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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410439894.4 (22)申请日 2014.08.23 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/02(2006.01) (71)申请人 南京海纳医药科技有限公司 地址 210009 江苏省南京市新模范马路 5 号 科技创新大楼 A15 楼 (72)发明人 张蓓蓓 邹巧根 (54) 发明名称 一种含右旋雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针 及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种含右旋雷贝拉唑钠。
2、药物 组合物冻干粉针及其制备方法， 其由 2ml 溶液制 成， 所述的溶液包含右旋雷贝拉唑钠 10-20mg、 甘 露醇 30-60mg、 依地酸二钠 0.5-1mg 和一种 pH 值 调节剂氢氧化钠。该制剂中搅拌溶解过程温度为 30以下， 用氢氧化钠调节pH值至11.0-12.0。 采 用本发明技术制备的右旋雷贝拉唑钠冻干制剂复 溶时间较快， 在放置过程中有关物质未见明显变 化， 质量更稳定， 使用方便， 而且制备工艺简单， 适 合大规模生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 105395490 A 201。
3、6.03.16 CN 105395490 A 1/1 页 2 1. 一种右旋雷贝拉唑钠冻干制剂， 其特征在于， 由右旋雷贝拉唑钠、 依地酸二钠、 甘露醇及 pH 值调节剂氢氧化钠组成， 右旋雷贝拉唑钠、 依地酸二钠、 甘露醇的重量比为 1 0.05 3。 2. 如权利要求 1 所述的冻干制剂， 其特征在于， 活性成分右旋雷贝拉唑钠 10-20mg。 3. 如权利要求 1 所述的冻干制剂， 采用下述方法制备而成 ： 称取甘露醇、 依地酸二钠， 30以下搅拌溶解于适量注射用水中， 用氢氧化钠调节 pH 值至 11.0-12.0， 加入活性炭搅拌 30 分钟， 脱碳， 加入右旋雷贝拉唑钠， 搅拌至右。
4、旋雷贝拉 唑钠完全溶解， 补加注射用水至全量， 除菌过滤， 灌装， 冷冻干燥。 4. 如权利要求 3 所述的冻干制剂制备方法， 其特征在于， 搅拌溶解过程温度为 30以 下。 5. 如权利要求 3 所述的冻干制剂制备方法， 其特征在于， 氢氧化钠调节 pH 值至 11.0-12.0。 6. 如权利要求 3 所述的冻干制剂制备方法， 其特征在于， 冻干过程为样品温度降低 至-45并保持2小时， 开启真空系统， 当前箱真空度达到20Pa以下时， 开始冷冻干燥， 并使 搁板温度在 1 小时内升高至 -10并维持 12 小时， 然后在 1 小时内使搁板温度升高至 20 并维持 10 小时。 权 利 要。
5、 求 书 CN 105395490 A 2 1/4 页 3 一种含右旋雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及的是一种含右旋雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针及其制备方法， 属于 药物化学技术领域。 背景技术 0002 右旋雷贝拉唑钠的化学名为 R-(+)-2-4-(3- 甲氧基丙氧基 )-3- 甲基 -2- 吡啶 基 甲基 亚硫酰基 -1H- 苯并咪唑钠盐， CAS 号为 171440-18-9， 分子式 ： C18H20N3O3SNa， 分 子量 ： 381.42 化学结构式为 ： 0003 0004 右旋雷贝拉唑钠由印度 emcure 医药公司首家开发， 200。
6、7 年 9 月在印度上市。 0005 雷贝拉唑钠是苯并咪唑的衍生物， 作为一种新型质子泵抑制剂， 具有以下特点 ： 第 一强烈快速的抑制胃酸分泌， 能迅速缓解疼痛并促进病灶愈合 ； 第二由于雷贝拉唑钠同质 子泵部分可逆的结合， 且该结合位点可通过内源性谷肤甘肤分离， 因此能迅速恢复正常酸 分泌 ； 第三药物间相互作用更少 ； 第四半衰期短， 持续时间长。 0006 雷贝拉唑包括左旋和右旋两种光学异构体， 实际所使用的活性成分为两种光学异 构体的消旋混合物。 但是实验表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体 及其消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小， 代谢半衰期长， 抑制 h+。
7、/k+-atp 酶作 用更强， 而且抑制可恢复 ； 对血浆胃泌素水平影响较少 ； 具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌 (hp) 作用， 可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生。临床试验结果表明本品对胃烧灼痛 及胃回流的疗效比雷贝拉唑钠明显提高， 且症状缓解时间明显快于雷贝拉唑钠， 疗效确切、 安全性好。 0007 右旋雷贝拉唑钠具有水溶液稳定性较差， 酸性条件下迅速降解等缺点， 给右旋雷 贝拉唑钠冻干制剂的制备带来很大的难度。 0008 目前公开的文献报道对雷贝拉唑钠冻干制剂的研究较多， 而对右旋雷贝拉唑钠冻 干制剂的研究较少。 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种含水量更低、 质量更稳定的右旋。
8、雷贝拉唑钠冻干制剂。 0010 本发明提供的右旋雷贝拉唑钠冻干制剂， 含右旋雷贝拉唑钠 10mg。 0011 本发明提供的右旋雷贝拉唑钠冻干制剂， 还包含一种赋形剂 ： 甘露醇 30mg， 一种 络合剂 ： 依地酸二钠 0.5mg， 一种 pH 值调节剂 ： 氢氧化钠 5mg。 0012 本发明的右旋雷贝拉唑钠冻干制剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 说 明 书 CN 105395490 A 3 2/4 页 4 0013 称取甘露醇、 依地酸二钠， 30以下搅拌溶解于适量注射用水中， 用氢氧化钠调节 pH 值至 11.0-12.0， 加入活性炭搅拌 30 分钟， 脱碳， 加入右旋雷贝拉唑钠， 搅。
9、拌至右旋雷贝 拉唑钠完全溶解， 补加注射用水至全量， 除菌过滤， 灌装， 冷冻干燥。 0014 本发明制得的右旋雷贝拉唑钠冻干制剂复溶时间较快， 并且在放置过程中质量更 稳定。 具体实施方式 0015 下面通过实施例来进一步说明本发明， 但本发明的内容完全不局限于此。 0016 实施例 1 ： 0017 单剂量处方组成 0018 0019 制备方法 ： 0020 (1) 配制方法 ： 0021 称取甘露醇、 依地酸二钠， 30以下搅拌溶解于适量注射用水中， 用氢氧化钠调节 pH 值至 11.0-12.0， 加入活性炭搅拌 30 分钟， 脱碳， 加入右旋雷贝拉唑钠， 搅拌至右旋雷贝 拉唑钠完全溶。
10、解， 补加注射用水至全量， 除菌过滤， 灌装2ml/瓶于7ml冻干瓶中， 冷冻干燥。 0022 (2) 冻干过程 ： 0023 样品温度降低至-45并保持2小时， 开启真空系统， 当前箱真空度达到20Pa以下 时， 开始冷冻干燥， 并使搁板温度在 1 小时内升高至 -10并维持 12 小时， 然后在 1 小时内 使搁板温度升高至 20并维持 10 小时， 最后经压塞， 放入滤过无菌空气出箱。 0024 实施例 2 ： 0025 单剂量处方组成 0026 说 明 书 CN 105395490 A 4 3/4 页 5 0027 制备方法 ： 同实施例 1。 0028 实施例 3 ： 0029 单剂。
11、量处方组成 0030 0031 制备方法 ： 同实施例 1。 0032 对照例 1 ： 参照中国专利 CN201310408300.9 0033 单剂量处方组成 0034 0035 制备方法 ： 0036 (1) 配制方法 ： 0037 称取处方量氨丁三醇， 加入注射用水， 室温下搅拌使完全溶解， 加入处方量的右旋 雷贝拉唑钠， 20水浴搅拌使右旋雷贝拉唑钠完全溶解并混和均匀， 加注射用水至全量， 用 0.22m 微孔滤膜除菌过滤， 灌装 2ml/ 瓶于 7ml 冻干瓶中， 冷冻干燥。 0038 (2) 冻干过程 ： 同实施例 1。 0039 对照例 2 ： 0040 单剂量处方组成 0041。
12、 0042 制备方法 ： 同实施例 1。 0043 实施例 4 ： 0044 取实施例1-3配制的右旋雷贝拉唑钠溶液和对照例1-2配制的右旋雷贝拉唑钠溶 液， 分别在 0.5 小时、 2 小时、 4 小时、 6 小时、 8 小时测定右旋雷贝拉唑钠溶液的有关物质， 结 果见表 1。 说 明 书 CN 105395490 A 5 4/4 页 6 0045 表 1 0046 0047 由以上结果可以看出， 本发明实施例配制的右旋雷贝拉唑钠溶液稳定性优于对比 例配制的溶液。 0048 实施例 5 ： 0049 按照实施例 1-3 和对照例 1-2 中的方法制备右旋雷贝拉唑钠冻干制剂， 分别检查 其外观、 复溶时间、 可见异物、 不溶性微粒、 水分、 含量和有关物质， 结果见表 2。 0050 表 2 0051 0052 由以上结果可以看出， 本发明实施例的右旋雷贝拉唑钠冻干制剂有关物质明显低 于对照例。 说 明 书 CN 105395490 A 6 。