一种艾纳香控释制剂及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410335911.X	申请日：	2014.07.15
公开号：	CN104127465A	公开日：	2014.11.05
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):A61K 9/22申请公布日:20141105\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 36/28申请日:20140715\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K36/28; A61K47/38; A61K9/22; A61K9/52; A61P15/00	主分类号：	A61K36/28
申请人：	贵州大学
发明人：	钱一鑫; 康冀川; 王鲁
地址：	550025 贵州省贵阳市花溪区贵州大学南校区贵州省生化工程中心
优先权：
专利代理机构：	北京路浩知识产权代理有限公司 11002	代理人：	谷庆红
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内容摘要

本发明公开了一种滇桂艾纳香控释制剂及其制备方法，该控释制剂为由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合制成的制剂，控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60:40～75:25；其制备方法为：1)滇桂艾纳香提取物干膏粉的提取；2)按控释滇桂艾纳香组分制备软材；3)用挤出滚圆制丸机制备含药微丸；4)用流化床包衣制备控释微丸；5)将控释微丸与速释组分混合制成滇桂艾纳香控释制剂。与现有技术相比：本发明的控释制剂能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效止血调经、活血化瘀维持时间、降低副作用、快速达到有效血药浓度，使用安全、疗效确切。

权利要求书

1.  一种滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：该控释制剂为由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合压制而成的片剂；
所述控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60:40～75:25；
所述控释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为65.2％～75.8％、填充剂为16.2％～17.8％、隔离层包衣材料为1.8％～2.4％、控释包衣材料为5.0％～8.0％、致孔剂为0％～0.6％、增塑剂为0％～1.0％、抗粘剂为1.2％～5.0％；
所述速释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为34.2％～47.6％、填充剂为44.1％～61.1％、崩解剂为4.6％～7.8％、润滑剂为0.1％～0.5％。

2.  根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分质量比为40:60～60:40。

3.  根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：所述控释滇桂艾纳香组分中填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合；
致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；
增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；
抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。

4.  根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：所述控释滇桂艾纳香组分中隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；
控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合。

5.  根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：所述速释滇桂艾纳香组分中填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；
崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；
润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中的一种或一种以上混合。

6.  根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：控释微丸的直径为200μm～800μm；速释滇桂艾纳香组分中至少65％的粉末混合物粒度为100μm～300μm。

7.  根据权利要求6所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：控释微丸的直径为300μm～700μm；速释滇桂艾纳香组分中至少80％的粉末混合物粒度为100μm～300μm。

8.  如权利要求1-5任一项所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是：所述控释制剂包括控释片、控释胶囊。

9.  一种如权利要求1-7任一项所述的滇桂艾纳香控释制剂的制备方法，其特征是：该方法为以下步骤：
1)、取滇桂艾纳香，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉备用；
2)、按控释滇桂艾纳香组分质量百分比计，将65.2％～75.8％的滇桂艾纳香、16.2％～17.8％的填充剂混合均匀，加适量水制备软材；
3)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的2)制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用；
4)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层包衣得滇桂艾纳香控释微丸；
5)、按速释滇桂艾纳香组分质量百分比计，称取34.2％～47.6％的滇桂艾纳香、44.1％～61.1％的填充剂、4.6％～7.8％的崩解剂、0.1％～0.5％的润滑剂，加入滇桂艾纳香控释微丸，混合均匀；然后制粒，干燥，分装，制成胶囊；或压制成片，包薄膜衣，制成片剂；即得滇桂艾纳香控释制剂。

说明书

一种艾纳香控释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种艾纳香控释制剂及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
滇桂艾纳香又名白花九里明、华艾纳香，为菊科植物假东风草[Blumea riparia(Bl.)DC.]的干燥全草。性平、味淡，归肝、脾经。滇桂艾纳香为西南地区少数民族常用中草药，具有活血化瘀、止血调经的功效，用于淤血阻滞所致的月经过多、经期过长、产后恶露不绝等症。妇血康颗粒主要成分即为滇桂艾纳香，收载于国家中成药标准汇编外科妇科分册，标准号为WS-10780(ZD-0780)-2002-2012Z，由广西桂西制药有限公司生产，用于淤血阻所致的月经量多，经期延长。
专利申请CN200510093272.1公开了艾纳香滴丸及其制备方法，专利申请CN200710197045.2公开了滇桂艾纳香片糖浆制备方法及其检测方法，专利CN201110369018.5公开了一种滇桂艾纳香片及其制备工艺，均为由滇桂艾纳香制成的普通制剂，尚未见滇桂艾纳香缓控释制剂的文献出现。已上市的妇血康颗粒口服剂量为30g/d，成人一次10g，一日3次。但现有制剂原料用量大，单位制剂的载药量小，因此口服数量多，药效缓慢。
一般来说，普通制剂服用后迅速达到有效浓度以上，但血药峰谷波动大；缓释制剂能较长时间使血药浓度维持在一定水平，但起效慢。因此如果新的制剂若能迅速达到有效药物浓度且较长时间维持在该浓度之上，则可快速起效且长时间有效。前述已经授权专利或公开的专利申请分别从减少服药次数、扩展用药剂型等方面对妇血康产品进行了制剂学改进，如专利CN201110369018.5的片剂改善了原材料的提取工艺，降低患者日服用量，但均没有涉及在降低日服用次数及用量的同时，还能达到起效快的同时保持血药浓度平稳的目的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，而提供能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效止血调经、活血化瘀维持时间、降低副作用、快速达到有效血药浓度的一种滇桂艾纳香控释制剂及其制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种滇桂艾纳香控释制剂，该控释制剂为由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合制成的制剂；优选片剂、胶囊剂。
上述控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60:40～75:25；
优选地，上述的滇桂艾纳香控释制剂，由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分质量比为40:60～60:40。
上述控释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为65.2％～75.8％、填充剂为16.2％～17.8％、隔离层包衣材料为1.8％～2.4％、控释包衣材料为5.0％～8.0％、致孔剂为0％～0.6％、增塑剂为0％～1.0％、抗粘剂为1.2％～5.0％；
上述速释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为34.2％～47.6％、填充剂为44.1％～61.1％、崩解剂为4.6％～7.8％、润滑剂为0.1％～0.5％。
上述的控释滇桂艾纳香组分，所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合；所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合；所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。
上述的速释滇桂艾纳香组分，所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中的一种或一种以上混合。
上述的滇桂艾纳香控释制剂，控释微丸的直径为200μm～800μm，优选控释微丸的直径为300μm～700μm，更优选控释微丸的直径为400μm～600μm；速释滇桂艾纳香组分中至少65％的粉末混合物粒度为100μm～300μm，优选至少80％的粉末混合物粒度为100μm～300μm。
本发明还提供了一种滇桂艾纳香控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)、取滇桂艾纳香，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉备用；
2)、按控释滇桂艾纳香组分质量百分比计，将65.2％～75.8％的滇桂艾纳香、16.2％～17.8％的填充剂混合均匀，加适量水制备软材；
3)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的2)制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用；
4)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层包衣得滇桂艾纳香控释微丸；
5)、按速释滇桂艾纳香组分质量百分比计，称取34.2％～47.6％的滇桂艾纳香、44.1％～61.1％的填充剂、4.6％～7.8％的崩解剂、0.1％～0.5％的润滑剂，加入滇桂艾纳香控释微丸，混合均匀；然后制粒，干燥，分装，制成胶囊；或压制成片，包薄膜衣，制成片剂；即得滇桂艾纳香控释制剂。
与现有技术相比，本发明的滇桂艾纳香控释制剂是由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合制成的胶囊剂或片剂，控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60:40～75:25；在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25％。并且该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效止血调经、活血化瘀维持时间、降低副作用且相比已有制剂能更快达到有效血药浓度。
具体实施方式：
以下通过实施例和实验例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香提取物干膏粉440g；填充剂——微晶纤维素70.7g、聚乙二醇600035.3g；
隔离层：包衣材料——HPMCE513.1g；抗粘剂——滑石粉2.9g；
控释层：控释包衣材料——EudragitNE30D40.6g；致孔剂——聚维酮K301.9g；抗粘剂——滑石粉16.4g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香提取物干膏粉220g；填充剂——淀粉乳糖复合物164g、预胶化淀粉119g；崩解剂——交联羧甲基纤维素钠22g、微粉硅胶11g；润滑剂——硬脂酸镁1.6g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸495.4g、速释滇桂艾纳香组分537.6g，共计1033g，制成胶囊1000粒或压制成片剂1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、取滇桂艾纳香30kg，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉660g备用；
2)、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
3)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述2)制备的软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛后收集35-60目微丸备用；
4)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
5)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
6)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24 小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；
7)、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀；然后制粒，干燥，分装，制成胶囊1000粒；或压制成片，包薄膜衣，制成片剂1000片；即得滇桂艾纳香控释制剂。
用法用量：口服，每日1片或1粒。
实施例2：
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香462g；填充剂——微晶纤维素111.4g；
隔离层：包衣材料——HPMCE513.8g；抗粘剂——滑石粉3.1g；
控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D41.8g、EudragitRL30D1.8g；抗粘剂——滑石粉17.2g；增塑剂——三醋酸甘油酯3.3g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香198g；填充剂——淀粉乳糖复合物113g、微晶纤维素142g；崩解剂——交联羧甲基纤维素钠20g、微粉硅胶10g；润滑剂——硬脂酸镁1.5g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸484.5g、速释滇桂艾纳香组分484.5g，共计969g，压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、取滇桂艾纳香30kg，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉660g备用；
2)、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
3)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集35-60目含药微丸备用；
4)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
5)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成20％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
6)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；
7)、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成片剂1000片，即得滇桂艾纳香控释片剂。
实施例3：
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香360g；填充剂——乳糖51g、磷酸氢钙26g；
隔离层：包衣材料——HPMCE58.5g；抗粘剂——滑石粉5.7g；
控释层：控释包衣材料——苏丽斯23.7g；致孔剂——乳糖2.8g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香240g；填充剂——淀粉乳糖复合物222g；崩解剂——交联聚维酮20g、微粉硅胶19g；润滑剂——硬脂酸镁2.5g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸477.7g、速释滇桂艾纳香组分503.5g，共计981.2g，压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、取滇桂艾纳香30kg，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉600g备用；
2)、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
3)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集35-60目含药微丸备用；
4)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
5)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
6)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；
7)、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，制粒，干燥，分装，制成胶囊1000粒，即得滇桂艾纳香控释胶囊。
实施例4：
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香450g；填充剂——乳糖84g、聚乙二醇600038g；
隔离层：包衣材料——HPMCE516.5g；抗粘剂——滑石粉3.2g；
控释层：控释包衣材料——EudragitNE30D55g；致孔剂——聚乙二醇4002.8g；抗粘剂——滑石粉31.3g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香150g；填充剂——微晶纤维素268g；崩解剂——羧甲基淀粉钠14.5g、微粉硅胶5.5g；润滑剂——硬脂酸镁0.5g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸580.8g、速释滇桂艾纳香组分438.5g，共计1019.3g，压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、取滇桂艾纳香30kg，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉600g备用；
2)、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
3)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集35-60目含药微丸备用；
4)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
5)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
6)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；
7)、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，制粒，干燥，分装，制成胶囊1000粒，即得滇桂艾纳香控释胶囊。
实施例5：
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香422.5g；填充剂——乳糖69g、微晶纤维素26g；
隔离层：包衣材料——HPMCE511.5g；抗粘剂——滑石粉11.5g；
控释层：控释包衣材料——苏丽斯34.6g；致孔剂——聚维酮K301.2g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香227.5g；填充剂——预胶化淀粉173g、微晶纤维素60g；崩解剂——交联羧甲基纤维素纳16g、微粉硅胶8g；润滑剂——硬脂酸镁1g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸576.3g、速释滇桂艾纳香组分485.5g，共计1061.8g，压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、取滇桂艾纳香30kg，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉650g备用；
2)、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
3)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集35-60目含药微丸备用；
4)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
5)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
6)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；
7)、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成片剂1000片，即得滇桂艾纳香控释片。
实施例6：
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香442g；填充剂——微晶纤维素113g；
隔离层：包衣材料——HPMCE514.2g；抗粘剂——滑石粉2.8g；
控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D43.1g、EudragitRL30D2.1g；抗粘剂——滑石粉23g；增塑剂——柠檬酸三乙酯2.6g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香208g；填充剂——淀粉乳糖复合物165g、微晶纤维素165g；崩解剂——交联聚维酮25g、微粉硅胶16g；润滑剂——硬脂酸镁2.3g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸454.5g、速释滇桂艾纳香组分581.3g，共计1035.8g，压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、取滇桂艾纳香30kg，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量：大孔树脂重量＝1.5:1，然后依次用1倍量水和3倍量35％乙醇、65％乙醇以4BV/h的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉650g备用；
2)、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
3)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集35-60目含药微丸备用；
4)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
5)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成20％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
6)、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；
7)、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成片剂1000片，即得滇桂艾纳香控释片。
实施例7：低处方量样品
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香480g；填充剂——微晶纤维素73.2g；
隔离层：包衣材料——HPMCE59.6g；抗粘剂——滑石粉0.6g；
控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D22.9g、EudragitRL30D1.1g；抗粘剂——滑石粉5.4g；增塑剂——柠檬酸三乙酯7.2g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香120g；填充剂——淀粉乳糖复合物130g、微晶纤维素 130g；崩解剂——交联聚维酮10g、微粉硅胶6g；润滑剂——硬脂酸镁2.4g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸600g、速释滇桂艾纳香组分398.4g，共计998.4g，按照实施例2的方法压制成1000片。
实施例8：高处方量样品
控释滇桂艾纳香微丸处方：
含药微丸：主药——滇桂艾纳香330g；填充剂——微晶纤维素119g；
隔离层：包衣材料——HPMCE514.3g；抗粘剂——滑石粉3.3g；
控释层：控释包衣材料——EudragitRS30D47.2g、EudragitRL30D2.3g；抗粘剂——滑石粉26.9g；增塑剂——柠檬酸三乙酯6.6g；
速释滇桂艾纳香组分处方：
主药——滇桂艾纳香270g；填充剂——淀粉乳糖复合物110g、微晶纤维素110g；崩解剂——交联聚维酮28g、微粉硅胶17g；润滑剂——硬脂酸镁3.2g；
制备制剂混合处方量：
控释滇桂艾纳香微丸549.6g、速释滇桂艾纳香组分538.2g，共计1087.8g，按照实施例2的方法压制成1000片。
本发明的控释制剂为多单元制剂，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25％。该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，相比现有制剂能减少服药次数、快速达到有效血药浓度的同事维持血药浓度平稳、延长有效作用维持时间、降低副作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
以下通过试验来验证本发明的有益效果：
试验验证1：本发明滇桂艾纳香控释制剂与现有制剂的体外释放度对比
试验样品：本发明实施例1-8制得的桂艾纳香控释片或胶囊，编号样品1-8；
对比样品1：上市妇血康颗粒，广西桂西制药有限公司生产，10g/袋；
对比样品2：专利CN201110369018.5实施例1制得的样品。
试验方法：采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为100r/min，在指定时间点取样，用高效液相色谱法分别测定上述样品中原儿茶酸的体外释放度。结果见下表。
表1本发明控释制剂与现有制剂的体外释放度对比结果

结果表明：在相同的时间内，本发明的滇桂艾纳香控释制剂(实施例1-6)在15分钟内总黄酮苷的释放度不低于25％，明显优于上市妇血康颗粒(对比样品1)及已有专利的片剂(对比样品2)在15分钟内的释放度，后两者均低于15％，说明本发明的滇桂艾纳香控释制剂能快速起效；本发明的滇桂艾纳香控释制剂(实施例1-6)在4h内释放度超过75％，但对比样品1、2均超过了90％，说明本发明的滇桂艾纳香控释制剂释放平稳持续。
另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在15分钟内释放度与对比样品2相当，4h内释放度低于75％，释放缓慢；高组分用量制得的片剂快速释放的效果相比样品1-6没有明显增加，4h内持续释放的优势也不太明显，表明采用本发明所述的用量范围，在快速起效的同时能够达到长时间有效的目的，效果良好。
试验验证2：本发明滇桂艾纳香控释制剂与现有制剂比格犬体内药代动力学对比
试验样品：本发明实施例1-8制得的桂艾纳香控释片或胶囊，编号样品1-8；
对比样品1：上市妇血康颗粒，广西桂西制药有限公司生产，10g/袋；
对比样品2：专利CN201110369018.5实施例1制得的样品。
试验方法：以比格犬为试验对象，分十组，8条/组，分别单剂量口服样品1-8、对比样品2各1片，和30g对比样品1，于指定时间点取血样，采用高效液相色谱法测定血浆中原儿茶酸的的血药浓度，结果如下：

比格犬单剂量体内药代动力学对比实验表明，单剂量口服样品1-6的血药浓度达峰时间与对比样品1-2相比明显提前，达峰浓度与对比样品1-2相比明显降低，有显著性差异(P＜0.05)，证明本发明的滇桂艾纳香控释制剂相比已有制剂能更快达到有效血药浓度，且突释作用降低；清除半衰期相比已有制剂明显延长，说明本发明的控释制剂在快速起效的同时能够达到长时间维持有效的目的。
另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在血药浓度的达峰时间、浓度方面不理想，达不到快速起效的目的且释放缓慢；高组分用量制得的片剂快速释放的效果相比样品1-6没有明显增加，持续释放的优势也不太明显，因此，采用本发明所述的用量范围，效果良好。

资源描述

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1、10申请公布号CN104127465A43申请公布日20141105CN104127465A21申请号201410335911X22申请日20140715A61K36/28200601A61K47/38200601A61K9/22200601A61K9/52200601A61P15/0020060171申请人贵州大学地址550025贵州省贵阳市花溪区贵州大学南校区贵州省生化工程中心72发明人钱一鑫康冀川王鲁74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人谷庆红54发明名称一种艾纳香控释制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种滇桂艾纳香控释制剂及其制备方法，该控释制剂为由控释滇桂艾纳。

2、香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合制成的制剂，控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60407525；其制备方法为1滇桂艾纳香提取物干膏粉的提取；2按控释滇桂艾纳香组分制备软材；3用挤出滚圆制丸机制备含药微丸；4用流化床包衣制备控释微丸；5将控释微丸与速释组分混合制成滇桂艾纳香控释制剂。与现有技术相比本发明的控释制剂能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效止血调经、活血化瘀维持时间、降低副作用、快速达到有效血药浓度，使用安全、疗效确切。51INTCL权利要求书2页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明。

3、书10页10申请公布号CN104127465ACN104127465A1/2页21一种滇桂艾纳香控释制剂，其特征是该控释制剂为由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合压制而成的片剂；所述控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60407525；所述控释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为652758、填充剂为162178、隔离层包衣材料为1824、控释包衣材料为5080、致孔剂为006、增塑剂为010、抗粘剂为1250；所述速释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为342476、填充剂为441611、崩解剂为4678、润滑剂为。

4、0105。2根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分质量比为40606040。3根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是所述控释滇桂艾纳香组分中填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合；致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。4根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是所述控释滇桂艾纳香组分中隔离层包。

5、衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合。5根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是所述速释滇桂艾纳香组分中填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中的一种或一种以上混合。6根据权利要求1所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是控释微丸的直径为200M800M；速释滇桂艾纳香组。

6、分中至少65的粉末混合物粒度为100M300M。7根据权利要求6所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是控释微丸的直径为300M700M；速释滇桂艾纳香组分中至少80的粉末混合物粒度为100M300M。8如权利要求15任一项所述的滇桂艾纳香控释制剂，其特征是所述控释制剂包括控释片、控释胶囊。9一种如权利要求17任一项所述的滇桂艾纳香控释制剂的制备方法，其特征是该方法为以下步骤1、取滇桂艾纳香，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍权利要求书CN104127465A2/2页3量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重。

7、量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉备用；2、按控释滇桂艾纳香组分质量百分比计，将652758的滇桂艾纳香、162178的填充剂混合均匀，加适量水制备软材；3、使用04毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的2制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集3560目微丸备用；4、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层包衣得滇桂艾纳香控释微丸；5、按速释滇桂艾纳香组分质量百分比计，称取342476的滇桂艾纳香、。

8、441611的填充剂、4678的崩解剂、0105的润滑剂，加入滇桂艾纳香控释微丸，混合均匀；然后制粒，干燥，分装，制成胶囊；或压制成片，包薄膜衣，制成片剂；即得滇桂艾纳香控释制剂。权利要求书CN104127465A1/10页4一种艾纳香控释制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种艾纳香控释制剂及其制备方法，属于制药技术领域。背景技术0002滇桂艾纳香又名白花九里明、华艾纳香，为菊科植物假东风草BLUMEARIPARIABLDC的干燥全草。性平、味淡，归肝、脾经。滇桂艾纳香为西南地区少数民族常用中草药，具有活血化瘀、止血调经的功效，用于淤血阻滞所致的月经过多、经期过长、产后恶露不绝等症。妇。

9、血康颗粒主要成分即为滇桂艾纳香，收载于国家中成药标准汇编外科妇科分册，标准号为WS10780ZD078020022012Z，由广西桂西制药有限公司生产，用于淤血阻所致的月经量多，经期延长。0003专利申请CN2005100932721公开了艾纳香滴丸及其制备方法，专利申请CN2007101970452公开了滇桂艾纳香片糖浆制备方法及其检测方法，专利CN2011103690185公开了一种滇桂艾纳香片及其制备工艺，均为由滇桂艾纳香制成的普通制剂，尚未见滇桂艾纳香缓控释制剂的文献出现。已上市的妇血康颗粒口服剂量为30G/D，成人一次10G，一日3次。但现有制剂原料用量大，单位制剂的载药量小，因此口。

10、服数量多，药效缓慢。0004一般来说，普通制剂服用后迅速达到有效浓度以上，但血药峰谷波动大；缓释制剂能较长时间使血药浓度维持在一定水平，但起效慢。因此如果新的制剂若能迅速达到有效药物浓度且较长时间维持在该浓度之上，则可快速起效且长时间有效。前述已经授权专利或公开的专利申请分别从减少服药次数、扩展用药剂型等方面对妇血康产品进行了制剂学改进，如专利CN2011103690185的片剂改善了原材料的提取工艺，降低患者日服用量，但均没有涉及在降低日服用次数及用量的同时，还能达到起效快的同时保持血药浓度平稳的目的。发明内容0005本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，而提供能减少服药次数、维持。

11、血药浓度平稳、延长有效止血调经、活血化瘀维持时间、降低副作用、快速达到有效血药浓度的一种滇桂艾纳香控释制剂及其制备方法。0006本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为一种滇桂艾纳香控释制剂，该控释制剂为由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合制成的制剂；优选片剂、胶囊剂。0007上述控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60407525；0008优选地，上述的滇桂艾纳香控释制剂，由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分质量比为40606040。0009上述控释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为652758、填充。

12、说明书CN104127465A2/10页5剂为162178、隔离层包衣材料为1824、控释包衣材料为5080、致孔剂为006、增塑剂为010、抗粘剂为1250；0010上述速释滇桂艾纳香组分按质量百分比计，滇桂艾纳香为342476、填充剂为441611、崩解剂为4678、润滑剂为0105。0011上述的控释滇桂艾纳香组分，所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合；所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物中的。

13、一种或一种以上混合；所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。0012上述的速释滇桂艾纳香组分，所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中的一种或一种以上混合。0013上述的滇桂艾纳香控释制剂，控释微丸的直径为。

14、200M800M，优选控释微丸的直径为300M700M，更优选控释微丸的直径为400M600M；速释滇桂艾纳香组分中至少65的粉末混合物粒度为100M300M，优选至少80的粉末混合物粒度为100M300M。0014本发明还提供了一种滇桂艾纳香控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤00151、取滇桂艾纳香，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇。

15、后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉备用；00162、按控释滇桂艾纳香组分质量百分比计，将652758的滇桂艾纳香、162178的填充剂混合均匀，加适量水制备软材；00173、使用04毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的2制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集3560目微丸备用；00184、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层包衣得滇桂艾纳香控释微丸；00195、按速释滇桂艾纳香组分质量百分比计，称取342476的滇桂艾纳香、441611的填充剂、4678的崩解剂、0105的润滑剂，加入滇桂艾纳香控释微丸，混合均匀；然。

16、后制粒，干燥，分装，制成胶囊；或压制成片，包薄膜衣，制成片剂；即得滇桂艾纳香控释制剂。0020与现有技术相比，本发明的滇桂艾纳香控释制剂是由控释滇桂艾纳香组分制成的控释微丸和速释滇桂艾纳香组分按处方比例混合制成的胶囊剂或片剂，控释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香与速释滇桂艾纳香组分中滇桂艾纳香质量比为60407525；在PH68的磷酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25。并且该控释制剂释药规律更具重现性说明书CN104127465A3/10页6和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效止血调经、活血化瘀维持时间、降低副作用且相比已有制剂能更快达到有效血药浓度。具体实施方式0021以下通。

17、过实施例和实验例对本发明作进一步的说明。0022实施例10023控释滇桂艾纳香微丸处方0024含药微丸主药滇桂艾纳香提取物干膏粉440G；填充剂微晶纤维素707G、聚乙二醇6000353G；0025隔离层包衣材料HPMCE5131G；抗粘剂滑石粉29G；0026控释层控释包衣材料EUDRAGITNE30D406G；致孔剂聚维酮K3019G；抗粘剂滑石粉164G；0027速释滇桂艾纳香组分处方0028主药滇桂艾纳香提取物干膏粉220G；填充剂淀粉乳糖复合物164G、预胶化淀粉119G；崩解剂交联羧甲基纤维素钠22G、微粉硅胶11G；润滑剂硬脂酸镁16G；0029制备制剂混合处方量0030控释滇桂。

18、艾纳香微丸4954G、速释滇桂艾纳香组分5376G，共计1033G，制成胶囊1000粒或压制成片剂1000片。0031按以上处方具体制备方法00321、取滇桂艾纳香30KG，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉660G备用；00332、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，。

19、制备软材；00343、使用04毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述2制备的软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛后收集3560目微丸备用；00354、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；00365、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；00376、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；00387、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀；然后制粒，干燥，分装，制成胶囊1000。

20、粒；或压制成片，包薄膜衣，制成片剂1000片；即得滇桂艾纳香控释制剂。0039用法用量口服，每日1片或1粒。说明书CN104127465A4/10页70040实施例20041控释滇桂艾纳香微丸处方0042含药微丸主药滇桂艾纳香462G；填充剂微晶纤维素1114G；0043隔离层包衣材料HPMCE5138G；抗粘剂滑石粉31G；0044控释层控释包衣材料EUDRAGITRS30D418G、EUDRAGITRL30D18G；抗粘剂滑石粉172G；增塑剂三醋酸甘油酯33G；0045速释滇桂艾纳香组分处方0046主药滇桂艾纳香198G；填充剂淀粉乳糖复合物113G、微晶纤维素142G；崩解剂交联羧甲基。

21、纤维素钠20G、微粉硅胶10G；润滑剂硬脂酸镁15G；0047制备制剂混合处方量0048控释滇桂艾纳香微丸4845G、速释滇桂艾纳香组分4845G，共计969G，压制成1000片。0049按以上处方具体制备方法00501、取滇桂艾纳香30KG，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉660G备用；005。

22、12、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；00523、使用04MM挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；00534、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；00545、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成20固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；00556、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；00567、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释。

23、滇桂艾纳香微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成片剂1000片，即得滇桂艾纳香控释片剂。0057实施例30058控释滇桂艾纳香微丸处方0059含药微丸主药滇桂艾纳香360G；填充剂乳糖51G、磷酸氢钙26G；0060隔离层包衣材料HPMCE585G；抗粘剂滑石粉57G；0061控释层控释包衣材料苏丽斯237G；致孔剂乳糖28G；0062速释滇桂艾纳香组分处方0063主药滇桂艾纳香240G；填充剂淀粉乳糖复合物222G；崩解剂交联聚维酮20G、微粉硅胶19G；润滑剂硬脂酸镁25G；0064制备制剂混合处方量说明书CN104127465A5/10页80065控释滇桂艾纳香微丸4777G、速释滇桂艾纳。

24、香组分5035G，共计9812G，压制成1000片。0066按以上处方具体制备方法00671、取滇桂艾纳香30KG，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉600G备用；00682、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；00693、使用04MM挤出孔板的挤出滚圆制丸机。

25、将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；00704、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；00715、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；00726、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40烘箱中干燥24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；00737、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，制粒，干燥，分装，制成胶囊1000粒，即得滇桂艾纳香控释胶囊。0074实施例40075控释滇桂艾纳香微丸处方。

26、0076含药微丸主药滇桂艾纳香450G；填充剂乳糖84G、聚乙二醇600038G；0077隔离层包衣材料HPMCE5165G；抗粘剂滑石粉32G；0078控释层控释包衣材料EUDRAGITNE30D55G；致孔剂聚乙二醇40028G；抗粘剂滑石粉313G；0079速释滇桂艾纳香组分处方0080主药滇桂艾纳香150G；填充剂微晶纤维素268G；崩解剂羧甲基淀粉钠145G、微粉硅胶55G；润滑剂硬脂酸镁05G；0081制备制剂混合处方量0082控释滇桂艾纳香微丸5808G、速释滇桂艾纳香组分4385G，共计10193G，压制成1000片。0083按以上处方具体制备方法00841、取滇桂艾纳香30K。

27、G，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉600G备用；00852、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备说明书CN104127465A6/10页9软材；00863、使用04MM挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；。

28、00874、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；00885、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；00896、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；00907、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，制粒，干燥，分装，制成胶囊1000粒，即得滇桂艾纳香控释胶囊。0091实施例50092控释滇桂艾纳香微丸处方0093含药微丸主药滇桂艾纳香4225G；填充剂乳糖69G、微晶。

29、纤维素26G；0094隔离层包衣材料HPMCE5115G；抗粘剂滑石粉115G；0095控释层控释包衣材料苏丽斯346G；致孔剂聚维酮K3012G；0096速释滇桂艾纳香组分处方0097主药滇桂艾纳香2275G；填充剂预胶化淀粉173G、微晶纤维素60G；崩解剂交联羧甲基纤维素纳16G、微粉硅胶8G；润滑剂硬脂酸镁1G；0098制备制剂混合处方量0099控释滇桂艾纳香微丸5763G、速释滇桂艾纳香组分4855G，共计10618G，压制成1000片。0100按以上处方具体制备方法01011、取滇桂艾纳香30KG，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，。

30、合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为105的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉650G备用；01022、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；01033、使用04MM挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；01044、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；01055。

31、、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；01066、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40烘箱中干燥24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；01077、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香说明书CN104127465A7/10页10微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成片剂1000片，即得滇桂艾纳香控释片。0108实施例60109控释滇桂艾纳香微丸处方0110含药微丸主药滇桂艾纳香442G；填充剂微晶纤维素113G；0111隔离层包衣材料HPMCE5142G；抗粘剂滑石粉28G；0112控释层控释包衣材料EU。

32、DRAGITRS30D431G、EUDRAGITRL30D21G；抗粘剂滑石粉23G；增塑剂柠檬酸三乙酯26G；0113速释滇桂艾纳香组分处方0114主药滇桂艾纳香208G；填充剂淀粉乳糖复合物165G、微晶纤维素165G；崩解剂交联聚维酮25G、微粉硅胶16G；润滑剂硬脂酸镁23G；0115制备制剂混合处方量0116控释滇桂艾纳香微丸4545G、速释滇桂艾纳香组分5813G，共计10358G，压制成1000片。0117按以上处方具体制备方法01181、取滇桂艾纳香30KG，加水浸泡3小时后，加10倍量水煎煮15小时，滤过，滤渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，滤液浓缩至60相对密度为1。

33、05的清膏，上HPD大孔树脂柱，上样量为药材重量大孔树脂重量151，然后依次用1倍量水和3倍量35乙醇、65乙醇以4BV/H的速度洗脱，收集并合并各浓度乙醇洗脱液，回收乙醇后浓缩，干燥，粉碎，得滇桂艾纳香提取物干膏粉650G备用；01192、按控释滇桂艾纳香微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；01203、使用04MM挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；01214、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；01225、按控释层处方量称取各辅料，用水配制。

34、成20固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；01236、将上述包有隔离层、控释层的含药微丸置于40烘箱中干燥、老化24小时，得到控释滇桂艾纳香微丸；01247、按速释滇桂艾纳香组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释滇桂艾纳香微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，制成片剂1000片，即得滇桂艾纳香控释片。0125实施例7低处方量样品0126控释滇桂艾纳香微丸处方0127含药微丸主药滇桂艾纳香480G；填充剂微晶纤维素732G；0128隔离层包衣材料HPMCE596G；抗粘剂滑石粉06G；0129控释层控释包衣材料EUDRAGITRS30D229G、EUDRAGITRL30D11G。

35、；抗粘剂滑石粉54G；增塑剂柠檬酸三乙酯72G；0130速释滇桂艾纳香组分处方0131主药滇桂艾纳香120G；填充剂淀粉乳糖复合物130G、微晶纤维素130G；说明书CN104127465A108/10页11崩解剂交联聚维酮10G、微粉硅胶6G；润滑剂硬脂酸镁24G；0132制备制剂混合处方量0133控释滇桂艾纳香微丸600G、速释滇桂艾纳香组分3984G，共计9984G，按照实施例2的方法压制成1000片。0134实施例8高处方量样品0135控释滇桂艾纳香微丸处方0136含药微丸主药滇桂艾纳香330G；填充剂微晶纤维素119G；0137隔离层包衣材料HPMCE5143G；抗粘剂滑石粉33G；。

36、0138控释层控释包衣材料EUDRAGITRS30D472G、EUDRAGITRL30D23G；抗粘剂滑石粉269G；增塑剂柠檬酸三乙酯66G；0139速释滇桂艾纳香组分处方0140主药滇桂艾纳香270G；填充剂淀粉乳糖复合物110G、微晶纤维素110G；崩解剂交联聚维酮28G、微粉硅胶17G；润滑剂硬脂酸镁32G；0141制备制剂混合处方量0142控释滇桂艾纳香微丸5496G、速释滇桂艾纳香组分5382G，共计10878G，按照实施例2的方法压制成1000片。0143本发明的控释制剂为多单元制剂，在PH68的磷酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25。该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，。

37、相比现有制剂能减少服药次数、快速达到有效血药浓度的同事维持血药浓度平稳、延长有效作用维持时间、降低副作用。0144以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。0145以下通过试验来验证本发明的有益效果0146试验验证1本发明滇桂艾纳香控释制剂与现有制剂的体外释放度对比0147试验样品本发明实施例18制得的桂艾纳香控释片或胶囊，编号样品18；0148对比样品1上市妇血康颗粒，广西桂西制药有限公司生产，10G/袋；0149对比样品2专利CN2011103690185实施例1制得的样品。0150试验。

38、方法采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以PH68磷酸盐缓冲液900ML为溶出介质，转速为100R/MIN，在指定时间点取样，用高效液相色谱法分别测定上述样品中原儿茶酸的体外释放度。结果见下表。0151表1本发明控释制剂与现有制剂的体外释放度对比结果0152说明书CN104127465A119/10页120153结果表明在相同的时间内，本发明的滇桂艾纳香控释制剂实施例16在15分钟内总黄酮苷的释放度不低于25，明显优于上市妇血康颗粒对比样品1及已有专利的片剂对比样品2在15分钟内的释放度，后两者均低于15，说明本发明的滇桂艾纳香控释制剂能快速起效；本发明的滇桂艾纳香控释制剂实施例16在。

39、4H内释放度超过75，但对比样品1、2均超过了90，说明本发明的滇桂艾纳香控释制剂释放平稳持续。0154另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在15分钟内释放度与对比样品2相当，4H内释放度低于75，释放缓慢；高组分用量制得的片剂快速释放的效果相比样品16没有明显增加，4H内持续释放的优势也不太明显，表明采用本发明所述的用量范围，在快速起效的同时能够达到长时间有效的目的，效果良好。0155试验验证2本发明滇桂艾纳香控释制剂与现有制剂比格犬体内药代动力学对比0156试验样品本发明实施例18制得的桂艾纳香控释片或胶囊，编号样品18；0157对比样品1上市妇血康颗粒，广西桂西制药有限公司生产，1。

40、0G/袋；0158对比样品2专利CN2011103690185实施例1制得的样品。0159试验方法以比格犬为试验对象，分十组，8条/组，分别单剂量口服样品18、对比样品2各1片，和30G对比样品1，于指定时间点取血样，采用高效液相色谱法测定血浆中原儿茶酸的的血药浓度，结果如下0160说明书CN104127465A1210/10页130161比格犬单剂量体内药代动力学对比实验表明，单剂量口服样品16的血药浓度达峰时间与对比样品12相比明显提前，达峰浓度与对比样品12相比明显降低，有显著性差异P005，证明本发明的滇桂艾纳香控释制剂相比已有制剂能更快达到有效血药浓度，且突释作用降低；清除半衰期相比已有制剂明显延长，说明本发明的控释制剂在快速起效的同时能够达到长时间维持有效的目的。0162另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在血药浓度的达峰时间、浓度方面不理想，达不到快速起效的目的且释放缓慢；高组分用量制得的片剂快速释放的效果相比样品16没有明显增加，持续释放的优势也不太明显，因此，采用本发明所述的用量范围，效果良好。说明书CN104127465A13。

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