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1、10申请公布号CN104072523A43申请公布日20141001CN104072523A21申请号201410332268522申请日20140714C07D519/0620060171申请人上海新亚药业有限公司地址201209上海市浦东新区川沙路978号申请人辽宁美亚制药有限公司72发明人崔万胜郑玉林74专利代理机构上海东亚专利商标代理有限公司31208代理人董梅54发明名称比阿培南的制备方法57摘要本发明公开了一种比阿培南的制备方法，包括A以具有式化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷四（三苯基磷）钯（13）1的钯催化体系，1050温度条件下搅拌反应15H2H，其中，所述四（三苯基磷。
2、）钯的加入量为式的152；B步骤A反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；C向步骤B所得比阿培南水溶液中用有机酸调节PH值56，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2H3H，析出比阿培南结晶体。反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，反应条件温和，大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的PH，能适应工业化生产且操作简单。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104072523ACN104072523A1/1页21一种比阿培南的制。
3、备方法，反应式为；包括以下步骤A以式化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷四（三苯基磷）钯（13）1的钯催化体系，1050温度条件下搅拌反应15H2H，其中，所述四（三苯基磷）钯的加入量为式的152；B步骤A反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；C向步骤B所得比阿培南水溶液中用有机酸调节PH值56，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2H3H，析出比阿培南结晶体。2根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于步骤（A）中的有机溶剂为包括乙睛或丙睛的CLC4的睛类；或者，包括甲醇、乙醇或异丙醇的CLC4的醇类；或者，包括丙酮或丁酮的CL。
4、C4的酮类；或者，包括四氢呋喃的CLC4的醚包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N吡咯烷酮的C3C6的酰胺。3根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于所述的有机酸为氢氟酸、盐酸、硫酸、乙酸。4根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于步骤C中冷却结晶温度为2525。权利要求书CN104072523A1/3页3比阿培南的制备方法技术领域0001本发明涉及比阿培南的制备方法。背景技术0002碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现，90年代发展起来的一类新型的非典型内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉。
5、烯抗生素能与革兰阴性菌的PBP2与PBP3结合，或者与革兰阳性菌的PBP1与PBP2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数内酰胺酶稳定，对超广谱内酰胺酶ESBLS亦稳定，分子中的内酰胺环不容易被内酰胺酶水解失活。0003比阿培南是美国氰胺制药公司开发的新型1甲基碳青霉烯类抗生素，2002年3月首次在日本上市，对DHP1稳定。比阿培南与主要的青霉素结合蛋白高度结合，具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性优于美罗培南，并能耐受多种内酰胺酶的水解，耐药性较其他内酰胺类抗生素低。而且对耐药的绿脓杆菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性。0004比阿培南化学名为1R,5。
6、S,6S26,7二氢5H吡唑L,21,2,4三唑内鎓氯化物6基硫61R1羟基乙基1甲基碳青霉2烯3羧酸，如下结构式目前，比阿培南的制备方法均以下述结构式II的化合物为原料，脱除R保护基而获得。0005包括以下几种制备方法说明书CN104072523A2/3页4第一种，是以PD/C为催化剂，在缓冲液中加压氢化，经离子交换树脂纯化、浓缩、冻干后得到产品JANTIBIOTICSL989,42,374381；第二种，是以PD/C为催化剂，在缓冲液中加压氢化，经大孔吸附树脂纯化、浓缩、冻干重结晶得到产品US5412103；第三种，是以锌粉为催化剂，在磷酸盐缓冲液中脱除保护基，经大孔吸附树脂SP207纯化。
7、后得到产品JORGCHEM1998,63,81458149；上述第一种、第二种方法都是需要使用氢气，加压后脱除保护基，在实际生产中，使用氢气催化氢化需要特殊设备及相应防护措施，且极易发生危险，给生产带来不便。第三种以锌粉为催化剂，在反应中产生氢气，同样容易产生危险。发明内容0006本发明的目的在于提供一种比阿培南的制备方法，反应条件温和，能适应工业化生产且操作简单、安全。0007本发明目的通过下述方案实现一种比阿培南的制备方法，反应式为；包括以下步骤A以式化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷四（三苯基磷）钯（13）1的钯催化体系，1050温度下搅拌反应不超过5H，以15H2H为宜，其中，所。
8、述四（三苯基磷）钯的加入量不超过式的20，以152为宜；B步骤A反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；C向步骤B所得比阿培南水溶液中用有机酸调节PH值56，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2H3H，析出比阿培南结晶体。0008本发明选择式II化合物中的R保护基为烯丙基保护基，改用四（三苯基磷）钯催化剂将烯丙基保护基脱除，反应条件温和，可以避免使用钯碳/氢气加压氢化脱去保护基的方法，反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，因此大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的PH，只需在反应后加入有机酸调节PH到一定范围，。
9、再加入有机溶剂冷却析晶，即可得到比阿培南结晶体。0009在上述方案基础上，步骤（A）中的有机溶剂用于溶解式化合物，并溶解反应后脱下的保护基R，可以为包括乙睛或丙睛的CLC4的睛类；或者，包括甲醇、乙醇或异丙醇的CLC4的醇类；或者，包括丙酮或丁酮的CLC4的酮类；或者，包括四氢呋喃的CLC4的醚包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N吡咯烷酮的C3C6的酰胺。说明书CN104072523A3/3页5在上述方案基础上，所述的有机酸为氢氟酸、盐酸、硫酸、乙酸。0010在上述方案基础上，所述的步骤C中冷却结晶温度为2525。0011为纯化比阿培南结晶体，本发明的制备方法还可包括步骤D，将步骤C所得比阿培南。
10、结晶体加入到水和有机酸中，再加入醇或酮重结晶。0012本发明的优越性在于反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，反应条件温和，大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的PH，能适应工业化生产且操作简单。具体实施方式0013实施例1在反应瓶中加入150克1R,5S,6S26,7二氢5H吡唑L,21,2,4三唑内鎓氯化物6基硫61R1羟基乙基1甲基碳青霉2烯3羧酸烯丙酯式化合物，加入500ML四氢呋喃，加入三苯基磷30G，和四（三苯基磷）钯28G，室温下搅拌反应2H，加入水稀释，用二氯乙烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液。再用O1NHCL调溶液PH55，然后加入丙酮，10下搅拌。
11、析晶2H，过滤，得到类白色粉末比阿培南52G，收率65。0014无色结晶，熔点210218分解。00151HNMRD20，300MHZD；126D,3H,J73HZ,130D,3H,J66HZ，341DQ，1H,J73，96HZ，353DD,1H,J30，59HZ，427DQ,1H,J59，66HZ，431DD，1H,J30，96HZ,471480M，2H，498M,1H，504515M,2H，902S,1H，904S,1H。ESIMSM/Z351MH。0016实施例2在反应瓶中加入65克1R,5S,6S26,7二氢5H吡唑L,21,2,4三唑内鎓氯化物6基硫61R1羟基乙基1甲基碳青霉2烯3。
12、羧酸烯丙酯式化合物，加入200ML乙酸乙酯，加入三苯基磷13G，和四（三苯基磷）钯12G，室温下搅拌反应15H，加入水稀释，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液。再用O1NHCL调溶液PH60，然后加入丙酮，5下搅拌析晶3H，过滤，得到比阿培南24G，收率70。无色结晶，熔点210218分解。0017实施例3在反应瓶中加入30克1R,5S,6S26,7二氢5H吡唑L,21,2,4三唑内鎓氯化物6基硫61R1羟基乙基1甲基碳青霉2烯3羧酸烯丙酯式I化合物，加入200ML二氯甲烷，加入三苯基磷13G，和四（三苯基磷）钯05G，室温下搅拌反应2H，加入水稀释，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液。再用O1NHCL调溶液PH50，然后加入丙酮，15下搅拌析晶2H，过滤，得到比阿培南10G，收率63。无色结晶，熔点210218分解。说明书CN104072523A。