑相应的面积以及梗死灶面积， 求出梗 死灶百分比。 0042 梗死体积计算法： 0043 V=t (A1+ A2+ A3+ +An) 0044 t为切片厚度， A为梗死面积。 0045 %I=100%(VC-VL)/VC 0046 %I为梗死体积百分比， VC为对照侧 （左脑半球） 脑体积， VL为梗死侧 （右脑半球） 非 梗死区域体积。 说 明 书 4/4 页 6 CN 103301099 B 6 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 7 CN 103301099 B 7 。