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1、10申请公布号CN104072426A43申请公布日20141001CN104072426A21申请号201310102673322申请日20130328C07D239/9420060171申请人广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂地址510515广东省广州市白云区同和街云祥路88号72发明人陈矛朱少璇黄小光54发明名称一种抗癌药物的制备方法57摘要本发明公开了一种抗癌药物吉非替尼的合成新方法。本发明以4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈为原料，经保险粉还原并与盐酸成盐，再与N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到缩合产物后，再与3氯4氟苯胺成环后得吉非替尼。本发明所选用的起始原料廉价易，并。
2、简化了合成路线，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104072426ACN104072426A1/1页21一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤第一步，在3090反应温度下，以4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）为起始原料，经连二亚硫酸钠还原得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈，并与盐酸成盐得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（。
3、3）；第二步，在70110反应温度下，将第一步反应所得产物2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）与N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）反应得到缩合产物N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）；第三步，在90130反应温度下，将第二步反应所得产物N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）与3氯4氟苯胺反应得到吉非替尼（1）。2根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第一步2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）的制备中，所述制备反应是在溶剂为含水1090的二氧六环溶液或含水1090的四氢呋喃溶液中进行。
4、；连二亚硫酸钠用量为4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）摩尔数的110倍；所述的2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈与盐酸成盐反应是在溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇中进行。3根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第二步N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）的制备，所述制备反应是在溶剂为苯，甲苯，二甲苯或两种及两种以上的混合溶剂中进行；N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）的用量为2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐摩尔数的110倍。4根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第三步吉非替尼（1）的制备中，所。
5、述制备反应是在溶剂为乙酸或丙酸中进行；3氯4氟苯胺用量为N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）摩尔数的13倍。权利要求书CN104072426A1/7页3一种抗癌药物的制备方法技术领域0001本发明属于药物化学领域，具体涉及抗肺癌药物43氯4氟苯胺基7甲氧基63吗啉基丙氧基喹唑啉（吉非替尼，GEFITINIB）新的制备方法。背景技术0002本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体EGFR抑制剂吉非替尼的的合成。吉非替尼结构如下吉非替尼GEFITINIB，化学名称为43氯4氟苯胺基7甲氧基63吗啉基丙氧基喹唑啉，是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸。
6、激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。本品2002年7月首次在日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。2005年进入中国，商品名IRESSA（易瑞沙），用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。0003目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以下两种1以6,7二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线。代表文献KHGIBSON,ETALBIORGANICANDREWJBARKER,ETALUSPATAPPLUS2003/0018029。本合成路线先选择性地脱去6位甲氧。
7、基上的甲基，用乙酰基保护羟基后，再把4位的羰基卤代，水解，引入卤代的芳香胺，再脱去6位酚羟基上的保护基，引入烷基侧链得到最终产物吉非替尼，反应式如下。说明书CN104072426A2/7页40004这条路线的缺点是反应原料较复杂，不容易得到，而且需要选择性的脱掉6位甲氧基，然后对羟基进行保护，引入卤素取代芳香胺后，再脱去保护基进行后续反应。因而使反应路线过长，产率降低，不利于工业化生产。00052以异香兰素为起始原料的合成路线。代表文献有JP吉尔岱和D莫笛WO2004024703。该合成路线以异香兰素为起始原料,经过氰化，接上烷基侧链，硝化，还原硝基，水解氰基，环合，氯代，最后和3氯4氟苯胺反。
8、应得到吉非替尼，反应式如下。0006这条路线比起第一条路线虽然有所改进，但是反应路线较长，而且原料价格昂贵，其氰基的水解比较难控制，不可避免有酸的副产物。00073以3，4二甲氧基苯甲酸为原料。代表文献有CN1733738，反应式如下。说明书CN104072426A3/7页5该合成路线以3，4二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。该方法虽然以简单的3，4二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处（1）该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。（2）该合成路线第四步反应，2。
9、氨基4甲氧基5羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4羰基喹唑啉母体环，该步骤副产物多，产率低。0008本发明针对以上路线的不足之处进行了改进，设计出新的合成路线，解决上述各种缺陷，并适合大规模生产，具有较好的实用价值。发明内容0009本发明的目的是提供一种合成抗癌药物吉非替尼的制备方法。0010为了达到上述目的，本发明以4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）为原料，经保险粉还原并与盐酸成盐得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）、中间体（3）与N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到缩合产物N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4），中间体（4）与3氯4氟苯胺成环后得吉。
10、非替尼（1）。合成路线如下说明书CN104072426A4/7页6本发明所采用的技术方案是首先，本发明4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）为原料，经连二亚硫酸钠（保险粉）还原并与盐酸成盐得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）、中间体（3）与N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到缩合产物N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4），中间体（4）与3氯4氟苯胺成环后得吉非替尼（1）。0011本发明的抗癌药物吉非替尼的制备方法包括以下步骤第一步，在3090反应温度下，以4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）为起始原料，经保险粉还原得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基。
11、苯腈，并与盐酸成盐得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）；第二步，在70110反应温度下，将第一步反应所得产物2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）与N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）反应得到缩合产物N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）；第三步，在90130反应温度下，将第二步反应所得产物N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）与3氯4氟苯胺反应得到吉非替尼（1）。0012上述的制备方法，在第一步2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）的制备反应中，所述反应是在溶剂为含水1090的二氧六环溶液或含水1090。
12、的四氢呋喃溶液中进行；保险粉用量为4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）摩尔数的110倍；所述的2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈与盐酸成盐反应是在溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇中进行。0013上述的制备方法，在第二步N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）的制备反应中，所述反应是在溶剂为苯，甲苯，二甲苯或两种及两种以上的混合溶剂中进行；N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）的用量为2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐摩尔数的110倍。0014上述的制备方法，在第三步吉非替尼（1）的制备反应中，所述制备反应是在溶剂为乙酸或丙酸进行；3氯4氟苯胺用量为N2腈基5甲氧。
13、基43吗啡啉丙氧基说明书CN104072426A5/7页7苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）摩尔数的13倍。0015进一步地，本发明的上述工艺具体为第一步2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）的制备以4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）为起始原料，经保险粉还原并与盐酸成盐，制备得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）。所用反应溶剂为含水1090的二氧六环溶液或含水1090的四氢呋喃溶液，优选含水50的二氧六环溶液或含水50的四氢呋喃溶液；保险粉用量为4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）摩尔数的110倍，优选36倍；2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈与盐酸成盐的溶剂为甲醇。
14、，乙醇或异丙醇，优选乙醇；成盐温度为050，优选2030。0016第二步N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）的制备将第一步制得的中间体（3）溶于有机溶剂中，再加入N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛加热反应，得到N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）。反应所用的溶剂为苯，甲苯，二甲苯或两种及两种以上的混合溶剂，优选甲苯；N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）的用量为2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐摩尔数的110倍，优选36倍；反应温度为70110，优选80100；结晶溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，优选乙醇；结晶温度为030，优选1020。。
15、0017第三步吉非替尼（1）的制备将第二步制得的中间体（4）溶于有机酸中，加入3氯4氟苯胺加热回流，经后处理得到固体粗品，粗品经有机溶剂重结晶后得到吉非替尼（1）。反应溶剂为乙酸或丙酸，优选乙酸；3氯4氟苯胺用量为N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）摩尔数的13倍，优选1115倍；反应温度为90130，优选110120。0018本发明的优点和创新点如下1本发明选用廉价易得的4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈（2）为起始原料，经保险粉还原得到油状液体2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈，由于游离胺纯度较低，油状物不便存储和运输，再经过与盐酸成盐后进一步得到2胺基4甲氧基。
16、53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3），通过成盐后结晶，所得中间体（3）纯度较高，同时固态中间体（3）易于保存和运输，简化了原料药生产工艺步骤，大大提高了原料利用率和总产率。改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，符合原子经济性，反应过程产生的三废少，非常适合工业化生产。00192本发明改进了构建喹唑啉母环的环化步骤，中间体（3）与N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4），（4）与3氯4氟苯胺成环后得吉非替尼（1），减少了副反应的生成，大大提高了产率。具体实施方式0020本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以。
17、更好的理解本发说明书CN104072426A6/7页8明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制。0021实例1第一步2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）的制备将4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈10000G投入至盛有300ML二氧六环和1000ML水的反应烧瓶中，搅拌，加热至70，再缓慢加入32520G保险粉，保温反应6H，滴加100ML浓盐酸，滴加完毕，溶液澄清。将反应液冷却至室温，加入120G氢氧化钠溶液（30），调PH值至强碱性，用二氯甲烷（1000ML3）萃取，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水NA2SO4干燥，过滤，浓缩得到2胺基4甲氧基53吗啡。
18、啉丙氧基苯腈粗品。将上述粗品溶解于1000ML无水乙醇中，室温下，滴加浓盐酸，调节PH至3，在此过程中有大量沉淀析出，过滤，洗涤，真空干燥得到黄色固体2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）7750G，产率76。0022实例2第一步2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈盐酸盐（3）的制备将4甲氧基53吗啡啉丙氧基2硝基苯腈10000G投入至盛有1000ML二氧六环和300ML水的反应烧瓶中，搅拌，加热至50，再缓慢加入16267G保险粉，保温反应5H，滴加100ML浓盐酸，滴加完毕，溶液澄清。将反应液冷却至室温，加入120G氢氧化钠溶液（40），调PH值至强碱性，用二氯甲烷（800ML3）萃。
19、取，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水NA2SO4干燥，过滤，浓缩得到2胺基4甲氧基53吗啡啉丙氧基苯腈粗品。将上述粗品溶解于700ML无水乙醇中，室温下，滴加浓盐酸，调节PH至3，在此过程中有大量沉淀析出，过滤，收集黄色固体约8336G，产率82。0023实例3第二步N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）的制备将中间体（3）8000G和N,N二甲基甲酰胺二甲缩醛16900G加入至1000ML甲苯中，加热至100反应2H，停止反应。减压浓缩得到粘稠液体，将得到的粘稠液体加入280ML水，用二氯甲烷（280ML3）萃取，合并二氯甲烷相，用水洗涤。
20、，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。将260ML无水乙醇加入上述粗品中，加热回流至粗品全部溶解，冷却至10析晶，过滤，收集固体6630G。产率78。0024实例4第二步N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）的制备将中间体（3）6474G和N,N二甲基甲酰胺二甲缩醛6900G加入至500ML二甲苯中，加热回流35H，停止反应。减压浓缩得到粘稠液体，将得到的粘稠液体中加入240ML水，用二氯甲烷（240ML3）萃取，合并二氯甲烷相，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。将300ML异丙醇醇加入上述粗品中，加热回流至粗品全部溶解，冷。
21、却至20析晶，过滤，收集固体4860G。产率71。0025实例5第三步吉非替尼（1）的制备将N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）说明书CN104072426A7/7页95000G和3氯4氟苯胺2310G加入至400ML醋酸中，加热至130反应3H，停止反应。减压浓缩醋酸，将剩余物倾入盛有250ML冰水的反应烧瓶中，加氨水调PH至9，有固体析出，静置，倾出上层清液，加入乙酸乙酯300ML打浆，过滤，收集固体粗品。该粗品在无水乙醇（1200ML）中重结晶，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，真空干燥得到吉非替尼（1）5016G，产率78。0026实例6第三步吉非替尼（1）的制。
22、备将N2腈基5甲氧基43吗啡啉丙氧基苯基N,N二甲基甲酰胺亚胺（4）6000G和3氯4氟苯胺5550G加入至800ML醋酸中，加热至110反应5H，停止反应。减压浓缩醋酸，将剩余物倾入盛有300ML冰水的反应烧瓶中，加氨水调PH至9，有固体析出，静置，倾出上层清液，加入400ML乙酸乙酯打浆，过滤，收集固体粗品。将该粗品加入到1800ML无水乙醇中重结晶，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，真空干燥得到吉非替尼（1）4659G，产率60。0027上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。说明书CN104072426A。