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1、10申请公布号CN104072416A43申请公布日20141001CN104072416A21申请号201310100472X22申请日20130326C07D215/22720060171申请人江苏恩华药业股份有限公司地址221007江苏省徐州市中山北路289号72发明人朱永超李春明王国海刘霞丽陈亮74专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人徐冬涛傅婷婷54发明名称一种制备阿立哌唑结晶B的方法57摘要本发明提供了一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到B型阿立哌唑结晶。本发明提供的方法，操作简便，工艺稳定，所得产品晶型单一性好。
2、，易于烘干，晶型稳定性好，适于工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页10申请公布号CN104072416ACN104072416A1/1页21一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。2根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于所述的B型阿立哌唑结晶具有特征峰于2111、166、194、204和221的X射线粉末衍射光谱。3根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于每克阿立哌唑加热溶解于725。
3、ML二氯甲烷中。4根据权利要求3所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于每克阿立哌唑加热溶解于1015ML二氯甲烷中。5根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于冷却析晶的温度为203。6根据权利要求5所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于所述的冷却析晶的温度为100。7根据权利要求6所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于所述的冷却析晶的温度为50。8根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法，其特征在于干燥过程的温度为5080。权利要求书CN104072416A1/4页3一种制备阿立哌唑结晶B的方法技术领域0001本发明属于药物化学领域，涉及一种制备阿立哌。
4、唑结晶B的方法。背景技术0002阿立哌唑（ARIPIPRAZOLE）是一种非典型抗精神病药，临床用于治疗精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7442,3二氯苯基1哌嗪基丁氧基3,4二氢21H喹啉酮，化学结构式为00030004PCT专利申请WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中，晶型B是一种优选的晶型，吸湿性低且适用于药物制剂。阿立哌唑晶型B具有特征峰在2110，166，193，203和221的X射线衍射光谱以及在IRKBR光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1337、1173、960和779CM1处的特征红外吸收谱带，以及差示。
5、扫描量热法（DSC）中1407附近的一个吸热峰（升温速率5/MIN）。0005其公开的阿立哌唑晶型B的制备方法需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100加热18HR，然后再于120加热3HR。该方法既耗时又耗能。0006CN101948426公开了另一种制备阿立哌唑晶型B的方法，其说明书中描述了将阿立哌唑加热溶解于丁酮和丙酮的混合溶剂中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。但我们试验后发现，本方法的重现性不好，而且由于使用的是丁酮和丙酮的混合溶剂，致使工业化生产中溶剂的回收和纯化处理比较麻烦。0007WO2010106551也公开了一种制备阿立哌唑晶型B的方法，其说明书和实施例中描述了将阿立哌。
6、唑粗品加热溶解于乙醇中，冷却析晶，过滤后，先于4050减压干燥，再经非压碎过筛后，于8090减压干燥得到阿立哌唑晶型B。但根据专利文献CN1760183和CN101087760，阿立哌唑在乙醇中重结晶会生成含有1/2分子结晶乙醇的醇合物，其晶格中的乙醇不易烘掉，而且本制备方法需经小心过筛和两次减压干燥，操作工序较多，既耗时又耗能。0008CN101111481则公开了在选自1丙醇、2丙醇、1丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中在晶型B晶种的诱导下结晶，得到阿立哌唑B晶型。但我们试验后发现，用这些溶剂结晶的重现性不好，不能保证稳定可控地得到阿立哌唑B晶型。0009基于上述背景技术的不足之处，开发。
7、一种操作简单、工艺稳定、更适于生产的阿立哌唑晶型B的制备方法是非常必要的。发明内容说明书CN104072416A2/4页40010本发明的目的在于针对现有技术的上述不足，提供一种制备B型阿立哌唑结晶的方法。0011本发明的目的可通过如下技术方案实现0012一种制备B型阿立哌唑结晶的方法，将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中，冷却析晶，过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。0013其中阿立哌唑可以参照CN1028104C或CN1504461中的方法来制备，可以是粗品或精制品，也可以是各种晶型，如WO03026659中所阐述的I型、II型、B、C、D、E、F、G或它们的混合物等。0014本发明制备B型阿立哌唑结。
8、晶的方法，每克阿立哌唑加热溶解于725ML二氯甲烷中，优选1015ML二氯甲烷中。0015通常情况下，加热至回流温度，使阿立哌唑完全溶解。0016在本发明的冷却析晶过程中，对降温速率和搅拌没有特别严格的要求，降温速率可以是每分钟下降160，搅拌速率可以为每分钟10900转/分钟，或者采用静置析晶的方式。0017本发明的冷却析晶的温度范围为203，优选100，更优选50。0018本发明的干燥过程的温度控制在5080即可。0019有益效果0020本发明提供的方法，操作简便，工艺稳定，所得产品晶型单一性好，易于烘干，晶型稳定性好，非常适于工业化生产。较之现有技术，我们使用二氯甲烷作为溶剂对阿立哌唑重。
9、结晶得到B型阿立哌唑结晶。阿立哌唑在二氯甲烷中更易溶解，在常规的溶剂配比下稍加热或加热至回流即能全溶，一般降温至室温尚不能析晶，而需降温至0左右或更低的温度方能析晶，因此析晶的过程更易控制，重现性更好，且能稳定地得到需要的B晶型。而且由于得到的B型阿立哌唑结晶晶型单一性好，且由于二氯甲烷沸点低而容易烘净致使所得晶型稳定性好。附图说明0021图1为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的X射线粉末衍射图谱；0022图2为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的IR图谱（溴化钾压片）；0023图3为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的DSC图谱（升温速率10/MIN）。具体实施方式0024下面的实施例只是以说明为目的而不作。
10、为本发明的限制。0025实施例1阿立哌唑的制备0026于反应器中加入3,4二氢7（4氯丁氧基）2（1H）喹啉酮47KG，1（2,3二氯苯基）哌嗪盐酸盐464KG，碳酸钾24KG，乙腈32KG，碘化钠096G，加热至回流，反应完全后蒸出溶剂。往残留物加入40KG水，搅拌1HR后过滤，滤饼用适量水洗涤，于80左右烘干，得到阿立哌唑粗品62KG。0027取5KG阿立哌唑粗品，用80KG无水乙醇和05KG活性炭加热至回流，半小时后热滤，滤液在搅拌下降至0左右过滤，并在80左右烘干，得到阿立哌唑精制品36KG，熔点说明书CN104072416A3/4页513851396。0028实施例2B型阿立哌唑结晶。
11、的制备0029于反应器中加入阿立哌唑1000G和二氯甲烷10L（133KG），加热至回流，全溶后搅拌降温至22，维持3HR后过滤，并于50左右烘干，得到阿立哌唑晶型B915G，收率915。0030根据本发明方法得到的B型阿立哌唑结晶（也称阿立哌唑晶型B，下同）具有如下的理化性质0031熔点为13921399。0032该结晶具有如图1所示的X射线粉末衍射光谱，具有在2111、166、194、204和221的特征峰，与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的X射线粉末衍射光谱的特征峰一致。0033X射线粉末衍射光谱使用铜射线源进行测定，相对丰度（I/I0）大于10的X射线峰的2和面间距数据列于。
12、下表0034B型阿立哌唑结晶X射线粉末衍射光谱测试数据003500360037该结晶具有如图2所示红外分光光谱，具有在2945、2810、1679、1627、1447、1376、1173、960和778CM1特征红外吸收谱带,与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的特征红外吸收谱带基本一致。0038该结晶在差示扫描量热法（DSC法）中表现出如图3所示的1407附近的一个吸热峰（升温速率10/MIN），与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的差示扫描量热法吸热峰位置一致。说明书CN104072416A4/4页60039实施例30040于反应器中加入阿立哌唑1000G和二氯甲烷7L（9。
13、31KG），加热至回流，全溶后搅拌降温至02，维持3HR后过滤，并于50左右烘干，得到阿立哌唑晶型B910G，收率910。0041实施例40042于反应器中加入阿立哌唑1000G和二氯甲烷15L（20KG），加热至回流，全溶后搅拌降温至102，维持3HR后过滤，并于70左右烘干，得到阿立哌唑晶型B865G，收率865。0043实施例50044于反应器中加入阿立哌唑1000G和二氯甲烷25L（33KG），加热至回流，全溶后搅拌降温至182，维持3HR后过滤，并于80烘干，得到阿立哌唑晶型B840G，收率840。说明书CN104072416A1/2页7图1说明书附图CN104072416A2/2页8图2图3说明书附图CN104072416A。