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1、10申请公布号CN104211748A43申请公布日20141217CN104211748A21申请号201310569230522申请日20131115C07H19/213200601C07H19/207200601C07H1/00200601A61K31/7076200601A61P31/20200601A61P1/16200601A61P29/0020060171申请人南京济群医药科技有限公司地址210009江苏省南京市鼓楼区马家街26号72发明人霍立茹魏伟业54发明名称6羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途57摘要本发明属于药物研究领域，提供了一种下式化合物或其盐其中R1和R2为可选为。
2、烷基、芳基或者氢原子等，R3为烃基或芳基等，X为O或NH；以及其制备方法、制备中间体及其药物组合物。本发明提供的6羟基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯衍生物具有良好的肝脏靶向性、体内药物稳定并且活性高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。51INTCL权利要求书2页说明书17页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书17页10申请公布号CN104211748ACN104211748A1/2页21一种下式化合物或其盐其中，R1可选氢原子或被1至5个取代基取代的C16烷基、C26链烯基、C26炔基、C36环烷基或C614芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、C16烷基。
3、羰氧基；R2可选氢原子或被1至5个取代基取代的C16烷基、C26链烯基、C26炔基、C36环烷基或C614芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、C16烷基羰氧基；R3可选被1至5个取代基取代的C16烷基、C26链烯基、C26炔基、C36环烷基或C614芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基；X可选O或NH。2如权利要求1要求的化合物，其中R1为被1至5个取代基取代的C16烷基或C614芳基，取代基选羟基、C16烷基羰氧基。3如权利要求1要求的化合物，其中R2为被1至5个取代基取代的C16烷基或C614芳基，取代基选羟基、C16烷基羰氧基。4如权利要求1要求的化合物，其中R3为C16烷。
4、基。5如权利要求1要求的化合物，其中R3为甲基。6如权利要求1要求的化合物，其中X为O。7一种下式化合物R为C16烷基。8一种下式化合物R1为C16烷基或者C614芳基，R2为C14烷基。9一种含有如权利要求1的化合物的药物组合物。10如权利要求9的组合物，该组合物能在体内得到2,3双脱氧鸟苷DDG，DDG权利要求书CN104211748A2/2页3进一步磷酸化得DDG三磷酸酯，该三磷酸酯能够抑制HBV的DNA聚合酶的活性或者掺入到DNA中从而阻止DNA链的延长。11如权利要求9的组合物，该组合物是一种乙型肝炎的治疗剂。12如权利要求1的化合物在用于制备治疗或预防乙型肝炎的药物组合物中的用途。。
5、权利要求书CN104211748A1/17页46羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途技术领域0001本发明属于药物研究技术领域，具体涉及6羟基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯化合物及其制备和用途，该化合物具有具有良好的肝脏靶向性、体内药物稳定并且活性高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。0002背景技术0003乙型肝炎病毒（HBV）是一种严重危害人类健康的病毒，该病毒可以造成慢性肝炎，致使患者死于肝硬化和肝癌的风险极高。据世界卫生组织（WHO）统计，全球范围内大约有20亿人感染过该病毒，其中约35亿人为慢性感染，估计全球每年有60多万人死于急性或慢性乙型肝炎。目前虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防H。
6、BV感染，但现有乙肝患者及HBSAG携带者的防治在今后一旦较长的时间内仍将是一项艰巨的工作。因此，对乙型肝炎治疗药物的研究有着重要的临床应用价值和社会意义。0004乙型肝炎病毒（HBV）虽为一种DNA病毒，但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性，因此也被称为副逆转录病毒或拟逆转录病毒。其复制的过程大体如下病毒与干细胞结合后脱去衣壳，病毒DNA在宿主分子伴侣的帮助下进入肝细胞核。进入细胞核的病毒正链DNA在DNA聚合酶的作用下以负链为模板，延长修补成完整状态病毒，形成共价闭环双股DNA（CCCDNA）。CCCDNA是HBV复制中重要的原始模板，具有很高的稳定性，可长期存在于肝细胞中。在细胞RNA聚。
7、合酶的催化下，CCCDNA以负链为模板转录成3个信使RNA和一个长的前基因组RNA，基因组RNA用于表达/合成核心抗原，DNA聚合酶和3种表面抗原。因此抑制DNA聚合酶的活性，抑制CCCDNA的合成可以有效的抑制病毒的复制。00056羟基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯化合物的动物实验表明其能在体内转化为2,3双脱氧鸟苷DDG，DDG进一步磷酸化得DDG三磷酸酯，该三磷酸酯能够抑制HBV的DNA聚合酶的活性或者掺入到DNA中从而阻止DNA链的延长（3位无羟基），可见6羟基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯化合物能够抑制病毒的复制进而起到抗病毒作用。0006已知的6羟基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷衍生物例如下述。
8、。0007（1）CN1493301A，报道了6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷是一种具有抗乙肝病毒活性的核苷类似物，能抗乙肝病毒，防止耐药株产生，预防肝癌，又能抗耐受拉米夫定的病毒突变株；通过实验研究，还发现具有抗HIV病毒（艾滋病病毒）的作用。6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷具有如下结构式说明书CN104211748A2/17页5（2）CN1415622A及ROBINSMJJORGCHEM1995,6024,79027908等披露了6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法。其制备路线如下R为烷基，ROH为无水醇。0008与本专利不同的是6羟基是被烷基取代，为烷基醚结构。0009（3）CN10122。
9、0071B报道了6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷含水物及药物组合物。其报道的6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷结构式如下所示从目前报道的6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷的药学、药理研究实验来看，现有的6甲氧基2,3双脱氧鸟嘌呤核苷化合物存在较多问题如具有体内易被分解、活性不够的缺点；脂溶性差、不容易透过细胞膜；与能够活化核苷的核苷激酶的亲和性较差，导致进入体内不容易转化为活性形式双脱氧核苷三磷酸酯；肝脏靶向性差等。发明内容说明书CN104211748A3/17页60010研究表明，本发明的化合物5位的磷酸酯结构能够增加DDN糖苷键的酸稳定性，并且磷酸酯结构能够增加化合物的脂溶性，再加上6羟基酯化进一步。
10、增加脂溶性，使其能够顺利的透膜增加细胞内的药物浓度。重要的是核苷磷酸酯前药DDNPROTIDES在体内能够经过分解代谢生成DDN单磷酸结构，而成功的绕过体内核苷激酶或磷酸化酶催化的单磷酸化过程，大大提高了体内核苷三磷酸酯的浓度。更为重要的是核苷磷酸酯类前药的活化代谢的酶大部分在肝脏高表达，因而能够使活性药物在肝脏中富集从而起到肝靶向性效果。因此在用于药物制剂等医药用途时是令人完全满意的。0011本发明涉及一种新化合物或其盐（以下简称化合物I），其特征在于该化合物在下式其中R1和R2为可选为烷基、芳基或者氢原子等，R3为烃基或芳基等，X为O或NH；该化合物作为一种乙肝治疗药，大大提高了体内核苷三。
11、磷酸酯的浓度，并且具有肝靶向性效果，因此在用于药物制剂等医药用途时是令人完全满意的。0012本发明提供了（1）化合物I；（2）上述化合物I，其中R1可选氢原子或被1至5个取代基取代的C16烷基、C26链烯基、C26炔基、C36环烷基或C614芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、C16烷基羰氧基；R2可选氢原子或被1至5个取代基取代的C16烷基、C26链烯基、C26炔基、C36环烷基或C614芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基、C16烷基羰氧基；R3可选被1至5个取代基取代的C16烷基、C26链烯基、C26炔基、C36环烷基或C614芳基，取代基选自由卤原子、硝基、氰基、羟基；X。
12、可选O或NH；（3）在上述（1）中，R1为被1至5个取代基取代的C16烷基或C614芳基，取代基选羟基、C16烷基羰氧基。0013（4）在上述（1）中，R2为被1至5个取代基取代的C16烷基或C614芳基，取代基选羟基、C16烷基羰氧基。0014（5）在上述（1）中，R3为C16烷基。0015（6）在上述（1）中，R3为甲基。0016（7）在上述（1）中，X为氧原子。0017（8）一种下式化合物说明书CN104211748A4/17页7R为C16烷基。0018（9）一种下式化合物R1为C16烷基或者C614芳基，R2为C14烷基。0019（10）一种含有上述（1）化合物的药物组合物，（11）上。
13、述（10）的组合物，该组合物能在体内得到2,3双脱氧鸟苷DDG，DDG进一步磷酸化得DDG三磷酸酯，该三磷酸酯能够抑制HBV的DNA聚合酶的活性或者掺入到DNA中从而阻止DNA链的延长。0020（12）上述（10）的组合物，该组合物是一种乙型肝炎的治疗剂。0021（13）上述（1）的化合物，在用于制备治疗或预防乙型肝炎的药物组合物中的用途。0022上述（8）的化合物，其优选的实例包括2氨基92R,5S55甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S。
14、57甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55丙基2氧。
15、4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基说明书CN104211748A5/17页8氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55异丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56异丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋。
16、酸酯2氨基92R,5S57异丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58异丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨。
17、基92R,5S55异丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56异丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57异丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58异丁基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基9。
18、2R,5S57戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯说明书CN104211748A6/17页92氨基92R,5S55异戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56异戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57异戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58异戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基。
19、四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55新戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56新戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57新戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58新戊基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,6二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,7二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2。
20、基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,8二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,7二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,8二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57,8二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,6二乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,7二乙基2氧4H苯。
21、并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,8二乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,7二乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,8二乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57,8二乙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基说明书CN104211748A7/17页10氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,6二丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢。
22、呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,7二丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,8二丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,7二丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,8二丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57,8二丙基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯尤其优选为2氨基92R,5S55甲基2氧4H苯并D1,。
23、3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S58甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,6二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,7二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S55,8二甲基2氧4H苯并。
24、D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,7二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S56,8二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯2氨基92R,5S57,8二甲基2氧4H苯并D1,3,2环磷酸酯2基氧甲基四氢呋喃2基9H嘌呤6基醋酸酯上述（9）的化合物，其优选的实例包括22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基甲氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基乙氧基膦酰基氧乙基醋酸酯说明书CN1042117。
25、48A108/17页1122S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基丙氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异丙氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基丁氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异丁氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基戊氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异戊氧基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基新戊氧。
26、基膦酰基氧乙基醋酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基甲氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基乙氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基丙氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异丙氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基丁氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异丁氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基戊氧基膦酰基。
27、氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异戊氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基新戊氧基膦酰基氧乙基丙酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基甲氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基乙氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基丙氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧说明书CN104211748A119/17页12基异丙氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基。
28、9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基丁氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异丁氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基戊氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基异戊氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基新戊氧基膦酰基氧乙基丁酸酯22S,5R56乙酰氧基2氨基9H嘌呤9基四氢呋喃2基甲氧基甲氧基膦酰基氧乙基戊酸酯本发明化合物I的盐，例如包括其药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐。例如包括无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷。
29、酸的盐；或有机酸，如乙酸、苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的盐。0023本发明化合物I可以是水合的或溶剂化的形式。0024下面涉及本发明化合物I及其盐（以下简称为化合物I）的制备方法。0025本发明化合物I例如可以按照下列反应流程或类似方法进行制备。0026下列反应流程中有关化合物的符号定义如上所述。说明书CN104211748A1210/17页130027按照有机合成中的保护基（原著GREENETW；华东理工大学有机化学教研组译，荣国斌校）中的方法，选择氨基保护基和羟基保护基，并进行保护和脱保护。所参考的方法中，氨基的保护参考PAGE560页；羟基的保护参。
30、考PAGE76页，催化加氢脱去苄基参考PAGE79氨基的保护基有很多中，路线图上仅以苄氧羰基氯作为代表进行说明。将反应物化合物或者化合物与苄氧羰基氯在溶剂中碱的催化作用下进行氨基保护。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性无机盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机芳胺碱，如吡啶、N,N二甲基吡啶、N,N二甲基苯胺；一般的有机叔胺，N甲基哌啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N二异丙基乙胺、环己基二甲胺、N甲基吡咯烷、N甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔。
31、化合物使用大约碱的当量为09至50，优选为10至20当量的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2二氯乙烷等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；醚，如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2二甲氧基乙烷等；烃类，如苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等；酰胺，如N,N二甲基说明书CN104211748A1311/17页14甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等；腈类，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为05小时至48小时，优选为05小时至8小时。反应温度一般为20至200，优先为1。
32、0至150。反应得到的中间体可以用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中或是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下，采用常规方法可以将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。0028羟基的保护也有很多，路线图上也仅以苄基氯作为代表进行说明。将反应物化合物与苄基氯在溶剂中碱的催化作用下进行羟基保护。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性无机盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机芳胺碱，如吡啶、N,N二甲基吡啶、N,N二甲基苯胺；一般的有机叔胺，N甲基哌啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N二异丙基乙胺、环己基二甲胺、N甲基吡咯烷、N甲。
33、基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氧化物，如氧化银。每摩尔化合物使用大约碱的当量为09至50，优选为10至20当量的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2二氯乙烷等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；醚，如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2二甲氧基乙烷等；烃类，如苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等；酰胺，如N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等；腈类，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚。
34、砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为05小时至12小时，优选为05小时至6小时。反应温度一般为20至200，优先为10至120。反应得到的中间体化合物可以用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中或是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下，采用常规方法可以将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。0029采用碱水解反应物化合物嘌呤上6位的氯，得到化合物即6位羟基物。碱水解一般使用无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等；碱性盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。每摩尔反应物，使用大约05至8个当量的碱，优选为05至3。
35、0当量的碱。作为反应惰性溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；醚，如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等；腈类，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为05小时至24小时，优选为05小时至4小时。反应温度一般为20至200，优先为20至90。反应得到的中间体化合物可以用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中或是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下，采用常规方法可以将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。。
36、0030反应物化合物上6羟基上酯化反应，是让反应物化合物在碱催化下于溶剂中与酰化试剂反应。碱例如包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱性无机盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机芳胺碱，如吡啶、N,N二甲基吡啶、N,N二甲基苯胺；一般的有机叔胺，N甲基哌啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N二异丙基乙胺、环己基二甲胺、N甲基吡咯烷、N甲基吗啉等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化说明书CN104211748A1412/17页15物，如氨基化钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅叠氮化锂等；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。尤其优选的碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺和吡啶。每。
37、摩尔化合物使用大约碱的当量为09至100，优选为10至30当量的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2二氯乙烷等；醚，如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2二甲氧基乙烷等；烃类，如苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等；酰胺，如N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等；酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；腈类，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。酰化试剂，包括酸，如乙酸、丙酸等；酰氯，如乙酰氯、丙酰氯等；酸酐，如乙酸酐、丙酸酐等。反应时间一般为05小时至12小时，优选为05小时至6小时。
38、。反应温度一般为20至120，优先为10至80。反应得到的中间体化合物可以用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中或是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下，采用常规方法可以将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。0031在氢气还原化合物的双键并脱去保护基的步骤中，反应用氢气在催化剂作用下于溶剂中进行还原。还原反应可用的催化剂例如包括氧化铂、铂活性炭、钯活性炭、钯硫酸钡、镍、铜氧化铬、铑、钴、钌等。催化剂的用量相对于化合物来说可约为5至500（重量比），优选为5至100（重量比）。反应在反应惰性溶剂的存在下进行为好。作为溶剂只要有利于反应，可以任意使用。
39、，优选例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；醚，如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2二甲氧基乙烷等；有机酸，如甲酸、乙酸等；水，或这些溶剂的适当的混合物。反应时间因所选用的催化剂的活性和其用量而有所差异。一般为05小时至24小时，优选为05小时至6小时。反应温度一般为0至120，优选为20至80。反应压力一般为1至80个大气压，优选为1至50个大气压。为了更好的促进反应，可以向反应系统中加入提高所用催化剂活性的添加剂。有利于促进反应的酸性添加剂例如包括无机酸，如氢氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀。
40、酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。某些催化剂用碱性添加剂也有帮助，例如包括氢氧化钠、氢氧化钾等。反应得到的中间体化合物可以用在下一步反应中，它是存在于反应混合物中或是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下，采用常规方法可以将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。0032反应物化合物与磷酸酯物缩合是可以在缩合剂的存在下，直接使磷酸酯与反应物反应。缩合剂例如包括N,N而取代的碳二亚胺，如N,N二环己基碳二亚胺、1乙基3（3二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（WSC）等；偶氮内酯物，如N,N羰基二咪唑等；脱水剂，如N乙氧羰基2乙氧基1,2喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2卤代。
41、吡啶嗡盐，如2氯甲基吡啶嗡盐等。实验中，采用磷酸酯的磷酸反应物与缩合剂反应更为有利。每摩尔反应物一般跟10至50当量的磷酸酯物反应，优选为10至20当量为好。反应在反应惰性溶剂中进行为好。作为溶剂，只要有利于反应，可任意使用，优选例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2二氯乙烷等；醚，如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2二甲氧基乙烷等；烃类，如苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等；酰胺，如N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等；酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；腈类，如乙腈、丙腈等；亚砜，如说明书CN104211748A1513/17页16二甲基亚砜等；或这些溶剂的适当的混合物。反。
42、应时间一般为05小时至12小时，优选为05小时至4小时。反应温度一般为20至100，优先为10至60。反应得到的产物化合物I可以采用常规方法可以将其从反应混合物中分离，例如通过重结晶法或色谱法可以方便的精制纯化。0033在化合物I用重结晶法进行精制的情况下，例如可用水、醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）、芳烃（例如苯、甲苯、二甲苯等）、氯代烃（例如二氯甲烷、氯仿等）、饱和烃（例如己烷、庚烷、环己烷等）、醚（例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷等、甲基四氢呋喃等）、酮（例如丙酮、甲乙酮等）、腈类（例如乙腈、丙腈等）、酯类（例如乙酸乙酯等）、亚砜（例如二甲基亚砜）、酰胺（例如N,N二甲基甲酰胺、。
43、N,N二甲基乙酰胺等）、羧酸（例如甲酸、乙酸、丙酸等）。它们可以单独使用，如果有必要的话，可将两种或者多种以适当比例混合使用，例如1/10至10/1。0034上述反应步骤中在所得产物为游离化合物的情况下，可按本身已知的方法将其转化为盐的形式。在所得产物为盐的情况下，可按常规方法将其转化为游离化合物或其他盐。所得化合物I可按已知的方法从反应混合物中分离并精制，例如溶剂转移法、浓缩发、溶剂萃取法、重结晶法、结晶法或色谱法。0035本发明的化合物I在乙肝疾病中能起到很好的抗病毒作用，在首过效应中，由于其脂溶性较好，能够通过被动扩散快速进入肝脏细胞，在肝脏细胞内被一系列酶代谢释放出核苷单磷酸的结构；使。
44、得核苷单磷酸在肝脏中富集。总体来说核苷氨基酸磷酸酯前药具有肝靶向性，并且能够绕过激酶催化的单磷酸化过程，直接通过分解代谢释放出核苷单磷酸机构，从而有很高的的活性。因此，本发明的化合物I可用作抗病毒药物，优选为抗乙肝病毒的药物。0036本发明的化合物I毒性较低，可以通过口服或胃肠外途径安全给药（例如局部给药、静脉给药等），既可以直接给药，也可以与药学上可接受的载体按照本身已知的方法混合为药物组合物的方式。例如片剂（包括糖衣片、薄膜衣片）、胶囊剂、液体制剂、注射液、缓释制剂、口崩片等。本发明组合物中化合物I的量约为002至接近100重量（以组合物总重计算）。组合物的剂量变化因给药对象和给药途径以及。
45、疾病等不同有所差异。例如，在将组合物给乙肝患者服用时，优选为每日服用1至3次，每次剂量约为00005至2MG/KG体重，优选为0001至1MG/KG体重（以活性成分化合物I计）。组合物可以与其他活性成分一起使用（例如替诺福韦、拉米夫定等）。这些其他活性成分与化合物I可以按照本身已知的方法混合，得到药物组合物（例如片剂、胶囊剂、液体制剂、注射液、缓释制剂等）；或将它们分别制成不同的制剂，可以对同一个治疗对象同时或者不同时间给药。0037在制备本发明组合物中所用的药学上可接受的载体包括多种已知可用于药物组合物的有机和无机载体物质。例如包括固体组合物中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；液体组合物中。
46、的溶剂、助溶剂等。如果有必要的话，也可使用常用的防腐剂、抗氧剂、着色剂、矫味剂等其他添加剂。0038可以用于本发明的赋形剂例如包括乳糖、D甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素等。0039润滑剂例如硬脂酸镁、硅胶等。0040粘合剂例如包括微晶纤维素、D甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶等。说明书CN104211748A1614/17页170041崩解剂例如包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等。0042溶剂例如包括注射用水、药用乙醇、丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等。0043助溶剂例如包括聚乙二醇、D甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、碳酸钠、柠檬酸钠等。00。
47、44防腐剂例如包括对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、山梨酸等。0045抗氧化剂例如包括亚硫酸盐、维生素C等。具体实施例0046下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。0047本文所用各种缩写定义如下室温一般至约10至30的温度。0048HZ赫兹CDCL3氘代氯仿D6DMSOD6二甲基亚砜D2O重水NMR质子核磁共振谱CBZCL苄氧羰基氯AC2O乙酸酐DMFN,N二甲基甲酰胺DCCN,N二环己基碳二亚胺石油醚指60至90沸程的石油醚所有实施例中，TLC为硅胶HSGF254板，元素分析采用ELEMENTARVARIOELIII型元素分析仪，质谱采用AGILENT1。
48、100LC/MS质谱仪，1HNMR采用BRUKERAV500型核磁共振仪，熔点采用YRT3熔点仪，HPLC采用戴安系统。实施例1化合物（III）的制备在500ML三口烧瓶中加入干燥的DMF（60ML），开启搅拌加入化合物2677G，含量99，010MOL、CBZCL（1706G，010MOL）。搅拌下冷却至10，保持在0至10范围，滴加吡啶（1582G,020MOL）,滴完自然升至室温反应1小时。向反应液中加入纯化水240ML，搅拌下用二氯甲烷120ML萃取。分液萃取，水层用120ML二氯甲烷萃取1次。合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁（100G）干燥。过滤，滤液减压浓缩，回收二氯。
49、甲烷，得到油状液体3781G，收率941。ESIMSM/Z4027MH；HPLC纯度986。0049实施例2化合物（）的制备在500ML三口烧瓶中加入化合物III3616G，含量986，0090MOL、苄氯（1140G，0090MOL）及DMF（80ML）。搅拌下加入氧化银（05G），保持在25反应6小时。加入纯化水320ML，过滤，弃去滤渣。滤液搅拌下用氢氧化钠调PH至中性。加入乙酸乙酯120ML分液萃取，水层用120ML新鲜的乙酸乙酯萃取1次。合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁（120G）干燥。过滤，滤液减压浓缩，回收乙酸乙酯，得到油状液体3690G，说明书CN104211748A1715/17页18收率833。ESIMSM/Z4930MH；HPLC纯度975。0050实施例3化合物（）的制备将实施例2产物化合物（3542G，0072MOL）加入到500ML的三口烧瓶中，加入180ML无水甲醇，搅拌下溶解完全。加入10氢氧化钠（600G，015MOL），加热回流反应2小时。取样TLC分析。待反应完成后，降温至室温，用二氯甲烷120ML萃取。水层再用二氯甲烷120ML萃取，合并有机层，加入无水硫酸镁（80G）干燥。过滤，。