包含丁丙诺啡的经皮递送系统.pdf

本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及c)选自油酸、亚油酸和亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。

1.  用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。

2.  根据权利要求1所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在。

3.  根据权利要求1所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸。

4.  根据权利要求1所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且所述羧酸为乙酰丙酸。

5.  根据权利要求1所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷或聚异丁烯。

6.  根据权利要求1所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷。

7.  根据权利要求1所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，所述羧酸为乙酰丙酸且所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷。

8.  根据权利要求1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为：
约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

9.  根据权利要求1至8中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸提供以下范围的释放面积：
约1cm²至约4.8cm²，或
约3cm²至约9.5cm²，或
约6cm²至约19cm²，或
约12cm²至约28.5cm²，或
约16cm²至约38cm²。

10.  根据权利要求1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

11.  根据权利要求10所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt。

12.  根据权利要求11所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8000pg.hr/ml的平均AUCt。

13.  根据权利要求10至12中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率。

14.  根据权利要求10至13中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中所述经皮治疗系统在比较临床研究中测试时与具有6.25cm²释放面积的商业产品是生物等效的。

15.  根据权利要求1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

16.  根据权利要求15所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量 后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt。

17.  根据权利要求16所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16000pg.hr/ml的平均AUCt。

18.  根据权利要求15至17中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率。

19.  根据权利要求15至18中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中所述经皮治疗系统在比较临床研究中测试时与具有12.5cm²释放面积的商业产品是生物等效的。

20.  根据权利要求1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

21.  根据权利要求20所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于28000pg.hr/ml的平均AUCt。

22.  根据权利要求21所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32000pg.hr/ml的平均AUCt。

23.  根据权利要求20至22中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率。

24.  根据权利要求20至23中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中所述经皮治疗系统在比较临床研究中测试时与具有25cm²释放面积的商业产品是生物等效的。

25.  根据权利要求1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

26.  根据权利要求25所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于42000pg.hr/ml的平均AUCt。

27.  根据权利要求26所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48000pg.hr/ml的平均AUCt。

28.  根据权利要求25至27中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率。

29.  根据权利要求1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

30.  根据权利要求29所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt。

31.  根据权利要求30所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64000pg.hr/ml的平均AUCt。

32.  根据权利要求29至31中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率。

33.  根据权利要求1至32中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约60hr至约120hr的算术平均tmax。

34.  根据权利要求33所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约66hr到少于108hr的算术平均tmax。

35.  根据权利要求1至34中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于1700pg.hr/ml-cm²的平均AUCt/释放面积。

36.  根据权利要求1至35中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁 丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.55mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

37.  根据权利要求36所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

38.  根据权利要求1至37中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以大于6mg/cm²的干重涂布。

39.  根据权利要求38所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以大于8mg/cm²的干重涂布。

40.  根据权利要求1至39中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸，基于丁丙诺啡碱之％量所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有相同％量的乙酰丙酸和丁丙诺啡。

41.  根据权利要求1至39中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸，基于丁丙诺啡碱之％量所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有与丁丙诺啡％量相比更少％量的乙酰丙酸。

42.  根据权利要求1至41中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构与更大的第二无活性剂自粘层结构相连接以增强整个经皮治疗系统的粘合特性。

43.  根据权利要求42所述的经皮治疗系统，所述第二无活性剂自粘层结构包含背衬层和基于聚丙烯酸酯之压敏粘合剂的无活性剂的压敏粘合层。

44.  根据权利要求42所述的经皮治疗系统，所述第二无活性剂自粘层结构包含背衬层和基于聚硅氧烷之压敏粘合剂的无活性剂的压敏粘合层。

45.  根据权利要求1至44中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，在168小时测试中提供大于1.3μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

46.  根据权利要求1至45中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，在168小时的时间中提供220μg/cm²至640μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

47.  根据权利要求1至46中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量 时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。

48.  2至5个不同经皮治疗系统的组，其每个经皮治疗系统都为根据权利要求1至47中任一项所述的经皮治疗系统，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积。

49.  选自根据权利要求48所述之组的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中
当在比较临床研究中测试时，所述第一经皮治疗系统与具有约6.25cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第二经皮治疗系统与具有约12.5cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第三经皮治疗系统与具有约25cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第四经皮治疗系统与具有约37.5cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第五经皮治疗系统与具有约50cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率，
其中所述参考产品通过以下步骤制备：

1.  将1139g的丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸之自交联丙烯酸酯共聚物的47.83％聚丙烯酸酯溶液(溶剂：比例为37∶26∶26∶4∶1的乙酸乙酯∶庚烷∶异丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮化物)、100g的乙酰丙酸、150g的油酸油醇酯、100g的聚乙烯吡咯烷酮、150g的乙醇、200g的乙酸乙酯和100g的丁丙诺啡碱混匀以提供混合物；

2.  搅拌步骤1的混合物约2小时，并目视控制所有固体溶解，同时通过再称重并用乙酸乙酯补充可能的溶剂损失来控制蒸发损失；

3.  接下来将所述混合物施加在透明的聚酯膜上，使得干粘合层每单位面积的质量达到约80g/cm²，其中通过硅化使得所述聚酯膜可除去并充当保护层；

4.  通过用加热的空气干燥来移除在步骤3中施加在透明聚酯膜上之混合物的溶剂，其中引导所述加热的空气通过潮湿的道之上引起所述溶剂的蒸发，而且引起乙酰丙酸溶化并用聚酯薄片覆盖粘合膜；

5.  通过合适的切削工具分别冲压6.25cm²、12.5cm²、25cm²、37.5cm²和50cm²的释放面积，并移除单个系统间留下的边缘。

50.  用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的 尺寸，并且含有1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于8000pg.hr/ml的平均AUCt；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于16000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并且含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于32000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于48000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并且含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于64000pg.hr/ml的平均AUCt。

51.  用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的尺寸，并且含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并且含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并且含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率。

52.  根据权利要求50或51所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。

53.  经皮治疗系统的组，其包含至少两个选自根据权利要求50至52中任一项所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统的经皮治疗系统。

54.  用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。

55.  根据权利要求54所述的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，以及
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。

56.  用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²，并且
所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混 合物，且所述羧酸丁丙诺啡碱溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。

57.  根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统，其用于治疗疼痛的方法。

58.  根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上超过96小时来治疗疼痛的方法。

59.  根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上约120小时来治疗疼痛的方法。

60.  根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上约144小时来治疗疼痛的方法。

61.  根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。

62.  通过将根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上超过96小时来治疗患者疼痛的方法。

63.  通过将根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约120小时来治疗患者疼痛的方法。

64.  通过将根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约144小时来治疗患者疼痛的方法。

65.  通过将根据权利要求1至56中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗患者疼痛的方法。

66.  制造根据权利要求1至61中任一项所述的用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：

1.  提供含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液，其包含：
a)丁丙诺啡碱或其可药用盐
b)羧酸，
c)基于聚合物的压敏粘合剂，和
d)溶剂

2.  将所述含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液以提供期望涂层干重 的量涂布于膜上，

3.  干燥所述经涂布的含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液以提供具有期望涂层干重的含有丁丙诺啡的粘合层，

4.  将所述含有丁丙诺啡的粘合层层压至背衬层以提供含有丁丙诺啡的自粘层结构，

5.  从所述含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压出具有期望释放面积的单个系统，以及

6.  任选地将无活性的自粘层结构粘合至所述单个系统，所述无活性的自粘层结构也包含背衬层和无活性剂的压敏粘合层，且其大于所述含有丁丙诺啡的自粘层结构的单个系统。

67.  根据权利要求66所述的方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在且所述羧酸为乙酰丙酸，并且悬浮于乙醇中，接下来与庚烷中的基于聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂组合以提供所述含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液。

68.  通过向患者皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统约168小时来治疗患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸和亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。

69.  用于施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，所述经皮治疗系统用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。

70.  用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。

71.  通过向患者皮肤施加经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。

72.  用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，所述经皮治疗系统用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。

73.  用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐。

74.  通过向患者的皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐。

75.  用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐，所述经皮治疗系统用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。

76.  用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡 碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱。

77.  通过向患者的皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱。

78.  用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱，所述经皮治疗系统用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。

79.  用于经皮施用丁丙诺啡碱的二至五个不同经皮治疗系统的组，所述系统选自五个不同的经皮治疗系统：第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统，所述五个不同经皮治疗系统中的每个包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使得所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中，
所述第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积；
所述第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积；并且
所述第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约16mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积；并且
所述第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约24mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积；并且
所述第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约32mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积，
其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从所述第一至所述第五经皮治疗系统提高的释放面积和丁丙诺啡的量，用于通过将所述经皮治疗系统之一施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。

包含丁丙诺啡的经皮递送系统
技术领域
本发明涉及用于丁丙诺啡经皮施用的经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)及其制造方法、用途和与之相应的治疗方法。
背景技术
活性成分丁丙诺啡(5R，6R，7R，9R，13S，14S)-17-环丙基甲基-7-[(S)-3，3-二甲基-羟基丁-2-基]-6-甲氧基-4，5-环氧-6，14-桥亚乙基吗啡喃-3-醇)是具有高效能的部分合成的阿片剂(opiate)。可以以约1mg的日剂量治疗癌症患者。尽管其相当高的467.64道尔顿的分子量，然而目前其用于经皮施用。商业TTS产品(也称为)，将足够的丁丙诺啡递送至皮肤以治疗有疼痛的患者，持续7天的时间(约168小时)，并因此允许所述TTS在7天的时间内使用且允许以固定给药方案每周一次更换TTS。这在便利和患者顺从性方面特别有益。因此增强了疼痛药物的整体功效。然而，长期施用可引起皮肤刺激的问题，其与TTS的相当大的尺寸(即释放面积)组合可能是有问题的。而且，在TTS中必须的足够维持用于长期持续适度药物递送之驱动力的大量的过量药物是昂贵的，且具有被违法使用的可能。
因此期望在施用前降低TTS的总尺寸(即，释放面积)以及TTS中丁丙诺啡的总量，以及在适当使用后余留在TTS中的量(残留量)。从而降低了可违法使用的药物量(适度使用之前和之后)以及适度使用之后将被浪费的量二者。美国专利申请No.2010/0119585描述了与批准为达4天施用方案的商业TTS产品相比一定的TTS尺寸和药物量的降低。因此，所述TTS需要在最迟4天后更换。建议总是在相同日的特定时间每周更换两次例如星期一早晨和星期四晚上。
然而，为了便利的原因，期望保持每周更换一次的模式(7天给药方案)，例如由商业产品所提供的来代替由例如所提供的每3至4天的更换模式。
本文中引用的所有参考文献和出版物通过引用整体并入本文用于所 有目的。
发明目的和概述
本发明某些实施方案的一个目的在于提供用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱(base))的经皮治疗系统，其需要其中含有相对少量的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)。
本发明某些实施方案的一个目的在于提供用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的经皮治疗系统，其需要相对小的释放面积。
本发明某些实施方案的一个目的在于提供用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的经皮治疗系统，所述系统提供了适于提供疼痛缓解约168小时(对应于7天或一周)的释放。
通过本发明完成这些目的和其他目的，其根据一个方面涉及用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的自粘层(self-adhesive layer)结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)不可渗透的背衬层(backing layer)，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的压敏粘合层(pressure-sensitive adhesive layer)，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。
根据另一些方面，本发明涉及根据本发明通过向患者皮肤施加经皮治疗系统治疗患者疼痛的方法，特别涉及根据本发明通过向所述患者皮肤施加经皮治疗系统超过约96小时(或超过4天)或者约120小时(或5天)或者约144小时(或6天)或者约168小时(或7天或一周)来治疗患者 疼痛的方法。
根据一个特定的方面，本发明涉及通过向患者的皮肤施加经皮治疗系统约168小时(或7天或一周)来治疗所述患者疼痛的方法，所述系统包含含有丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，所述系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。
根据一个方面，本发明涉及通过向患者的皮肤施加经皮治疗系统约168小时(或7天或一周)来治疗所述患者疼痛的方法，所述系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐。
根据一个方面，本发明涉及通过向患者的皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸和亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，所述系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱。
根据一个方面，本发明涉及通过向患者的皮肤施加经皮治疗系统约168小时(或7天或一周)来治疗所述患者疼痛的方法，所述系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55 mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡碱的二至五个不同经皮治疗系统的组(set)，所述系统选自五个不同的经皮治疗系统(第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统)，所述五个不同经皮治疗系统中的每一个包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中，
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约8mg量的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积；以及
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约16mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积；以及
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约24mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积；以及
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约32mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积，
其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从第一至第五经皮治疗系统提高 的释放面积和丁丙诺啡的量，所述经皮治疗系统特别地用于通过将所述经皮治疗系统之一施加到患者皮肤约168小时来治疗疼痛的方法。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡之包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，所述系统选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的尺寸，并且含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于8000pg.hr(小时)/ml的平均AUCt；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于16000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并且含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于32000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于48000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并且含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于64000pg.hr/ml的平均AUCt，特别地用于通过将所述选择的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，所述系统选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的尺寸，并且含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率(nominal mean release rate)；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺 寸，并且含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并且含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并且含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并且含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率，特别地用于通过将所述选择的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
根据一个方面，本发明涉及经皮治疗系统的组，其包含至少两个选自如上面段落中描述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统的经皮治疗系统。
根据一个方面，本发明涉及通过为所述患者从如上面段落中描述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统中选择合适的经皮治疗系统并且接下来将所述选择的经皮治疗系统施加到所述患者皮肤上约168小时来治疗患者疼痛的方法。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池(Franz diffusion cell)中用取下的人皮肤(dermatomed human skin)测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²，特别地用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²，并且
所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及任选地
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，所述经皮治疗系统特别地用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
在本发明的含义内，术语“经皮治疗系统”(或TTS)指施加至患者皮肤的整个个体单位，且其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构和任选地在所 述含有丁丙诺啡的自粘层结构之上的另外较大的无活性自粘层(active-free self-adhesive layer)结构，该TTS向患者提供活性丁丙诺啡的经皮递送。在贮藏期间，这样的TTS通常位于在临施加至患者的皮肤表面之前从其移除的可再次分开的保护层上。以这种方式保护的TTS可储存在泡罩包装(blister pack)或侧密封袋(side sealed bag)中。
在本发明的含义内，术语“含有丁丙诺啡的自粘层结构”指提供活性剂释放面积含有活性剂的结构。
在本发明的含义内，“基于聚合物的压敏粘合剂”指这样的压敏粘合剂，其含有基于所述压敏粘合剂之干重75％至100％的所述聚合物，例如75％至100％的聚硅氧烷。根据某些实施方案，压敏粘合剂含有基于所述压敏粘合剂之干重80％至100％、或85％至100％、或90％至100％、或95％至100％的聚合物(例如聚硅氧烷)。特别地，压敏粘合剂为以指压(finger pressure)粘合的材料，为永久粘性，施加强保持力(holding force)并应当从光滑表面可除去而不留下残留。基于可市购之聚硅氧烷的可用压力敏感粘合剂的实例包括由Dow Corning制造的标准Bio-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、胺相容的(封端的)Bio-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)和Soft Skin Adhesives系列(7-9800)。优选的基于聚硅氧烷的压力敏感粘合剂为庚烷溶剂化的压敏粘合剂，包括BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301、BIO-PSA 7-4501。
在本发明的含义内，术语“另外较大的无活性剂自粘层结构(active agent-free self-adhesive layer structure)”指无活性剂的自粘层结构，其大于含有活性剂的结构，并提供粘合至皮肤的额外区域，但是无活性剂释放的面积，并从而增强了TTS的整体粘合性质。
在本发明的含义内，术语“含有丁丙诺啡的压敏粘合层”和“基质层”具有相同的含意，且指在活性剂不粘合的基质型结构中含有活性剂的层。
在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”指在施用期间TTS与患者皮肤直接接触的部分，且位于含有丁丙诺啡的自粘层结构中/与含有丁丙诺啡的自粘层结构共延(co-extensive)。“皮肤接触层”和含有丁丙诺啡的自粘层结构的尺寸共延并且对应于释放面积。
在本发明的含义内，术语“沉积物(deposit)”指在压敏粘合剂中可辨别的(例如目视可辨别的)区域。这样的沉积物为例如微滴(droplet)。目视可辨别的沉积物可通过使用显微镜鉴定。
在本发明的含义内，参数“平均累积皮肤渗透速率”以μg/cm²-hr提供并在释放的总时间(例如168小时)从通过在Franz扩散池进行的体外实验所测量的累积释放计算，用对应于所述释放的总时间的小时数(例如168小时)除μg/cm²的所述释放。
在本发明的含义内，参数“平均非累积皮肤渗透速率”以μg/cm²-hr提供并从通过在Franz扩散池中所测量之某采样间隔的非累积释放计算，用所述采样间隔的小时数除μg/cm²的所述非累积释放。
在本发明的含义内，参数“累积释放”以μg/cm²提供，且涉及在释放的总时间(例如168小时)中释放的总量，如在Franz扩散池中所测量的。值为至少3次实验的平均值。
在本发明的含义内，参数“非累积释放”以μg/cm²提供，且涉及在释放的总时间中在某些经过时间的采样间隔中释放的量，例如16小时的释放对应于在168小时释放的总时间中从第8小时至第16小时的释放的8小时采样间隔，如在Franz扩散池中所测量的。值为至少3次实验的平均值。
在本发明的含义内，参数“平均释放速率”指在施用时间(例如7天)中的平均释放速率(μg/hr)，通过其活性成分经由人皮肤渗透进入血液系统，且基于在临床研究中于所述施用时间中获得的AUC。
在本发明的含义内，参数“标称平均释放速率”指通过与商业参考产品相比确定的指定平均释放速率，其施加至对象的皮肤7天，且其平均释放速率是从包装插页(package insert)公开可得的。对应的含有20mg丁丙诺啡的参考TTS 25cm²释放面积的已知标称平均释放速率为20μg/hr。平均释放速率是与TTS的释放面积尺寸成比例的，且可用于通过剂量强度(dosage strength)区别TTS。具有一半尺寸(即12.5cm²释放面积)并含有10mg丁丙诺啡的提供了10μg/hr的已知标称平均释放速率。具有6.25cm²释放面积尺寸并含有5mg丁丙诺啡的提供了5μg/hr的已知标称平均释放速率。因此，可假定具有50cm²释放面积尺寸并含有40mg丁丙诺啡的对应TTS提供40μg/hr的标称平均释放速率，且具有37.5cm²释放面积尺寸并含有30mg丁丙诺啡的对应TTS提供30μg/hr的标称平均释放速率。至少通过将参考的平均AUCt与在相同临床研究中获得的根据本发明之TTS的平均AUCt相比较，根据本发明基于生物等效性考虑来指定标称平均释放速率。
在本发明的含义内，“通过施加于所述患者皮肤约168小时”的含意对应于“通过施加于所述患者皮肤约7天或一周”且指每周一次更换模式或给药方案。同样地，约96小时对应于4天，约120小时对应于5天且约144小时对应于6天。术语“施加于患者皮肤某时间”具有与“施用某时间”相同的含义。
在本发明的含义内，术语“患者”指已经呈现出表明需要治疗之特定症状的症状临床表现的对象，其被预防性或防御性地治疗病症，或其已经被诊断具有待治疗的病症。
如果没有另外的指明，则“％”指重量％。
在本发明的含义内，术语“活性”、“活性剂”等以及术语“丁丙诺啡”指丁丙诺啡碱或其可药用盐。除非另有指明，TTS中丁丙诺啡的量指在施用TTS前丁丙诺啡的量。施用后TTS中丁丙诺啡的量称为残留量。
在本发明的含义内，说明经皮治疗系统释放面积尺寸以及在经皮治疗系统中含有丁丙诺啡量的值和范围为至少3次测量的平均值。
在本发明的含义内，术语“药物代谢动力学参数”指描述血浆曲线的参数，例如Cmax、AUCt和AUCINF，所述参数在临床研究中例如通过将活性剂TTS(例如丁丙诺啡碱TTS)的单剂量施用至健康人对象而获得。使用算术和几何平均(例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF)和另外的统计量(例如各自的标准差和标准误、最小值、最大值以及当排列值列表时的中间值(中值))概括个体对象的药物代谢动力学参数。在本发明上下文中，如果没有另外指明，药物代谢动力学参数，例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF指几何平均值。不能排除在临床研究中某TTS获得的绝对平均值在研究间以某一程度变化。为允许研究间绝对平均值的比较，可使用参考制剂(reference formulation)(例如商业参考产品或未来任何基于本发明的产品)作为内标(internal standard)。AUC/释放面积的比较(例如在早期和晚期研究中各参考产品平均AUCt/释放面积)可用来获得校正因子以考虑研究间的差异。
根据本发明的临床研究指完全符合临床试验国际协调会议(ICH)以及所有可应用的地方性药品临床试验质量管理规范(Good Clinical Practices，GCP)和规章进行的研究。
在本发明的含义内，术语“健康人对象”指体重范围为55kg至100kg和体重指数(body mass index，BMI)范围为18至29以及生理参数(例 如血压等)正常的男性或女性对象。用于本发明目的的健康人对象根据纳入和排除标准选择，其基于并根据ICH的推荐。
在本发明的含义内，术语“对象群体”指至少10个个体健康人对象。
在本发明的含义内，术语“几何平均”指log变换的数据转换回原始标度的平均。
在本发明的含义内，术语“算术平均”指用观察的总数除所有观察值的总和。
在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。所述AUC值与吸收进入血液循环中的活性剂总量成比例，因此是生物利用度的量度。
在本发明的含义内，参数“AUCt”以pg.hr/ml提供，并指血浆浓度-时间曲线从第0小时至最后可测量之血浆浓度下的面积，且通过线性梯形法(linear trapezoidal method)计算。
在本发明的含义内，参数“平均AUCt/释放面积”以pg.hr/ml-cm²提供，并从AUCt的几何平均计算，如用某TTS的释放面积除pg.hr/ml的所述TTS确定。
在本发明的含义内，参数“AUCINF”以pg.hr/ml提供，并指血浆浓度-时间曲线外推至无穷大下的面积，且使用下面的公式计算：
AUCINF=AUCt+CLastLambdaZ]]>
其中CLast为最后可测量的血浆浓度，且λZ(LambdaZ)为表观终末相速率常数(apparent terminal phase rate constant)。
在本发明的含义内，参数“Cmax”以pg/ml提供，并指最大观察到的活性剂血浆浓度。
在本发明的含义内，参数“tmax”以hr提供，并指达到Cmax值时的时间点。换言之，tmax是观察到最大血浆浓度的时间点。
在本发明的含义内，参数“λZ”以1/hr提供，并指表观终末相速率常数，其中λZ为log浓度线性回归的斜率相对于终末相期间时间特征的大小。
在本发明的含义内，参数“t1/2Z”以hr提供，并指表观血浆终末期半衰期，且通常作为t1/2Z＝(ln2)/λZ来确定。
在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”以pg/ml提供，且为在每个时间点活性剂(例如丁丙诺啡碱)之个体血浆浓度的平均值。
在本发明的含义内，将术语“生物等效的(bioequivalent)”定义为指提供Cmax、AUCt和AUCINF几何平均值之丁丙诺啡的TTS，其中估计测试/参考比值(ratio test/reference)的90％置信区间落入80.00％至125.00％的范围。
附图简述
图1描绘了实施例1至4和的平均非累积皮肤渗透速率。
图2描绘了经皮治疗系统的平均非累积皮肤渗透速率。根据实施例1至4的所述经皮治疗系统的释放面积为10cm²，而的释放面积为25cm²。实施例1至4的丁丙诺啡碱的量为12mg，而的丁丙诺啡碱的量为20mg。
图3描绘了比较实施例5和的平均非累积皮肤渗透速率。
图4描绘了经皮治疗系统的平均非累积皮肤渗透速率。根据比较实施例5的所述经皮治疗系统的释放面积为15cm²，而的释放面积为25cm²。比较实施例5的丁丙诺啡碱的量为6.75mg，而的丁丙诺啡碱的量为20mg。
图5描绘了实施例1和2、比较实施例5和的平均血浆浓度。根据实施例1和2的所述经皮治疗系统的释放面积为10cm²，根据比较实施例5的所述经皮治疗系统的释放面积为15cm²，而的释放面积为25cm²。实施例1和2的丁丙诺啡碱的量为12mg，比较实施例5的丁丙诺啡碱的量为6.75mg，而的丁丙诺啡碱的量为20mg。
发明详述
TTS结构
根据本发明，其中结构涉及用于经皮施用丁丙诺啡的TTS，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘 合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。
根据本发明的一个方面，用于经皮施用丁丙诺啡碱的TTS包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。因此，根据本发明的TTS允许在含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层与皮肤之间无另外的层。
根据某些优选的实施方案，本发明涉及具有含有丁丙诺啡的自粘层结构的TTS，所述结构基本由以下组成：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述 压敏粘合剂中形成分散的沉积物。
根据本发明的某些实施方案，除了含有丁丙诺啡的自粘层结构，TTS还含有连接到其上的较大的无活性剂自粘层结构(例如周边粘合剂或覆盖粘合剂)，用于增强整个经皮治疗系统的粘合特性。所述无活性剂自粘层结构也包含背衬层(例如浅褐色)，且在这种情况下，包含基于聚合物压敏粘合剂的无活性剂压敏粘合层，例如基于聚丙烯酸酯或聚硅氧烷。所述第二无活性剂自粘层结构的面积提高了TTS的总尺寸，但不提高释放面积。在含有活性剂的和无活性剂的自粘层结构中的压力敏感粘合剂可以相同或不同。如果在无活性剂自粘层中的粘合剂与含有丁丙诺啡层的粘合剂不同，那么可使用选自基于聚丙烯酸酯或基于聚异丁烯的压敏粘合剂的压敏粘合剂，且优选基于聚丙烯酸酯的压敏粘合剂，特别是基于丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物的压敏粘合剂，例如，比如从Henkel可获得的商标名为(例如387 2051)的那些。在乙酸乙酯和庚烷的有机溶剂中提供这样的压敏粘合剂。这样的压敏粘合剂提供在20分钟至少约20N/25mm、以及在24分钟至少约25N/25cm、以及在一周至少约30N/25mm的180°剥离(Peel)，以及至少15N/25mm²、或至少20N/25mm²、或至少22N/25mm²的环形初粘(Loop tack)。
活性剂
根据本发明的TTS包含镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。可药用盐可选自本领域已知的那些，比如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐和乳酸盐。根据本发明一个优选的实施方案，所述活性剂是丁丙诺啡碱。
镇痛有效量可从约1mg至约50mg变化，特别是约2mg至约30mg的丁丙诺啡碱或等摩尔量可药用盐，或者约2mg至约25mg的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。根据某些实施方案，TTS含有根据以下五种不同剂量的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐：约1mg至约4mg，或约3.5mg至约8mg，或约6.5mg至约16mg，或约11.5mg至约24mg，或约15mg至约32mg，或者TTS含有根据以下五种不同剂量的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐：约1mg至约4.5mg，或约3mg，或约4mg至约9mg，或约6mg，或约8mg至约14mg，或约12mg，或约15mg至约20mg，或约18mg，或约20mg至约28mg，或约24mg。
压敏粘合剂
用于本发明之压敏粘合剂为基于聚合物的压敏粘合剂。这样基于聚合物的压敏粘合剂可例如基于聚硅氧烷或聚异丁烯。对于本发明，优选基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。这样的聚硅氧烷粘合剂不像其他有机压敏粘合剂，不需要添加剂，如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、催化剂或其他潜在的可提取成分。这些压敏粘合剂提供合适的粘着性(tack)以快速结合多种皮肤类型(包括湿皮肤)、合适的粘合和内聚(cohesive)性质、长期粘合至皮肤长达7天、高度的柔韧性(flexibility)、透湿性以及对许多活性和膜基底的相容性。可能向它们提供足够的胺抗性，并因此增强在胺存在下的稳定性。这样的压敏粘合剂是基于有树脂聚合物概念的，其中通过硅烷醇(silanol)末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应，制备聚硅氧烷，其为了胺稳定性将残留硅烷醇的官能度(functionality)用三甲基甲硅烷氧基基团封住(cap)。聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)内含物有助于粘弹性行为的粘性组分，并影响粘合剂的润湿(wet)和覆盖性性质。树脂充当增粘剂和加强剂，并参与弹性部分。聚二甲基硅氧烷醇与树脂间的正确平衡提供了正确的粘合性质。
聚硅氧烷的粘合强度对于期望的皮肤接触可为足够的。在本发明某些实施方案中，将增塑剂或增粘剂整合入设计以改善压敏粘合层的粘合特征。在个别情况下可通过添加少量的增粘剂(例如多萜(polyterpene)、松香(rosin)衍生物或硅酮油)有利地改善粘着性。在一些优选的实施方案中，所述增粘剂为硅酮油(例如可获自Dow Corning Corporation，Midland，Mich.的360Medical Fluid)。
在如庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅酮流体的溶剂中提供和使用压敏粘合剂。对于本发明，优选庚烷。固体含量通常为60％至80％。
根据本发明基于聚硅氧烷的优选的压力敏感之粘合剂的特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度大于约150mPa s，或从约200mPa s至约700mPa s，特别从约350mPa s至约600mPa s，更优选地从约480mPa s至约550mPa s，或最优选地约500mPa s或者作为替代地从约400mPa s至约480mPa s，或最优选地约450mPa s。这些的特征也可在于在30℃，0.01rad/s下的复数粘度(complex viscosity)小于约1×10⁹泊或约1×10⁵至约9×10⁸泊，或更优选地从约1×10⁵至约1×10⁷泊，或最优选地约5×10⁶泊或者作为替代地更优选地从约2×10⁷至约9×10⁸泊，或最优选地约1×10⁸泊。
基于聚硅氧烷的合适的压敏粘合剂可获自BIO-PSA  Standard Silicone Adhesives。优选为BIO-PSA 74301和BIO-PSA 74201Silicone Adhesives。根据某些实施方案，优选BIO-PSA 74301，且根据某些另外的实施方案，优选BIO-PSA 74201。BIO-PSA 4201具有在25℃且在60％固体含量庚烷中450mPa s的溶液粘度，以及在30℃，0.01rad/s下1×10⁸泊的复数粘度。BIO-PSA 4301具有在25℃且在60％固体含量庚烷中500mPa s的溶液粘度，以及在30℃，0.01rad/s下5×10⁶泊的复数粘度。
本发明TTS压敏粘合层不仅包含上面提到的成分a)、b)和c)，也就是如本文所述的基于聚合物的压敏粘合剂、丁丙诺啡以及选自本文中所述油酸、亚油酸、亚麻酸和乙酰丙酸的羧酸，还可包含其他多种赋形剂或添加剂，例如来自增溶剂、填充剂、增粘剂、影响角质层(stratum corneum)屏障性质从而提高活性剂渗透性的物质、pH调节剂和防腐剂。
影响角质层屏障性质从而提高活性剂渗透性的物质是技术人员已知的，且通过渗透研究一定发现(如果需要的话)适合于各自活性剂的所述物质。一些实例为多元醇，例如双丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；油类，例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪族醚，例如鲸蜡醚和油基醚；脂肪酸酯，例如异丙基肉豆蔻酸酯；尿素及尿素衍生物，例如尿囊素(allantoin)；极性溶剂，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亚砜、二甲基月桂胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基缩丙酮(dimethylacetonide)、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；苄基烟酸酯；以及更高分子量的脂肪族表面活性剂，例如月桂基硫酸盐。其他物质包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁羟甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酰丙酯和棕榈酰异丙酯。根据某些实施方案，除了在所述实施方案中压敏粘合层包含如本文描述的a)基于聚合物的压敏粘合剂，b)丁丙诺啡和c)乙酰丙酸或亚麻酸或二者的混合物作为羧酸，本发明的TTS还可包含作为影响角质层屏障性质从而提高活性剂渗透性之物质的油酸和亚油酸。
这样如之前段落描述的物质可包含在TTS中，且可以以按重量计约1％至约10％的量存在。然而在本发明一个优选的实施方案中，这样额外的物质不是必需的。根据本发明的一个实施方案，TTS不包含这样在之前段落中提到的额外物质。
除了选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸的羧酸外，药物的溶解度还可通过任选地在经皮组合物中添加提高药物溶解度或抑制药物结晶的 物质改变，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物和纤维素衍生物。
粘性提高物质优选地与活性剂溶液联合使用。合适的用于提高活性剂溶液粘性的物质为例如纤维素衍生物(例如乙基纤维素、羟丙基纤维素)以及高分子质量的聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物(例如酯)。
填充剂(例如硅胶、二氧化钛和氧化锌)可与聚合物联合使用来以期望的方式影响某些物理参数，例如凝聚力(cohesion)和结合强度(bond strength)。
含有丁丙诺啡的自粘层结构
根据本发明，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和涂在其上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层。在一个优选的实施方案中，含有丁丙诺啡的自粘层结构由这两个元件(element)组成。
含有丁丙诺啡的压敏粘合层可以任何干重涂布，但优选地以大于6mg/cm²(约60g/m²)的干重，或大于约8mg/cm²(约80g/m²)的干重，或者从约6mg/cm²(约60g/m²)至约14mg/cm²(约140g/m²)，或约8mg/cm²(约80g/m²)至约14mg/cm²(约140g/m²)的范围涂布。特别地，所述干重大于约10mg/cm²(约100g/m²)，或从约10mg/cm²(约100g/m²)至约13mg/cm²(约130g/m²)的范围，或从约11.5mg/cm²(约115g/m²)至约12.5mg/cm²(约125g/m²)的范围，或特别地为约12mg/cm²(约120g/m²)。
干的含有丁丙诺啡的压敏粘合层优选地含有丁丙诺啡碱，但可含有等摩尔量可药用盐。根据本发明，优选的大于5％、或大于约6％、或大于约7％、或大于约8％、或大于约9％、或约6％至约20％、或约7％至约20％、或约8％至约20％、或约9％至约20％、或约6％至约15％、或约7％至约15％、或约8％至约15％或约9％至约15％的丁丙诺啡碱或等摩尔量可药用盐(基于干的含有丁丙诺啡的压力敏感之粘合层的总干重)包含在干的含有丁丙诺啡的压敏粘合层中。在一个特定方案中，约10％丁丙诺啡碱包含在干的含有丁丙诺啡的压敏粘合层中。
优选地，TTS在压敏粘合层中含有大于约0.55mg/cm²、或大于约0.6mg/cm²、或大于约0.7mg/cm²、或大于约0.8mg/cm²、或大于约0.9mg/cm²、或大于约1mg/cm²、或大于约1.1mg/cm²的丁丙诺啡碱，或者约0.55mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.6mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.7 mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.8mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.9mg/cm²至约2mg/cm²、或约1mg/cm²至约2mg/cm²、或约1.1mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或者含有约1.2mg/cm²的丁丙诺啡碱。所述TTS还可含有等摩尔量可药用盐。
为了提供丁丙诺啡期望的递送率，存在羧酸。所述羧酸可选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸和其混合物，其中优选乙酰丙酸。丁丙诺啡与所述羧酸(例如乙酰丙酸)混合(例如溶解于其中)，且该混合物(例如溶液)以小沉积物的形式(例如微滴)分散与基质层中。具有其已知物理化学性质的丁丙诺啡(也就是其不良的溶解度、其相当高的216℃熔点和其高分子量)倾向容易地结晶。由于这个原因，在储藏药物形式期间，使用具有至少一个酸性基团的增溶剂来防止丁丙诺啡结晶。丁丙诺啡和乙酰丙酸在聚硅氧烷中具有相当低的溶解度。由此的结果，可能在乙酰丙酸中增溶丁丙诺啡且以小沉积物的形式在基质层中分散该混合物，所述基质层在本文所述之聚硅氧烷的基础上制备。
乙酰丙酸略溶于粘合剂的有机溶剂中。因此，丁丙诺啡和乙酰丙酸的液体混合物可分散在粘合剂的溶液中，在移除溶剂后有分散体保留。在这种基质层中，丁丙诺啡的溶解度实质上仅依赖于乙酰丙酸的量。
丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)和羧酸(例如乙酰丙酸)分散混合物的量可达约40％按重量计，其优选地不超过约25％或约20％按重量计且在约15％至约25％，或约15％至约20％，或约17％至约20％的范围。沉积物(例如微滴)，其自身的尺寸(直径)优选不应当超过约150μm、或为约1至约150μm的范围、优选地约1至约50μm、或约5至约50μm、或约1至约25μm或约5至约25μm。而且，优选的尺寸取决于基质层的厚度。
由于羧酸(例如乙酰丙酸)也可通过皮肤吸收，因此在TTS中的量随着施加时间的流逝变少，并导致丁丙诺啡溶剂型的下降。结果，由于损耗之丁丙诺啡热动力活性的降低通过药物在丁丙诺啡/乙酰丙酸沉积物中降低的溶解度补偿。
根据本发明，干的含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有基于干的含有丁丙诺啡的压力敏感之粘合层的总干重大于约5％、或大于约6％、或大于约7％、或大于约8％、或大于约9％、或约6％至约20％、或约7％至约20％、或约8％至约20％、或约9％至约20％、或约5％至约15％、或约6％至约15％、或约6％至约9％、或约9％至约15％的羧酸(例如乙酰丙酸)。 在一个特定实施方案中，干的含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约6％至约11％乙酰丙酸，或约6％至约9％或约9％至约15％乙酰丙酸、或约7％乙酰丙酸或约10％乙酰丙酸。根据一个特定的实施方案，压敏粘合层含有相同％量的乙酰丙酸和丁丙诺啡碱或等摩尔量可药用盐。根据另一个特定的实施方案，压敏粘合层含有比所含％量的丁丙诺啡碱或等摩尔量之可药用盐较少％量的乙酰丙酸。
根据一个特定的实施方案，压敏粘合层含有基于总干重大于9％至约15％的丁丙诺啡碱和约6％至约9％的乙酰丙酸，或者大于9％至约15％的丁丙诺啡碱和约9％至约15％的乙酰丙酸。
根据某个实施方案，压敏粘合层以约10mg/cm²至约14mg/cm²、或约11.5mg/cm²至约12.5mg/cm²或为约12mg/cm²的干重涂布，且干的压敏粘合层含有约7％至约13％或约8％至约12％、或约9％至约11％或约10％的丁丙诺啡碱以及约6％至约8％或约7％的乙酰丙酸。在一个特定的实施方案中，干的压敏粘合层具有约12mg/cm²的干重，并含有约7％的乙酰丙酸和约10％的丁丙诺啡碱。
根据另一个实施方案，压敏粘合层以约10mg/cm²至约14mg/cm²、或约11.5mg/cm²至约12.5mg/cm²或为约12mg/cm²的干重涂布，且干的压敏粘合层含有约7％至约13％或约8％至约112％、或约9％至约11％或约10％的丁丙诺啡碱以及约8％至约12％或约10％的乙酰丙酸。在一个特定的实施方案中，干的压敏粘合层具有约12mg/cm²的干重，并含有约10％的乙酰丙酸和约10％的丁丙诺啡碱。
根据以上所述，TTS含有大于约0.55mg/cm²、或大于约0.6mg/cm²、或大于约0.7mg/cm²、或大于约0.8mg/cm²、或大于约0.9mg/cm²、或大于约1mg/cm²、或大于约1.1mg/cm²的丁丙诺啡碱，或约0.6mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.7mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.8mg/cm²至约2mg/cm²、或约0.9mg/cm²至约2mg/cm²、或约1mg/cm²至约2mg/cm²、或约1.1mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或含有约1.2mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐，优选丁丙诺啡碱。根据一个特定的实施方案，压敏粘合层含有相同量的乙酰丙酸和丁丙诺啡碱。根据另一个特定的实施方案，压敏粘合层含有比其所含有之丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐少的乙酰丙酸。
根据本发明的某个实施方案，在含有丁丙诺啡的层中和在无活性剂的层中之压敏粘合剂是不同的，且在无活性剂层中的粘合剂为基于聚丙烯酸 酯的压敏粘合剂。根据某些另外的实施方案，在含有活性剂和无活性剂层中的粘合剂是相同的，且为基于聚硅氧烷的胺抗性压敏粘合剂，其中所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂之缩合反应的产物，且残留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基团封住，且特征在于在25℃和在约60％固体含量庚烷中的溶液粘度约500mPa s或约450mPa s，且含有丁丙诺啡的压敏粘合层以约12mg/cm²的干重涂布并含有约10％的丁丙诺啡碱和约10％的乙酰丙酸。
根据某些实施方案，释放面积的范围从约1cm²至约38cm²，或者释放面积小于25cm²、或小于约22cm²、或从约1.5至约25cm²的范围、或约1.5至约22cm²、或约1.5至约20cm²、或者为约3cm²或约6cm²、或约10cm²、或约15cm²或约20cm²。
根据某些实施方案，TTS含有约1mg至约32mg的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者含有约1mg至约28mg、或约2mg至约25mg、或约2mg至约24mg的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。考虑到5个不同的提高的剂量强度，在特定情况下的TTS优选的含有：
a)约1mg至约4mg、或约1mg至约4.5mg、优选地约1mg至约3.5mg、或约2mg至约4mg、更优选地约1mg至约3mg、或约2.5mg至约4mg、或约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者
b)约3.5mg至约8mg、或约4mg至约9mg、优选地约3.5mg至约7mg、或约5mg至约8mg、更优选地约3.5mg至约6mg、或约5mg至约7mg、或约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者
c)约6.5mg至约16mg、或约8mg至约14mg、优选地约6.5mg至约14mg、或约10mg至约14mg、更优选地约6.5mg至约11mg、或约11mg至约13mg、或约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者
d)约11.5mg至约24mg、或约15mg至约20mg、优选地约11.5mg至约21mg、或约16mg至约19mg、更优选地约11.5mg至约14mg、或约17mg至约19mg、或约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者
e)约15mg至约32mg、或约20mg至约28mg、优选地约15mg至约28mg、或约21mg至约26mg、更优选地约15mg至约24mg、或约22mg至约25mg、或约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。 对应地，释放面积范围为约1cm²至约38cm²、或1.5cm²至约24cm²、或从1.5cm²至约22cm²的范围、或从1.5cm²至约20cm²的范围且对于5个特定的优选剂量强度a)至e)
a)范围为约1cm²至约4.8cm²、或约1.5cm²至约5.5cm²，优选地约1cm²至约4.5cm²、或约2cm²至约4cm²，更优选地约2.5cm²至约4cm²、或约2cm²至约3cm²，或为约2.5cm²，或者
b)范围为约3cm²至约9.5cm²、或约3cm²至约9cm²，优选地约3cm²至约9cm²、或约4.5cm²至约7.5cm²，更优选地约5cm²至约8cm²、或约4.5cm²至约6cm²，或为约5cm²，或者
c)范围为约6cm²至约19cm²、或约6cm²至约14cm²，优选地约6cm²至约18cm²、或约8cm²至约12cm²，更优选地约10cm²至约16cm²、或约9cm²至约11cm²，或为约10cm²，或者
d)范围为约12cm²至约28.5cm²、或约13cm²至约17cm²，优选地约12cm²至约27cm²、或约13cm²至约16cm²，更优选地约17cm²至约23cm²、或约14cm²至约16cm²，或为约15cm²，或者
e)范围为约16cm²至约38cm²、或约16cm²至约24cm²，优选地约16cm²至约35cm²、或约17cm²至约22cm²，更优选地约23.5cm²至约32cm²、或约18cm²至约21cm²，或为约20cm²。
在这样的一些实施方案中，干的压敏粘合层优选地包含基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，并优选地具有约6mg/cm²、7.5mg/cm²、8mg/cm²、9mg/cm²、10.5mg/cm²或12mg/cm²的干重并含有10％丁丙诺啡碱。
根据某些优选的实施方案，TTS含有对于5个剂量强度a)至e)的以下量的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，并提供了以下对应的释放面积范围：
a)


b)

c)

d)


e)

经皮治疗系统的组(set)
为了治疗疼痛，患者需要被滴定丁丙诺啡的个体剂量(individual dose)以充分地控制疼痛。为了满足个体需要，根据本发明提供了5个不同的剂量强度。
根据一个方面，本发明涉及根据本发明的一组2个(第一和第二、或第二和第三、或第三和第四、或第四和第五TTS，或者任何这5个不同剂量强度中两个的其他组合)，3个(第一至第三，或第二至第四或第三至第五TTS，或者任何这5个不同剂量强度中三个的其他组合)，4个(第一至第四或第二至第五TTS，或者任何这5个不同剂量强度中四个的其他组合)或者5个(第一至第五TTS)不同经皮治疗系统，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4mg量的所述丁丙诺啡，或者约1mg至约4.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²、或者约1.5cm²至约5.5cm²的释放面积；以及
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约8mg量的所述丁丙诺啡，或者约4mg至约9mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²，或者约3cm²至约9cm²的释放面积；以及
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约16mg量的所述丁丙诺啡，或者约8mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²，或者约6cm²至约14cm²的释放面积；以及
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约24mg量的所述丁丙诺啡，或者约15mg至约20mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²，或者约13cm²至约17cm²的释放面积；以及
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约32mg量的所述丁丙诺啡，或者约20mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²，或者约16cm²至约24cm²的释放面积。
本发明还涉及经皮治疗系统的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约3.5mg量的所述丁丙诺啡，或者约2mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.5cm²、或者约2cm²至约4cm²的释放面积；以及
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约7mg量的所述丁丙诺啡，或者约5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9cm²，或者约4.5cm²至约7.5cm²的释放面积；以及
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约14mg量的所述丁丙诺啡，或者约10mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约6cm²至约18cm²，或者约8cm²至约12cm²的释放面积；以及
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约21mg量的所述丁丙诺啡，或者约16mg至约19mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约12cm²至约27cm²，或者约13cm²至约16cm²的释放面积；以及
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约28mg量的所述丁丙诺啡，或者约21mg至约26mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约16cm²至约35cm²， 或者约17cm²至约22cm²的释放面积。
本发明还涉及不同经皮治疗的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约3mg量的所述丁丙诺啡，或者约2.5mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约2.5cm²至约4cm²、或者约2cm²至约3cm²的释放面积；以及
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约6mg量的所述丁丙诺啡，或者约5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约5cm²至约8cm²，或者约4.5cm²至约6cm²的释放面积；以及
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约11mg量的所述丁丙诺啡，或者约11mg至约13mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约10cm²至约16cm²，或者约9cm²至约11cm²的释放面积；以及
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约14mg量的所述丁丙诺啡，或者约17mg至约19mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约17cm²至约23cm²，或者约14cm²至约16cm²的释放面积；以及
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约24mg量的所述丁丙诺啡，或者约22mg至约25mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，所述尺寸提供范围为约23.5cm²至约32cm²，或者约18cm²至约21cm²的释放面积。
在本发明的另一个方面中，提供了选自一组如之前段落所描述之经皮治疗系统的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中
当在比较临床研究中测试时，第一经皮治疗系统与具有约6.25cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，第二经皮治疗系统与具有约12.5cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，第三经皮治疗系统与具有约25cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，第四经皮治疗系统与具有约37.5cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，第五经皮治疗系统与具有约50cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率，
其中参考产品通过以下步骤制备：
1.将1139g的丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸之自交联丙烯酸酯共聚物的47.83％聚丙烯酸酯溶液(溶剂：乙酸乙酯∶庚烷∶异丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮化物以37∶26∶26∶4∶1的比例)、100g的乙酰丙酸、1150g的油酸油醇酯、100g的聚乙烯吡咯烷酮、150g的乙醇、200g的乙酸乙酯和100g的丁丙诺啡碱混匀以提供混合物；
2.搅拌步骤1的混合物约2小时，并目视控制所有固体溶解，而通过再称重并通过乙酸乙酯补充可能的溶剂损失来控制蒸发损失；
3.接下来将所述混合物施加在透明的聚酯膜上，使得干粘合层每单位面积的质量达到约80g/m²，其中通过硅化使得所述聚酯膜可除去并作为保护层；
4.通过用加热的空气干燥移除在步骤3中施加在透明聚酯膜上的混合物的溶剂，其中引导所述加热的空气通过潮湿的道之上引起所述溶剂的蒸发，而且引起乙酰丙酸溶化并用聚酯薄片覆盖粘合膜；
5.通过合适的切削工具分别冲压(punch)6.25cm²、12.5cm²、25cm²、37.5cm²和50cm²的释放面积，并移除单个系统间留下的边缘。
根据一个方面，本发明涉及在之前段落中描述为第一经皮治疗系统的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且当在比较临床研究中测试时其与具有6.25cm²释放面积的商业产品(也称为)是生物等效的。
根据一个方面，本发明涉及在之前段落中描述为第二经皮治疗系统的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且当在比较临床 研究中测试时其与具有12.5cm²释放面积的商业产品(也称为)是生物等效的。
根据一个方面，本发明涉及在之前段落中描述为第三经皮治疗系统的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且当在比较临床研究中测试时其与具有25cm²释放面积的商业产品(也称为)是生物等效的。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡之包含丁丙诺啡的经皮施用系统，其选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的尺寸，并含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于8000pg.hr/ml、或大于7000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于8000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于16000pg.hr/ml、或大于14000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于16000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于28000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于32000pg.hr/ml、或大于28000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于32000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于42000pg.hr/ml的 平均AUCt，优选大于48000pg.hr/ml、或大于42000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于48000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于64000pg.hr/ml、或大于62000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于64000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡之包含丁丙诺啡的经皮施用系统，其选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于8000pg.hr/ml、或大于7000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于8000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9cm²之释放面积的尺寸，并含有约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于16000pg.hr/ml、或大于14000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于16000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约18cm²之释放面积的尺寸，并含有约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于28000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于32000pg.hr/ml、或大于28000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于32000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约27cm²之释放面积的尺寸，并含有约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于42000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于48000pg.hr/ml、或大于42000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于48000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约35cm²之释放面积的尺寸，并含有约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于64000pg.hr/ml、或大于62000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于64000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt。
根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡之包含丁丙诺啡的经皮施用系统，其选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约2.5cm²至约4cm²之释放面积的尺寸，并含有1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于8000pg.hr/ml、或大于7000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于8000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约5cm²至约8cm²之释放面积的尺寸，并含有约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于16000pg.hr/ml、或大于14000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于16000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约10cm²至约16cm²之释放面积的尺寸，并含有约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于28000pg.hr/ml的平 均AUCt，优选大于32000pg.hr/ml、或大于28000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于32000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约17cm²至约23cm²之释放面积的尺寸，并含有约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于42000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于48000pg.hr/ml、或大于42000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于48000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约23.5cm²至约32cm²之释放面积的尺寸，并含有约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于64000pg.hr/ml、或大于62000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于64000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt。
释放特征
根据本发明，TTS的特征还在于通过在Franz扩散池(例如9ml Franz扩散池)使用人中厚皮肤(human split thickness skin)进行之体外实验确定的皮肤渗透速率。可使用来自整容手术的皮肤(女性乳房，出生于1989年)。根据OECD指南(与2004年4月13日采用)，使用皮肤切割设备(dermatone)制备800μm厚度的皮肤，且具有完整的表皮。由于延长的测试(168小时)，因此使用800μm皮肤来代替建议的200至400μm皮肤。使用的接受介质为具有作为抗菌剂之0.1％叠氮盐的pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液，其在32±1°的温度下使用。具有1.163cm²面积的实例制剂由层压材料(laminate)冲压，且在本实例中每个都针对商业产品的1.163cm²样品进行测试。测量在Franz池接受介质中之丁丙诺啡的浓度。
根据本发明，TTS提供了以下的平均累积皮肤渗透速率：在168小时测试期间大于约1.3μg/cm²-hr、或大于约1.5μg/cm²-hr或大于约1.7μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间大于约2μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间大于约2.5μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间大于约2.7 μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间大于约3μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间约1.3μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr、或约1.7μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr、或约2μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr、或约2.5μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr、或约2.7μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr、或约3μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr。商业产品在所述测试的168小时测试期间提供约1μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
根据某些实施方案，TTS提供如上提到的在Franz扩散池中所测得的以下累积释放：在168小时时间内约220μg/cm²至约640μg/cm²、或约400μg/cm²至约640μg/cm²、或约450μg/cm²至约640μg/cm²、或约500μg/cm²至约640μg/cm²、或在168小时时间内约600μg/cm²至约640μg/cm²。在所述测试中，商业产品提供约175.29μg/cm²的累积释放。如可从图2中看到，使用含有20mg丁丙诺啡碱的25cm²TTS和根据本发明的具有10cm²面积并含有12mg丁丙诺啡碱的TTS实施例1至4测量相当的皮肤渗透速率。这对应于约60％的尺寸减小和约40％所用之丁丙诺啡碱量的降低。
根据某些实施方案，TTS提供了如在Franz扩散池中测量的丁丙诺啡碱的以下非累积皮肤渗透速率：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
根据某些实施方案，TTS提供了如在Franz扩散池中测量的丁丙诺啡碱的以下非累积皮肤渗透速率：
在首个8小时中，2μg/cm²至6μg/cm²，
从第8小时至第24小时，25μg/cm²至60μg/cm²，
从第24小时至第32小时，25μg/cm²至60μg/cm²，
从第32小时至第48小时，40μg/cm²至100μg/cm²，
从第48小时至第72小时，50μg/cm²至140μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至280μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
根据某些实施方案，TTS提供了如在Franz扩散池中测量的丁丙诺啡碱的以下非累积皮肤渗透速率：
在首个8小时中，3μg/cm²至6μg/cm²，
从第8小时至第24小时，30μg/cm²至50μg/cm²，
从第24小时至第32小时，30μg/cm²至50μg/cm²，
从第32小时至第48小时，60μg/cm²至90μg/cm²，
从第48小时至第72小时，100μg/cm²至130μg/cm²，
从第72小时至第144小时，200μg/cm²至280μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，60μg/cm²至100μg/cm²。
商业产品提供了如在Franz扩散池中以相同设定测量的丁丙诺啡碱的以下非累积皮肤渗透速率：
在首个8小时中，3.19μg/cm²，
从第8小时至第24小时，22.40μg/cm²，
从第24小时至第32小时，13.83μg/cm²，
从第32小时至第48小时，26.17μg/cm²，
从第48小时至第72小时，32.43μg/cm²，
从第72小时至第144小时，60.10μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，17.17μg/cm²。
治疗方法/医药用途
根据一个方面，根据本发明和如上详述的经皮治疗系统用于治疗疼痛的方法。所述方法特别包括将TTS施加到患者皮肤上约168小时(对应于7天或一周)。根据依据本发明的另一些方法，TTS可施加多于约96小时(对应于大于4天)，或约120小时(对应于5天)和约144小时(对应于6天)。优选所述施加持续约168小时。
根据一个方面，本发明涉及治疗方法，其中使用对应不同剂量强度以 及在约168小时施用中相应的不同标称平均释放速率和/或平均释放速率之5个不同经皮治疗系统的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约1.5cm²至约5.5cm²的释放面积)并含有约1mg至约4.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约2.5至约7.5μg/hr或约4至约6μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约5μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述粘合层提供范围为约3cm²至约9cm²的释放面积)并含有约4mg至约9mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约8至约12μg/hr或约9至约11μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约10μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约6cm²至约14cm²的释放面积)并含有约8mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约15至约25μg/hr或约17至约22μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约20μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约13cm²至约17cm²的释放面积)并含有约15mg至约20mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约26至约35μg/hr或约27至约32μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约30μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约16cm²至约24cm²的释放面积)并含有约20mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约36至约45μg/hr或约38至约42μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约40μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率。
本发明还涉及经皮治疗系统的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约2cm²至约4cm²的释放面积)并含有约2mg至约4mg丁 丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约2.5至约7.5μg/hr或约4至约6μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约5μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约4.5cm²至约7.5cm²的释放面积)并含有约5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约8至约12μg/hr或约9至约11μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约10μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约8cm²至约12cm²的释放面积)并含有约10mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约15至约25μg/hr或约17至约22μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约20μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约13cm²至约16cm²的释放面积)并含有约16mg至约19mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约26至约35μg/hr或约27至约32μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约30μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约17cm²至约22cm²的释放面积)并含有约21mg至约26mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约36至约45μg/hr或约38至约42μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约40μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率。
本发明还涉及不同经皮治疗的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约2cm²至约3cm²的释放面积)并含有约2.5mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约2.5至约7.5μg/hr或约4至约6μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约5μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸 提供范围为约4.5cm²至约6cm²的释放面积)并含有约5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约8至约12μg/hr或约9至约11μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约10μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约9cm²至约11cm²的释放面积)并含有约11mg至约13mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约15至约25μg/hr或约17至约22μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约20μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约14cm²至约16cm²的释放面积)并含有约17mg至约19mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约26至约35μg/hr或约27至约32μg/hr或者约30μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约18cm²至约21cm²的释放面积)并含有约22mg至约25mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供范围为约36至约45μg/hr或约38至约42μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约40μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率。
根据一个方面，本发明涉及治疗患者疼痛的方法，其中用一种合适的从2个(第一和第二、或第二和第三、或第三和第四、或第四和第五TTS，或者任何这5个不同剂量强度中两个的其他组合)，3个(第一至第三，或第二至第四或第三至第五TTS，或者任何这5个不同剂量强度中三个的其他组合)，4个(第一至第四或第二至第五TTS，或者任何这5个不同剂量强度中四个的其他组合)或者5个(第一至第五TTS)不同经皮治疗系统的组选择的TTS治疗所述患者，所述使用的不同经皮治疗系统对应不同剂量强度以及在约168小时施用中相应的不同标称平均释放速率和/或平均释放速率，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积)并含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5至约7.5μg/hr或约4至约6μg/hr 的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约5μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积)并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8至约12μg/hr或约9至约11μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约10μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积)并含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15至约25μg/hr或约17至约22μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约20μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积)并含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26至约35μg/hr或约27至约32μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约30μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积)并含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36至约45μg/hr或约38至约42μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约40μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率。
本发明还涉及经皮治疗系统的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.5cm²的释放面积)并含有约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5至约7.5μg/hr或约4至约6μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约5μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放 速率；并且
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约3cm²至约9cm²的释放面积)并含有约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8至约12μg/hr或约9至约11μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约10μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约6cm²至约18cm²的释放面积)并含有约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15至约25μg/hr或约17至约22μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约20μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约12cm²至约27cm²的释放面积)并含有约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26至约35μg/hr或约27至约32μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约30μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约16cm²至约35cm²的释放面积)并含有约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36至约45μg/hr或约38至约42μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约40μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率。
本发明还涉及不同经皮治疗的组，其中：
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约2.5cm²至约4cm²的释放面积)并含有约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5至约7.5μg/hr或约4至约6μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约5μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约5cm²至约8cm²的释放面积)并含有约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8至约12μg/hr或约9至约11μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约10μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约10cm²至约16cm²的释放面积)并含有约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15至约25μg/hr或约17至约22μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约20μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约17cm²至约23cm²的释放面积)并含有约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26至约35μg/hr或约27至约32μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约30μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸(所述尺寸提供范围为约23.5cm²至约32cm²的释放面积)并含有约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36至约45μg/hr或约38至约42μg/hr的丁丙诺啡平均释放速率，和/或提供约40μg/hr的丁丙诺啡标称平均释放速率。
根据一个方面，本发明涉及治疗患者疼痛的方法，其中用从如之前段落描述的不同经皮治疗系统的组选择的一种合适的TTS治疗患者，其中：在向对象群体施用单剂量后，第一经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于8000pg.hr/ml、或大于7000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于8000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
在向对象群体施用单剂量后，第二经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于16000pg.hr/ml、或大于 14000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于16000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
在向对象群体施用单剂量后，第三经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于28000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于32000pg.hr/ml、或大于28000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于32000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
在向对象群体施用单剂量后，第四经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于42000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于48000pg.hr/ml、或大于42000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于48000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
在向对象群体施用单剂量后，第五经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt，优选大于64000pg.hr/ml、或大于62000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt、或大于64000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt。
根据一个方面，本发明涉及之前段落所述的治疗方法，其中所述经皮治疗系统在向对象群体施用单剂量后，在约168小时的施用中提供大于1700pg.hr/ml-cm²、或大于1900pg.hr/ml-cm²、或大于2300pg.hr/ml-cm²的平均AUCt/释放面积，或者在向对象群体施用单剂量后，在约168小时的施用中提供大于1700pg.hr/ml-cm²至约5000pg.hr/ml-cm²、或大于1900pg.hr/ml-cm²至约5000pg.hr/ml-cm²、或大于2300pg.hr/ml-cm²至约5000pg.hr/ml-cm²的平均AUCt/释放面积。
根据一个方面，本发明涉及之前段落所述的治疗方法，其中在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约60hr至约120hr的算术平均tmax，优选约66hr到少于108hr，或约72hr至约96hr。
制造方法
根据另一个方面，本发明涉及制造用于经皮施用丁丙诺啡之经皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：
1.提供含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液，其包含
a)丁丙诺啡碱或其可药用盐，
b)羧酸(例如乙酰丙酸)，
c)基于聚合物的压敏粘合剂，和
d)溶剂(例如庚烷和乙醇)
2.将所述含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液以提供期望干重的量涂布于膜(例如聚对苯二甲酸乙二酯膜)上，
3.干燥所述经涂布的含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液以提供具有期望干重的含有丁丙诺啡的粘合层，
4.将所述含有丁丙诺啡的粘合层层压(laminate)至背衬层(例如来自3M的Scotchpak 1220)以提供含有丁丙诺啡的自粘层结构，
5.从所述含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压(punch)出具有期望释放面积的单个系统，以及
6.任选地将无活性的自粘层结构粘合至所述单个系统，所述无活性的自粘层结构也包含背衬层和无活性的压敏粘合层，且其大于含有丁丙诺啡之自粘层结构的单个系统。
在所述制造方法的步骤1中，优选使用丁丙诺啡碱和乙酰丙酸并悬浮在乙醇中，且接下来与庚烷中的基于聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂组合以提供含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液。
实施例
本发明现将参考所附的实施例更完全地描述。然而，应了解下面的描述仅是举例说明，且不应当认为以任何方式作为对本发明的限制。
实施例1
在下表1中总结了含有丁丙诺啡碱之粘合剂溶液的组成。
表1

在不锈钢容器中，将3.65kg的丁丙诺啡碱悬浮于3.65kg的乙酰丙酸和1.97kg的乙醇中。在搅拌下，添加40.0kg的在具有按重量计73％固体含量正庚烷中溶液形式的聚硅氧烷粘合剂以及2.87kg庚烷。将混合物搅拌直至所述丁丙诺啡碱充分地溶解以产生52.14kg的含有丁丙诺啡的具有7％丁丙诺啡的粘合剂溶液，其具有70％的固体含量(含有丁丙诺啡碱的粘合剂溶液)。
使用Erichsen涂布机将所述含有丁丙诺啡碱的粘合剂溶液涂在粘合聚对苯二甲酸乙二酯膜(例如来自3M的Scotchpak)上，且通过在约45℃下干燥20分钟除去溶剂。选择涂层厚度使得溶剂的移除产生120g/m²基质层的涂层重量。这产生在该基质层中按重量计10％的丁丙诺啡碱和按重量计10％的乙酰丙酸。将经干燥的膜层压至背衬层(例如来自3M的Scotchpak)以提供含有丁丙诺啡碱的自粘层结构。
然后从所述含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压单个系统(TTS)。在一些特定的实施方案中，如上所述的TTS还可提供有较大表面面积的自粘 层，优选地具有圆形的角，包含压力敏感的粘合基质层，其没有活性成分且优选地具有皮肤颜色的背衬层。这在当所述TTS仅基于其物理性质不足以粘合至皮肤时和/或当所述含有丁丙诺啡的基质层为了避免浪费的目的具有明显角(正方形或矩形形状)时是有益的。然后将膏(plaster)冲压出来并密封入初级包装材料的小袋(pouch)中。
实施例2
在下表2中总结了含有丁丙诺啡碱之粘合剂溶液的组成。
表2

制造过程如实施例1所描述的。也选择涂层厚度使得溶剂的移除产生120g/m²基质层的涂层重量，并因此产生在该基质层中按重量计10％的丁丙诺啡碱和按重量计7％的乙酰丙酸。
实施例3
在下表3中总结了含有丁丙诺啡碱之粘合剂溶液的组成。
表3

制造过程如实施例1所描述的。也选择涂层厚度使得溶剂的移除产生120g/m²基质层的涂层重量，并因此产生在该基质层中按重量计10％的丁丙诺啡碱和按重量计10％的乙酰丙酸。
实施例4
在下表4中总结了含有丁丙诺啡碱之粘合剂溶液的组成。
表4


制造过程如实施例1所描述的。也选择涂层厚度使得溶剂的移除产生120g/m²基质层的涂层重量，并因此产生在该基质层中按重量计10％的丁丙诺啡碱和按重量计7％的乙酰丙酸。
比较实施例5
在比较实施例5中，制备在含有丁丙诺啡的基质层上包含无活性剂之皮肤接触层的经皮治疗系统。
在下表5a中总结了含有丁丙诺啡碱之粘合剂溶液的组成，且在下表5b中总结了无活性剂之皮肤接触层的组成。
表5a

表5b

在不锈钢容器中，将0.42kg的丁丙诺啡碱悬浮于0.56kg的乙酰丙酸和0.28kg的乙醇中。在搅拌下，添加6.25kg的在具有按重量计74％固体含量正庚烷中溶液形式的聚硅氧烷粘合剂以及0.49kg庚烷。将混合物搅拌直至所述丁丙诺啡碱充分地溶解以产生8.00kg的含有丁丙诺啡的具有5.25％丁丙诺啡的粘合剂溶液，其具有70％的固体含量(含有丁丙诺啡碱的粘合剂溶液)。
对于皮肤接触层，使用丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟基乙酯制备聚丙烯酸酯粘合剂。将3.69kg的该粘合剂的溶液(具有按重量计50.5％的固体含量)与1.64kg的乙酸乙酯混合，随后均匀化产生5.33kg的具有35％固体含量之无活性剂的聚丙烯酸酯溶液(无丁丙诺啡碱的粘合剂溶液)。
使用Erichsen涂布机将所述含有丁丙诺啡碱的粘合剂溶液涂在粘合聚对苯二甲酸乙二酯膜(例如来自3M的Scotchpak)上，且通过在约50℃下干燥10分钟除去溶剂以提供含有丁丙诺啡碱的基质层。选择涂层厚度使得溶剂的移除产生60g/m²含有丁丙诺啡碱之基质层的涂层重量。这产生在该含有丁丙诺啡碱的基质层中按重量计7.5％的丁丙诺啡碱和按重量计10％的乙酰丙酸。将经干燥的膜层压至背衬层(例如来自3M的Scotchpak)。
将所述无活性剂的聚丙烯酸酯粘合剂溶液同样地涂在经粘合处理地 膜上(在使用所述系统前将移除稍后保护的膜)，且除去有机溶剂以产生皮肤接触层。在除去所述溶剂后，所产生之皮肤接触层的涂层厚度应当共计约20g/m²。然后将所述经粘合处理的膜从首先产生的所述含有丁丙诺啡碱的基质层移除，且将所述含有丁丙诺啡碱的基质层层压在所述皮肤接触层上。
然后从所述含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压单个系统(TTS)。在一些特定的实施方案中，如上所述的TTS还可提供有较大表面面积的自粘层，优选地具有圆形的角，包含压力敏感的粘合基质层，其没有活性成分且优选地具有皮肤颜色的背衬层。这在当所述TTS仅基于其物理性质不足以粘合至皮肤时和/或当所述含有丁丙诺啡的基质层为了避免浪费的目的具有明显角(正方形或矩形形状)时是有益的。然后将膏冲压出来并密封入初级包装材料的小袋中。
实施例6
在实施例6中，通过根据OECD指南(在2004年4月13日采用)在9ml Franz扩散池进行的体外实验确定实施例1至4、比较实施例5和的体外释放以及相应的皮肤渗透速率。使用来自整容手术(女性乳房，出生于1989年)的中厚人皮肤。使用皮肤切割设备制备800μm厚度的皮肤，且具有所有实施例1至4、比较实施例5和商业产品之完整的表皮。由实施例1至4和比较实施例5冲压具有1.163cm²面积的切模(diecut)，且每个都针对商业产品的切模测试。在32±1℃的温度下，测量在Franz池的接受介质(具有作为抗菌剂之0.1％叠氮盐水的pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液)中之丁丙诺啡的浓度。所述结果在表6.1至6.8以及图1至4中示出。
表6.1

表6.2

表6.3

表6.4

表6.5


表6.6


表6.7

表6.8

实施例7
在实施例7中，在健康成年男性和女性对象中进行药物代谢动力学研究作为2阶段的、随机的、开放标签(open-label)的、单剂量的、4部分交叉设计的药物代谢动力学研究的一部分进行以评估实施例1TTS、实施例2TTS和比较实施例5TTS制剂的药物代谢动力学和潜力，用于等效于存在的商业产品(也称为)。
研究处理如下：
测试处理：
●实施例1TTS-丁丙诺啡碱的量为12mg；释放面积为10cm²-连续施加7天。
●实施例2TTS-丁丙诺啡碱的量为12mg；释放面积为10cm²-连续施加7天。
●比较实施例5TTS-丁丙诺啡碱的量为6.75mg；释放面积为15cm²-连续施加7天。
参考处理：20μg/hr(丁丙诺啡碱的量为20mg；释放面积为25cm²)-连续施加7天。
所述处理为每个佩带7天的时间。研究期间待递送处理的顺序和TTS位置都是随机化的。
由于该研究在健康人对象中进行，因此共施用阿片样物质拮抗剂纳曲酮以降低阿片样物质相关的不良事件(adverse event)。在TTS施加前13小时起，每12小时起与100ml水一起施用50mg纳曲酮，且持续直至TTS施加后215小时。
对象选择
对象数量
预期有约32个对象将被随机至所述研究的第1阶段，且26个对象以完成所述研究的1期为目标。在预处理阶段(即在处理阶段前21天内)筛选足够数量的对象以达到该样本大小。
筛选程序
在处理阶段之前21天内(即在研究时期1的第一天前)于筛选访问(screening visit)中对于所有潜在的对象执行筛选程序。在所述对象签署了研究特定的知情同意书后进行以下的评价：
●纳入/排除标准
●人口学(性别、出生日期、种族)和体重指数(BMI)
●病史(包括从对象初级护理医师合格的确认)
●身体检查，包含身高、重量和体重指数
●血液学(血红蛋白、红细胞计数、血细胞比容、血小板、白细胞计数和分化(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞))
●血液化学(钠、钙、钾、碳酸氢盐、氯化物、尿素、肌酸酐、尿酸、白蛋白、总蛋白、碱性磷酸酶、球蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、γ谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素、葡萄糖、无机磷酸盐、乳酸脱氢酶、甘油三酯和胆固醇)
●尿分析(比重、pH、蛋白质、酮、潜血、葡萄糖；以及如果检测到任何异常性，则将进行另外的显微术分析以检测红细胞、白细胞、 上皮细胞、细菌、管型(cast)和结晶)
●尿中的滥用药物(阿片剂、可卡因代谢物、巴比妥类、苯丙胺类、美沙酮、苯二氮类、苯环利定、甲基苯丙胺、三环抗抑郁药和大麻素(cannabinoid))和酒精测试(尿或呼吸)
●血清学测试(人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗体)
●12导联心电图(ECG)
●对于可能生育女性的血清妊娠测试(serum pregnancy test)
●对于绝经后女性的血清FSH
●生命体征(脉搏血氧定量法/氧饱和度(SpO₂)、仰卧呼吸率、仰卧血压、仰卧脉搏率和口腔温度)
●还将记录用药历史和伴随用药(concomitant medication)。
纳入标准
满足以下标准的对象纳入本研究。
1.提供书面知情同意书。
2.年龄18至55岁(包括端值)的健康男性或女性。
3.性活跃的或变得性活跃的女性对象必须愿意在整个研究中使用高效的避孕方法。生育控制的高效方法被定义为当始终并正确使用时引起低失败率(即小于每年1％)的方法，例如绝育、植入剂、注射剂、组合经口避孕药、一些IUD(子宫内装置)或切除输精管的伴侣。
4.那些绝经后达1年的女性对象必须有阴性的血清妊娠测试。
5.已经绝经后＞1年且具有升高的血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)或用激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)治疗的女性对象。
6.愿意在整个研究中以及在研究完成后10天与他们的伴侣使用避孕法的男性对象，且同意如果他们的伴侣在这段时间内妊娠则通知研究者。
7.体重范围为55kg至100kg，且BMI≥18并且≤29。
8.通过病史、身体检查、生命体征、实验室测试和ECG确定健康且无显著的异常发现。
9.愿意食用在整个研究中提供的所有食物。
10.对象的初级护理医师已经确认了在过去的12个月中在所述对象的病史中无任何可排除他们登记进行临床研究的记录。
11.在整个研究期间将戒除剧烈运动。他们将不能开始新锻炼计划，也不能参加任何不寻常的重体力劳动。
排除标准
以下标准将潜在的对象从本研究排除。
1.妊娠或哺乳的女性对象。
2.任何药物或酒精滥用的历史。
3.任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄之状况的历史。
4.在过去30天使用过含有阿片样物质或阿片样拮抗剂的药物。
5.任何经常恶心或呕吐的历史，无论病因。
6.任何癫痫发作或症状性脑外伤的历史。
7.在本研究的初始剂量之前90天内参加临床药物研究或在本研究期间参加任何其他研究。
8.在进入本研究之前4周内有任何重大的疾病。
9.有尖端扭转(Torsades de Pointes)之另外的风险因子的历史(例如，心衰、低血钾症、长QT综合征的个人或家族历史、晕厥、或猝死的家族历史)。
10.包括以下任意的异常心脏状况：
●在筛选或在第一次给药前的报到(check in)时，QTc间隔大于450毫秒(msec)。
●QTc与每个研究时期给药前值相比提高超过60毫秒。
11.在研究处理的第一次给药前以及研究期间，在5倍于半衰期使用药物或最少14天内使用处方药物或者在7天内使用非处方制剂(包括维生素、草药和/或矿物补充剂)，无论哪一个更长(除了持续使用HRT和避孕药)。注意：应当排除使用含有CYP3A4抑制剂(例如孕二烯酮)之经口避孕药的对象，因为这可导致升高的血浆浓度。
12.拒绝完全戒除含有咖啡因或黄嘌呤的饮料直至已经取走最后的研究 PK样品。
13.每周酒精摄入对于女性超过14单位/周的当量以及对于男性超过21单位/周的当量。
14.在研究药物施用之前48小时内消费了酒精饮料，且拒绝在研究限制的持续时间以及在最后的纳曲酮给药后至少72小时戒除酒精。
15.在研究药物给药的45天内有吸烟的历史，且在研究期间拒绝戒除吸烟。
16.在研究药物施用之前90天内或研究期间的任何时候捐献了血液或血液制品，除非本方案需要。
17.尿药物筛选、酒精测试、妊娠测试、HBsAg、丙型肝炎抗体或HIV测试的阳性结果。
18.已知对丁丙诺啡、纳曲酮或相关化合物或者在产品特性概要(Summary of Product Characteristics)中描述的任何赋形剂或任何禁忌症高度敏感或敏感。
19.对于创伤敷料或弹性绷带(elastoplast)有过敏反应的临床重大历史。
20.在打算进行TTS施加的位置有纹身或任何皮肤病症，或者有湿疹/皮肤萎缩历史的对象。
21.将不允许除去打算进行TTS施加位置之毛发的对象，其可能阻止TTS的正确放置。
22.拒绝允许通知他们的初级护理医师。
满足所有纳入标准以及不满足任一排除标准的对象随机进入所述研究。
处理阶段程序
随机化
一旦核实了所有纳入和排除标准，完成随机化。在位置上保持的中心随机化列表(central randomisation list)上(每个位置一张表)确定随机化顺序。
对象被随机化为处理和皮肤TTS施加位置的顺序。
有4个可能的TTS施加位置：
●非优势臂的三角肌区
●优势臂的三角肌区
●右上背部
●左上背部。
报到程序
在每天处理之前(例如第1天或第17天)，对象向研究单位报到。采用以下程序：
●知情同意与资格的检验
●尿妊娠测试(仅可能生育的女性对象)
●酒精筛选(通过呼吸测试)以及
●按照筛选访问(screening visit)的尿药物筛选
●盐酸纳曲酮给药
●不良事件
●将记录伴随用药。
本研究的第一天进行一次随机化。
研究程序
所述处理阶段包含具有单剂量施加的研究时期。在每个时期中采取以下程序：
●按照筛选的给药前生物化学(空腹)
●TTS施加
●生命体征(仰卧呼吸率、仰卧血压、仰卧脉搏率)
●SpO₂
●给药前且在整个研究持续时间预指定的时间下对于每个对象获得用于药物浓度测量的血液样品；在TTS施加后168小时时移除TTS；在TTS移除之前必须立即进行抽血
●12导联ECG(在每个TTS施加之前，每个研究时期中在每个TTS施加后72、120和168小时以及在医药研究后进行)
●整个研究中记录特定时间的口腔温度
●不良事件；在持续基础上在整个研究中记录，同时限制于研究单位且通过公开质疑。任何记录的皮肤反应也将被记录为不良事件。
●伴随用药；在筛选和整个研究中记录
●TTS位置皮肤评估以及持续时间和观察评估；就在施加后和然后在TTS佩带的每天的同一时间对TTS佩带持续时间的评估进行评级。就在TTS移除之前进行TTS观察的评估。在TTS移除后30分钟将评估皮肤位置反应。
当在同一时间点安排了多于一个程序时，理想地遵循以下程序的顺序：
●在安排的给药后采样时间±5分钟内收集BTDS血液样品。给药前样品必须在研究药物给药之前的那个小时内采集
●生命体征和ECG(在所安排时间的±15分钟内)
●脉搏血氧定量法(在所安排时间的±15分钟内)
●施加位置的皮肤反应评估(在所安排时间的±5分钟内)
●TTS佩带观察的持续时间(在所安排时间的±30分钟内)
●TTS在移除时的观察(在所安排时间的-30分钟内)
●食物和流体(开始时间在所安排时间的±30分钟内)。
在整个研究时期中，当对象有TTS施加时，允许他们淋浴(而非沐浴)，但是他们不得不戒除清洗或摩擦TTS施加的位置。所述对象还应当戒除淋浴直至TTS施加后的那天。在研究时期的第八天移除TTS，之前在TTS施加后第168小时抽血。
洗出期(washout period)
在移除一个TTS与施加另一个之间有最少10天的洗出期。
对研穷单位的限制
在研究药物施用之前那天直至TTS施加程序完成后192小时的时间从报到将对象限制于研究单位。研究程序后和研究药物后216、240、264和288小时，对象返回所述单位。在所述单位的限制中，对象将接受标准化的饮食。
药物代谢动力学测量
在给药前以及施加TTS后的2、4、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、144、168、169、172、176、180、192、216、240、264和288小时获得用于药物代谢动力学评估的血液样品。
对于每个样品，将4ml的血液抽至4ml含有K₂EDTA溶液(抗凝血剂)的管中。随后离心(1500G，4℃，15分钟)，通过移液管将血浆转移至2个加了标签的3ml聚丙烯管，并在收集后1小时内储存在-20℃。
通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)使用先前有效的测定来量化分析物的血浆浓度。
对于每个对象，基于丁丙诺啡的血浆浓度计算以下药物代谢动力学参数：
●AUCt(pg.hr/ml)-血浆浓度-时间曲线从第0小时至最后可测量之血浆浓度下的面积，通过线性梯形法计算；
●AUCINF(pg.hr/ml)-指外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积，且使用下面的公式计算：
其中CLast为最后可测量的血浆浓度，且λZ(LambdaZ)为表观终末相速率常数；
●Cmax(pg/ml)-观察到的最大血浆浓度；
●tmax(hr)-达到最大血浆浓度的时间；
●λZ(1/hr)-表观终末相速率常数，其中λZ为log浓度线性回归的斜率相对于终末相期间时间特征的大小；
●t1/2Z(hr)-表观血浆终末相半衰期(只要可能)，其中t1/2Z＝(ln2)/λZ。
将在定量水平之下的血浆浓度值定为等于0来进行分析。
使用线性梯形法计算AUC值。在移除BTDS后，如果可能，使用将在终末相log-线性期中确定的这些点估计λZ值。由ln2与λZ的比值确定t1/2Z。
个体对象停止标准
满足一个或更多个以下停止标准的对象不再继续本研究：
●明显的异常肝功能测试(Markedly Abnormal Liver Function Test)或肌酸酐测试
●O₂饱和度85％或更小
●QTc与每个研究时期的给药前值相比提高超过60毫秒或QTc大于500毫秒
●严重的不良药物反应
●严重的恶心和呕吐
●在TTS位置的严重反应或局部反应，其必须移除TTS或不再继续注入
●收缩血压(BP)≥180mmHg
●心率(HR)≥140bpm
●其他BP和HR值和从基线的变化，如果与心血管危害相关。
研究限制
按照纳入/排除标准，对象必须愿意食用在整个研究中提供的所有食物。当对象在研究单位中时菜单是标准化的。每个研究时期的所述菜单是相同的。然而，每天的菜单不需要是同样的。当在所述单位中时，对象必须仅消耗给予他们的食物。食物和水将如下被限制：
●于给药前那天在向研究单位报到后给予对象晚餐和点心以使得在给药之前消耗＞8小时。
●在处理开始前1小时对象接受简单的早餐。在那天中，可自由饮水，除了在生命体征测量或处理开始前30分钟内。在TTS施加后4、10和14小时提供低脂午餐(＜30％脂肪)、晚餐和晚点(evening snack)。与饮食一起提供去咖啡因的茶或去咖啡因的咖啡的饮料。
●在每天的相同时间提供饮食(如同第一天)。在一天中可自由饮水和去咖啡因的饮料，除了在生命体征测量前30分钟内之外。
●在所有研究程序已经完成后，早餐是任选的。
对象必须在研究药物施用的45天内和整个研究期间戒除吸烟。对象必须从第一次研究药物施用之前48小时直至最后研究时期的最后纳曲酮给药之后72小时戒除酒精。含有咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料在从处理之前的报到开始的研究期间不被允许，直至已经采集了最后的研究药物代 谢动力学样本之后。
随访期
完成了处理期或较早不再继续处理的对象在对象之研究药物的最后访问/给药之后7至10天内随访。
研究完成程序
完成处理阶段的对象执行以下完成/不再继续访问程序：
●如果在研究完成/不再继续的情况下这是接受的最后处理，则对象在移除其最后的TTS之后7至10天参加研究后医学访问。
●检测安全性并执行研究后医学程序，包括以下：
○身体检查，包括重量测量
○血液学(如同筛选访问)
○血液化学(如同筛选访问)
○尿分析(如同筛选访问)
○对于可能生育之女性的血清妊娠测试
○12导联ECG
○生命体征(仰卧呼吸率、仰卧血压、仰卧脉搏率)
○脉搏血氧定量法
○口腔温度
○不良事件的检验
○伴随治疗的检验。
该研究的结果在图5和下面的表7.1至表7.11中示出：
表7.1


表7.2


表7.3

表7.4

表7.5

表7.6

表7.7

表7.9

表7.10

期望实施例2TTS血浆浓度约36％的提高使得所述TTS在单剂量研究中与(20mg/25cm²)(也称为)是生物等效的。
表7.11

即使比较实施例5TTS血浆浓度约50％的提高也不期望使得所述TTS在单剂量研究中与(20mg/25cm²)(也称为)是生物等效的。
本发明特别地涉及以下另外的项：
1.用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸， 其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。
2.根据项1所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在。
3.根据项1所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸。
4.根据项1所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且所述羧酸为乙酰丙酸。
5.根据项1所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷或聚异丁烯。
6.根据项1所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷。
7.根据项1所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，所述羧酸为乙酰丙酸且所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷。
8.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为：
约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
9.根据项8所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为：
约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
10.根据项8所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为：
约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或
约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
11.根据项1至10中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供以下范围的释放面积：
约1cm²至约4.8cm²，或
约3cm²至约9.5cm²，
约6cm²至约19cm²，
约12cm²至约28.5cm²，或
约16cm²至约38cm²。
12.根据项11所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供以下范围的释放面积：
约1cm²至约4.5cm²，或
约3cm²至约9cm²，
约6cm²至约18cm²，
约12cm²至约27cm²，或
约16cm²至约35cm²。
13.根据项11所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供以下范围的释放面积：
约2.5cm²至约4cm²，
约5cm²至约8cm²，
约10cm²至约16cm²，
约17cm²至约23cm²，或
约23.5cm²至约32cm²。
14.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
15.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
16.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
17.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
18.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
19.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约1cm²至约4.5cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
20.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约3cm²至约9cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
21.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约6cm²至约18cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约14mg丁 丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
22.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约12cm²至约27cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
23.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约16cm²至约35cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
24.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约2.5cm²至约4cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
25.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约5cm²至约8cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
26.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约10cm²至约16cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
27.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约17cm²至约23cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
28.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约23.5cm²至约32cm²的释放面积，且包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
29.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
30.根据项29所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
31.根据项29所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
32.根据项29至31中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积。
33.根据项32所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约1cm²至约4.5cm²的释放面积。
34.根据项32所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约2.5cm²至约4cm²的释放面积。
35.根据项14、19、24或者29至34中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt。
36.根据项35所述的经皮治疗系统，向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8000pg.hr/ml的平均AUCt。
37.根据项35所述的经皮治疗系统，向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8000pg.hr/ml至约16000pg.hr/ml的平均AUCt。
38.根据项14、19、24或者29至37中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率。
39.根据项14、19、24或者29至37中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围约2.5μg/hr至约7.5μg/hr的平均释放速率。
40.根据项14、19、24或者29至39中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中所述经皮治疗系统当在比较临床研究中测试时与具有6.25cm²释放面积的商业产品是生物等效的。
41.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系 统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
42.根据项41所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
43.根据项41所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
44.根据项41至43中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积。
45.根据项44所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约3cm²至约9cm²的释放面积。
46.根据项44所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约5cm²至约8cm²的释放面积。
47.根据项15、20、25或者41至46中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt。
48.根据项47所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16000pg.hr/ml的平均AUCt。
49.根据项47所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16000pg.hr/ml至约32000pg.hr/ml的平均AUCt。
50.根据项15、20、25或者41至49中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率。
51.根据项15、20、25或者41至49中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围约8μg/hr至约12μg/hr的平均释放速率。
52.根据项15、20、25或者41至51中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中所述经皮治疗系统当在比较 临床研究中测试时与具有12.5cm²释放面积的商业产品是生物等效的。
53.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
54.根据项53所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
55.根据项53所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
56.根据项53至55中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积。
57.根据项56所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约6cm²至约18cm²的释放面积。
58.根据项56所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约10cm²至约16cm²的释放面积。
59.根据项16、21、26或者53至58中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于28000pg.hr/ml的平均AUCt。
60.根据项59所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32000pg.hr/ml的平均AUCt。
61.根据项59所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32000pg.hr/ml至约64000pg.hr/ml的平均AUCt。
62.根据项16、21、26或者53至61中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率。
63.根据项16、21、26或者53至61中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围约15μg/hr至约25 μg/hr的平均释放速率。
64.根据项16、21、26或者53至63中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中所述透皮经皮治疗系统当在比较临床研究中测试时与具有25cm²释放面积的商业产品是生物等效的。
65.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
66.根据项65所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
67.根据项65所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
68.根据项65至67中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积。
69.根据项68所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约12cm²至约27cm²的释放面积。
70.根据项68所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约17cm²至约23cm²的释放面积。
71.根据项17、22、27或者65至70中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于42000pg.hr/ml的平均AUCt。
72.根据项71所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48000pg.hr/ml的平均AUCt。
73.根据项71所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48000pg.hr/ml至约96000pg.hr/ml的平均AUCt。
74.根据项17、22、27或者65至73中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释 放速率。
75.根据项17、22、27或者65至73中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围约26μg/hr至约35μg/hr的平均释放速率。
76.根据项1至7中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
77.根据项76所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
78.根据项76所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中之所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
79.根据项76至78中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积。
80.根据项79所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约16cm²至约35cm²的释放面积。
81.根据项79所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡之压敏粘合层的尺寸提供范围为约23.5cm²至约32cm²的释放面积。
82.根据项18、23、28或者76至81中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt。
83.根据项82所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64000pg.hr/ml的平均AUCt。
84.根据项82所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64000pg.hr/ml至约128000pg.hr/ml的平均AUCt。
85.根据项18、23、28或者76至84中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率。
86.根据项18、23、28或者76至84中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围约36μg/hr至约45μg/hr的平均释放速率。
87.根据项1至86中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约60hr至约120hr的算术平均tmax。
88.根据项87所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约66hr到少于108hr的算术平均tmax。
89.根据项87所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约72hr至约96hr的算术平均tmax。
90.根据项1至89中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于1700pg.hr/ml-cm²的平均AUCt/释放面积。
91.根据项90所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于1900pg.hr/ml-cm²的平均AUCt/释放面积。
92.根据项90所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于2300pg.hr/ml-cm²的平均AUCt/释放面积。
93.根据项1至92中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.55mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
94.根据项93所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
95.根据项93所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.7mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
96.根据项93所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.8mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
97.根据项93所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于0.9mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
98.根据项93所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于1mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
99.根据项93所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于1.1mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
100.根据项1至92中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约0.55mg/cm²至约2mg/cm²或约0.6mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
101.根据项100所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约0.7mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
102.根据项100所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约0.8mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
103.根据项100所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约0.9mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
104.根据项100所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约1mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
105.根据项100所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约1.1mg/cm²至约2mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
106.根据项1至105中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于5％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
107.根据项106所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于6％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
108.根据项106所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于7％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
109.根据项106所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于8％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
110.根据项106所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于9％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
111.根据项1至105中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约6％至约20％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
112.根据项111所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约7％至约20％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
113.根据项111所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层 含有约8％至约20％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
114.根据项111所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约9％至约20％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。
115.根据项1至114中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以大于6mg/cm²的干重涂布。
116.根据项115所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以大于8mg/cm²的干重涂布。
117.根据项115所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以大于10mg/cm²的干重涂布。
118.根据项1至114中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以6mg/cm²至约14mg/cm²范围的干重涂布。
119.根据项118所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以8mg/cm²至约14mg/cm²范围的干重涂布。
120.根据项118所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以10mg/cm²至约13mg/cm²范围的干重涂布。
121.根据项118所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以11.5mg/cm²至约12.5mg/cm²范围的干重涂布。
122.根据项1至121中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸，基于丁丙诺啡碱之％量所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有相同％量的乙酰丙酸和丁丙诺啡。
123.根据项1至121中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸，基于丁丙诺啡碱之％量所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有与丁丙诺啡％量相比更少％量的乙酰丙酸。
124.根据项1至123中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于5％的乙酰丙酸。
125.根据项124所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于6％的乙酰丙酸。
126.根据项124所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于7％的乙酰丙酸。
127.根据项124所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层 含有大于8％的乙酰丙酸。
128.根据项124所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于9％的乙酰丙酸。
129.根据项1至78中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸为乙酰丙酸，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约6％至约20％的乙酰丙酸。
130.根据项129所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约7％至约20％的乙酰丙酸。
131.根据项129所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有约6％至约9％的乙酰丙酸。
132.根据项129所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于9％至约15％的乙酰丙酸。
133.根据项129所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于9％至约15％的丁丙诺啡碱以及约6％至约9％的乙酰丙酸。
134.根据项129所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层含有大于9％至约15％的丁丙诺啡碱以及大于9％至约15％的乙酰丙酸。
135.根据项1至134中任一项所述的经皮治疗系统，所述压敏粘合层以约12mg/cm²的干重涂布，且其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且所述干的压敏粘合层含有约10％的丁丙诺啡碱，并且其中所述羧酸为乙酰丙酸，所述干的压敏粘合层含有约7％的乙酰丙酸。
136.根据项1至134中任一项所述的经皮治疗系统，所述压敏粘合层以约12mg/cm²的干重涂布，且其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且所述干的压敏粘合层含有约10％的丁丙诺啡碱，并且其中所述羧酸为乙酰丙酸，所述干的压敏粘合层含有约10％的乙酰丙酸。
137.5个不同的根据项1至136中任一项之经皮治疗系统的组，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约1.5cm²至约5.5cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约4mg至约9mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约8mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约6cm²至约14cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约20mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约13cm²至约17cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约20mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约16cm²至约24cm²的释放面积。
138.5个不同的根据项1至136中任一项之经皮治疗系统的组，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约2mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约2cm²至约4cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约4.5cm²至约7.5cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约10mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约8cm²至约12cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约16mg至约19mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约13cm²至约16cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约21mg至约26mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约17cm²至约22cm²的释放面积。
139.5个不同的根据项1至136中任一项之经皮治疗系统的组，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约2.5mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约2cm²至约3cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡， 所述尺寸提供范围为约4.5cm²至约6cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11mg至约13mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约9cm²至约11cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约17mg至约19mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约14cm²至约16cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约22mg至约25mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约18cm²至约21cm²的释放面积。
140.根据项1至139中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构与更大的第二无活性剂自粘层结构相连接以增强整个经皮治疗系统的粘合特性。
141.根据项140所述的经皮治疗系统，所述第二无活性剂自粘层结构包含背衬层和基于聚丙烯酸酯的压敏粘合剂之无活性剂的压敏粘合层。
142.根据项140所述的经皮治疗系统，所述第二无活性剂自粘层结构包含背衬层和基于聚硅氧烷的压敏粘合剂之无活性剂的压敏粘合层。
143.根据项1至140中任一项所述的经皮治疗系统，在所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层中和/或在胺抗性的所述无活性剂的压敏粘合层中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷。
144.根据项1至143中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷且所述聚硅氧烷是胺抗性的，所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂缩合反应的产物，且将残留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基团封住。
145.根据项1至144中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷，且其中为了生产含有丁丙诺啡和无活性剂的压敏粘合层，使用庚烷中的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的粘合剂组合物。
146.根据项1至145中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷，且特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度大于约150mPa s。
147.根据项146所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷，且特征在于在25℃于60％固体含量庚烷中的溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s。
148.根据项146所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷，且特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为约350mPa s至约600mPa s。
149.根据项146所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷，且特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为480mPa s至约550mPa s或者为约400mPa s至小于480mPa s。
150.根据项146所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂基于聚硅氧烷，且特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为约500mPa s或者为约450mPa s。
151.根据项1至150中任一项所述的经皮治疗系统，在所述含有丁丙诺啡的层和在所述无活性剂的层中之所述基于聚合物的压敏粘合剂为基于聚硅氧烷的抗胺性的压敏粘合剂，且所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂缩合反应的产物，且将残留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基团封住，且特征在于在25℃和在60％固体含量庚烷中的溶液粘度大于400mPa s，而且所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层以约12mg/cm²的干重涂布并含有约10％的丁丙诺啡碱和约10％的乙酰丙酸。
152.根据项1至151中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，在168小时测试中提供大于1.3μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
153.根据项152所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的大于1.5μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
154.根据项152所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的大于1.7μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
155.根据项152所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的大于2μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
156.根据项152所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的大于2.5μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
157.根据项152所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的大于3μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
158.根据项1至151中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，在168小时测试中提供约1.3μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
159.根据项158所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约1.7μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
160.根据项158所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约2μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
161.根据项158所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约2.5μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
162.根据项158所述的经皮治疗系统，其在168小时测试中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约3μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。
163.根据项1至162中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在且在168小时时间中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的220μg/cm²至640μg/cm²的丁丙诺啡碱的累积释放。
164.根据项163所述的经皮治疗系统，其在168小时时间中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的390μg/cm²至640μg/cm²的丁丙诺啡碱的累积释放。
165.根据项163所述的经皮治疗系统，其在168小时时间中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约400μg/cm²至约640μg/cm²的丁丙诺啡碱的累积释放。
166.根据项163所述的经皮治疗系统，其在168小时时间中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约450μg/cm²至约640μg/cm²的丁丙诺啡碱的累积释放。
167.根据项163所述的经皮治疗系统，其在168小时时间中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约500μg/cm²至约640μg/cm²的丁丙诺啡碱的累积释放。
168.根据项163所述的经皮治疗系统，其在168小时时间中提供在Franz扩散池中用切割的人皮肤测量的约600μg/cm²至约640μg/cm²的丁丙诺啡碱的累积释放。
169.根据项1至168中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
170.根据项169所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至6μg/cm²，
从第8小时至第24小时，25μg/cm²至60μg/cm²，
从第24小时至第32小时，25μg/cm²至60μg/cm²，
从第32小时至第48小时，40μg/cm²至100μg/cm²，
从第48小时至第72小时，50μg/cm²至140μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至280μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
171.根据项169所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，3μg/cm²至6μg/cm²，
从第8小时至第24小时，30μg/cm²至50μg/cm²，
从第24小时至第32小时，30μg/cm²至50μg/cm²，
从第32小时至第48小时，60μg/cm²至90μg/cm²，
从第48小时至第72小时，100μg/cm²至130μg/cm²，
从第72小时至第144小时，200μg/cm²至280μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，60μg/cm²至100μg/cm²。
172.2个至5个不同经皮治疗系统的组，其每个都为根据项1至171中任一项所述的经皮治疗系统，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积。
173.2个至5个不同经皮治疗系统的组，其每个都为根据项1至171中任一项所述的经皮治疗系统，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约 1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.5cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约6cm²至约18cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约12cm²至约27cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约16cm²至约35cm²的释放面积。
174.2个至5个不同经皮治疗系统的组，其每个都为根据项1至171中任一项所述的经皮治疗系统，其中
第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约2.5cm²至约4cm²的释放面积；
第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约5cm²至约8cm²的释放面积；并且
第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约10cm²至约16cm²的释放面积；并且
第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约17cm²至约23cm²的释放面积；并且
第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，所述尺寸提供范围为约23.5cm²至约32cm²的释放面积。
175.选自根据项172至174中任一项所述之组的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，且其中
当在比较临床研究中测试时，所述第一经皮治疗系统与具有约6.25cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第二经皮治疗系统与具有约12.5cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第三经皮治疗系统与具有约25cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第四经皮治疗系统与具有约37.5cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率，
当在比较临床研究中测试时，所述第五经皮治疗系统与具有约50cm²释放面积的参考产品是生物等效的，并在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率，
其中所述参考产品通过以下步骤制备：
1.将1139g的丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸之自交联丙烯酸酯共聚物的47.83％聚丙烯酸酯溶液(溶剂：比例为37∶26∶26∶4∶1的乙酸乙酯∶庚烷∶异丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮化物)、100g的乙酰丙酸、150g的油酸油醇酯、100g的聚乙烯吡咯烷酮、150g的乙醇、200g的乙酸乙酯和100g的丁丙诺啡碱混匀以提供混合物；
2.搅拌步骤1的混合物约2小时，并目视控制所有固体溶解，同时通过再称重并用乙酸乙酯补充可能的溶剂损失来控制蒸发损失；
3.接下来将所述混合物施加在透明的聚酯膜上，使得干粘合层每单位面积的质量达到约80g/cm²，其中通过硅化使得所述聚酯膜可除去并充当保护层；
4.通过用加热的空气干燥来移除在步骤3中施加在透明聚酯膜上的混合物的溶剂，其中引导所述加热的空气通过潮湿的道之上引起所述溶剂的蒸发，而且引起乙酰丙酸溶化并用聚酯薄片覆盖粘合膜；
5.通过合适的切削工具分别冲压6.25cm²、12.5cm²、25cm²、37.5cm²和50cm²的释放面积，并移除单个系统间留下的边缘。
176.用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的尺寸，并含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于7000pg.hr/ml的平均AUCt；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于28000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于42000pg.hr/ml的平均AUCt；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于62000pg.hr/ml的平均AUCt。
177.根据项176所述的经皮治疗系统，其中
所述第一经皮治疗系统含有约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约1cm²至约4.5cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第二经皮治疗系统含有约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约3cm²至约9cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第三经皮治疗系统含有约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔 量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约6cm²至约18cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第四经皮治疗系统含有约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约12cm²至约27cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第五经皮治疗系统含有约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约16cm²至约35cm²之释放面积的尺寸。
178.根据项176所述的经皮治疗系统，其中
所述第一经皮治疗系统含有约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约2.5cm²至约4cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第二经皮治疗系统含有约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约5cm²至约8cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第三经皮治疗系统含有约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约10cm²至约16cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第四经皮治疗系统含有约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约17cm²至约23cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第五经皮治疗系统含有约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约23.5cm²至约32cm²之释放面积的尺寸。
179.根据项176至178中任一项所述的经皮治疗系统，其中
向对象群体施用单剂量后，所述第一经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
向对象群体施用单剂量后，所述第二经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
向对象群体施用单剂量后，所述第三经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
向对象群体施用单剂量后，所述第四经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48000pg.hr/ml的平均AUCt；并且
向对象群体施用单剂量后，所述第五经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64000pg.hr/ml的平均AUCt。
180.用于经皮施用丁丙诺啡之包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：
第一经皮治疗系统，其提供范围为约1cm²至约4.8cm²之释放面积的尺寸，并含有约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率；
第二经皮治疗系统，其提供范围为约3cm²至约9.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率；以及
第三经皮治疗系统，其提供范围为约6cm²至约19cm²之释放面积的尺寸，并含有约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率；以及
第四经皮治疗系统，其提供范围为约12cm²至约28.5cm²之释放面积的尺寸，并含有约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，且在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率；以及
第五经皮治疗系统，其提供范围为约16cm²至约38cm²之释放面积的尺寸，并含有约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡的，且在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率。
181.根据项180所述的经皮治疗系统，其中
所述第一经皮治疗系统含有约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约1cm²至约4.5cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第二经皮治疗系统含有约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约3cm²至约9cm²之释放面 积的尺寸；并且
所述第三经皮治疗系统含有约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约6cm²至约18cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第四经皮治疗系统含有约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约12cm²至约27cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第五经皮治疗系统含有约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约16cm²至约35cm²之释放面积的尺寸。
182.根据项180所述的经皮治疗系统，其中
所述第一经皮治疗系统含有约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约2.5cm²至约4cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第二经皮治疗系统含有约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约5cm²至约8cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第三经皮治疗系统含有约6.5mg至约11mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约10cm²至约16cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第四经皮治疗系统含有约11.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约17cm²至约23cm²之释放面积的尺寸；并且
所述第五经皮治疗系统含有约15mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供范围为约23.5cm²至约32cm²之释放面积的尺寸。
183.根据项176至182中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
184.根据项183所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至6μg/cm²，
从第8小时至第24小时，25μg/cm²至60μg/cm²，
从第24小时至第32小时，25μg/cm²至60μg/cm²，
从第32小时至第48小时，40μg/cm²至100μg/cm²，
从第48小时至第72小时，50μg/cm²至140μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至280μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
185.根据项183所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，3μg/cm²至6μg/cm²，
从第8小时至第24小时，30μg/cm²至50μg/cm²，
从第24小时至第32小时，30μg/cm²至50μg/cm²，
从第32小时至第48小时，60μg/cm²至90μg/cm²，
从第48小时至第72小时，100μg/cm²至130μg/cm²，
从第72小时至第144小时，200μg/cm²至280μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，60μg/cm²至100μg/cm²。
186.经皮治疗系统的组，其包含至少两个选自根据项176至185中任一项所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统的经皮治疗系统。
187.用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其中丁丙 诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²。
188.根据项187所述的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，以及
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。
189.用于经皮施用丁丙诺啡之包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时提供以下丁丙诺啡碱非累积释放：
在首个8小时中，2μg/cm²至10μg/cm²，
从第8小时至第24小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第24小时至第32小时，20μg/cm²至80μg/cm²，
从第32小时至第48小时，30μg/cm²至120μg/cm²，
从第48小时至第72小时，40μg/cm²至150μg/cm²，
从第72小时至第144小时，100μg/cm²至300μg/cm²，和
从第144小时至第168小时，30μg/cm²至100μg/cm²，并且
所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。
190.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于治疗疼痛的方法。
191.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上超过96小时来治疗疼痛的方法。
192.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上超过4天来治疗疼痛的方法。
193.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上约120小时来治疗疼痛的方法。
194.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上5天来治疗疼痛的方法。
195.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上约144小时来治疗疼痛的方法。
196.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上6天来治疗疼痛的方法。
197.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
198.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来治疗疼痛的方法。
199.根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将经皮治疗系统施加到患者皮肤上一周来治疗疼痛的方法。
200.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上超过96小时来治疗患者疼痛的方法。
201.其通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上超过4天来治疗患者疼痛的方法。
202.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约120小时来治疗患者疼痛的方法。
203.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上5天来治疗患者疼痛的方法。
204.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约144小时来治疗患者疼痛的方法。
205.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上6天来治疗患者疼痛的方法。
206.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗患者疼痛的方法。
207.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来治疗患者疼痛的方法。
208.通过将根据项1至189中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上一周来治疗患者疼痛的方法。
209.根据项1至199中任一项所述的经皮治疗系统用于制造用来治疗疼痛的药物的用途。
210.经皮治疗系统用于制造用在根据要求200至208中任一项所述治疗疼痛的方法中的药物的用途。
211.制造根据项1至199中任一项所述的用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：
1.提供含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液，其包含
a)丁丙诺啡碱或其可药用盐，
b)羧酸，
c)基于聚合物的压敏粘合剂，和
d)溶剂
2.将所述含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液以提供期望涂层干重的量涂布于膜上，
3.干燥所述经涂布的含有丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液以提供具有期望涂层干重的含有丁丙诺啡的粘合层，
4.将所述含有丁丙诺啡的粘合层层压至背衬层以提供含有丁丙诺啡的自粘层结构，
5.从所述含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压出具有期望释放面积的单个系统，以及
6.任选地将无活性的自粘层结构粘合至所述单个系统，所述无活性的自粘层结构也包含背衬层和无活剂的压敏粘合层，且其大于所述含有丁丙诺啡的自粘层结构的单个系统。
212.根据项211所述的方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在且所述羧酸为乙酰丙酸，并且悬浮于乙醇中，接下来与庚烷中的基于聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂组合以提供含有所述丁丙诺啡的粘合剂混合物或溶液。
213.通过向患者皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统约168小时来治疗患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸和亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层。
214.用于施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，其用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
215.用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。
216.通过向患者皮肤施加经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层。
217.用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，其用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
218.用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐。
219.通过向患者的皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐。
220.用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚合物的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱或其可药用盐，以及
c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙诺啡溶液在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或者其等摩尔量可药用盐，其用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。
221.用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱 的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱。
222.通过向患者的皮肤施加用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统约168小时来治疗所述患者疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱。
223.用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中所述含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层为皮肤接触层，且含有多于约0.55mg/cm²或多于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱，所述系统用在通过施加所述经皮治疗系统至患者皮肤约168小时治疗疼痛的方法中。
224.用于经皮施用丁丙诺啡碱的二至五个不同经皮治疗系统的组，所述系统选自五个不同的经皮治疗系统，第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统，所述五个不同经皮治疗系统中的每个包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述结构包含：
A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和
B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的压敏粘合层，所述粘合层包含：
a)至少一种基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，
b)镇痛有效量的丁丙诺啡碱，以及
c)乙酰丙酸，其量足以使所述镇痛有效量的丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，
其中，
所述第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约1mg至约4mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约1cm²至约4.8cm²的释放面积；
所述第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约3.5mg至约8mg量的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约3cm²至约9.5cm²的释放面积；并且
所述第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约6.5mg至约16mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约6cm²至约19cm²的释放面积；并且
所述第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约11.5mg至约24mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约12cm²至约28.5cm²的释放面积；并且
所述第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的压敏粘合层的尺寸并含有约15mg至约32mg的丁丙诺啡碱，所述尺寸提供范围为约16cm²至约38cm²的释放面积，
其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从所述第一至所述第五经皮治疗系统提高的释放面积和丁丙诺啡的量，用于通过将所述经皮治疗系统之一施加到患者皮肤上约168小时来治疗疼痛的方法。