交叉引用
本申请要求2013年4月5日提交的美国临时申请号61/809,148的 权益，该美国临时申请通过引用全文并入本文并用于所有目的。
技术领域
本发明涉及β阻滞剂治疗有需要的受试者的胃肠疾病的用途，其 包括向受试者施用β阻滞剂。例如，该胃肠疾病是炎性肠病(IBD)或溃疡 性结肠炎(UC)。
背景技术
胃肠疾病包括与消化道相关的广泛范围的病症。例如，常见的胃 肠疾病包括消化道的任何部分如食管、胃或十二指肠的炎症和溃疡。世 界人口的相当一部分在他们生命中的一段时间经历一种或多种胃肠疾病。 例如，据估计在美国有多达140万人患有克罗恩病。这类病症给美国医 疗保健系统造成了显著的疾病负担，仅对炎性肠病而言，估计每年花费 超过17亿美元。因此，仍然迫切需要对胃肠疾病和由相关生物途径介导 的其他病症的治疗和控制。
溃疡性结肠炎是形成溃疡的结肠的疾病，并且有症状的患者可能 发生腹泻。UC作为自身免疫病用抗炎剂或免疫抑制剂进行治疗，包括 靶向免疫应答的特定组成部分的生物疗法。患者可能对这样的治疗没有 响应。
β阻滞剂，包括纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、骆驼蓬酚 (harmalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔 (carteolol)、吲哚洛尔(pindolol)、美托洛尔(metoprolol)、醋丁洛尔 (acebutolol)、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、索他洛尔(sotalol)、 喷布洛尔(penbutolol)、拉贝洛尔(labetalol)、丙萘洛尔(pronetalol)、氧烯 洛尔(oxprenolol)、普拉洛尔(practolol)、倍他洛尔(betaxolol)和右普萘洛 尔(dexpropranolol)，已知其能够降低心率和血压。没有关于β阻滞剂(包 括纳多洛尔或噻吗洛尔)作为治疗溃疡性结肠炎的药剂的教导。
诸如布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、 泼尼松和曲安西龙的类固醇是用于治疗溃疡性结肠炎的已知药剂。然而， 长期使用皮质类固醇通常伴有许多全身性副作用，诸如骨质疏松、糖尿 病、全身性高血压、精神疾病和改变的类固醇代谢。
发明内容
一方面，本发明提供了治疗有需要的受试者的胃肠疾病的方法， 其包括向受试者施用β阻滞剂。
在一些实施方案中，所述β阻滞剂选自纳多洛尔、噻吗洛尔、骆 驼蓬酚、左布诺洛尔、比索洛尔、阿普洛尔、卡替洛尔、吲哚洛尔、美 托洛尔、醋丁洛尔、S-普萘洛尔、(-)-阿替洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、 R-阿替洛尔、喷布洛尔、拉贝洛尔、丙萘洛尔、氧烯洛尔、普拉洛尔、 倍他洛尔和右普萘洛尔。
在一些实施方案中，所述β阻滞剂是具有以下结构的化合物，或 其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药：
其中R4是H或任选取代的C1-C6烷基；
R5是任选取代的芳基、取代的杂芳基或任选取代的环烷基。例如，R4是异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R5是任选取代的芳基或杂芳基， 例如，R5是任选取代的苯基、吲哚基、萘基、噻二唑基，或者R5是任 选地被一个或多个选自OH、氰基、C1-C6杂环、R6、-OR6、-CONH2、 -NHC(O)R6、-R6-OR6和-R6-O-R6-OR6的取代基取代的芳基；其中每个 R6独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基。
本发明还提供了治疗有需要的受试者的胃肠疾病的方法，其包括 向所述受试者施用式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接 受的前药：
其中R3是或并且
R1和R2独立地是H或C1-C6烷基。例如，在一些实施方案中，该化合物 是：
或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，该化合物是或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该受试者是哺乳动物，诸如人。在一些实施 方案中，该胃肠疾病是炎性肠病诸如克罗恩病或结肠炎，例如，溃疡性 结肠炎。在其他实施方案中，该疾病包括自身免疫应答或炎性应答。在 一些实施方案中，该受试者有发生溃疡或胃肠出血的危险。在一些实施 方案中，防止了该胃肠疾病在所述受试者中的进展(progress)。在一些实 施方案中，该受试者不需要针对高血压、心绞痛(angina)、偏头痛、不规 则心跳或帕金森病的治疗。
在一些实施方案中，所述施用步骤导致所述受试者的大肠或小肠 中的肠屏障的改善，并且其中所述改善包括所述受试者中炎症、肿胀、 刺激、开放性的疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的发生数目或水平 的降低。
在一些实施方案中，所述施用步骤在向所述受试者施用附加的治 疗方案或治疗剂之前、同时或之后进行。例如，所述附加的治疗剂是类 固醇或其他抗炎药物。在一些实施方案中，所述附加的治疗方案包括传 统手术或腹腔镜手术。在其他实施方案中，所述附加的治疗是轻泻药或 抗便秘剂。在其他实施方案中，所述附加的治疗剂是抗酸剂或其他降酸 剂(acidicreducer)。
另一方面，在本文提供的方法中，所述化合物通过pH依赖性释 放、通过微生物触发的递送、作为偶联物、通过时间控制的递送、通过 渗透调节的递送而施用，通过压力控制的递送、通过多基质系统递送、 通过生物粘附递送或通过多微粒递送而施用。
另一方面，在本文提供的方法中，例如，所述化合物优先在小肠 或大肠、结肠或直肠中、在胃、食管中释放。在一些实施方案中，所述 化合物的施用剂量的至少60％、70％、80％或90％得到释放。
本发明进一步提供了药学上可接受的组合物，其包含式I的化合 物或其药学上可接受的盐：
其中R3是或并且
R1和R2独立地是H或C1-C6烷基，
其中该组合物被配制用于口服或直肠给药。在一些实施方案中，该化合 物是：
或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，该化合物是：或其药学上可接受的盐。
在本文提供的组合物的一些实施方案中，所述化合物被配制用于 通过pH依赖性释放递送、微生物触发的递送、时间控制的递送、渗透 调节的递送、压力控制的递送、多基质系统递送、生物粘附递送或多微 粒递送而施用。在一些实施方案中，例如，所述化合物被配制用于在小 肠或大肠、结肠或直肠中、在胃、食管中释放。
本文还提供了治疗有需要的受试者的胃肠疾病的方法，其包括向 所述受试者施用包含β阻滞剂的药物组合物；其中该药物组合物通过直 肠给药而递送。本方法的药物组合物选自例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠 泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂。在一些实施方案中， 该药物组合物是栓剂或直肠凝胶。在一些实施方案中，该药物组合物包 含少于40、20、10、8、6、4或2mg的β阻滞剂。在一些实施方案中， 向受试者每日施用少于40、20、10、8、6、4或2mg的β阻滞剂。在 一些实施方案中，向受试者每日施用少于0.6、0.4、0.2、0.1、0.05、0.02 或0.01mg的β阻滞剂/kg受试者体重。
在本文提供的方法的一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物， 例如人。在一些实施方案中，所述胃肠疾病是炎性肠病、克罗恩病或结 肠炎，例如，溃疡性结肠炎。在其他实施方案中，该疾病包括自身免疫 应答或炎性应答。在一些实施方案中，受试者有发生溃疡或胃肠出血的 危险。在一些实施方案中，防止了该胃肠疾病在所述受试者中的进展。 在一些实施方案中，所述施用步骤导致所述受试者的大肠或小肠中的肠 屏障的改善，并且其中所述改善包括所述受试者中炎症、肿胀、刺激、 开放性的疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的发生数目或水平的降低。
在本文提供的方法的一些实施方案中，所述药物组合物包含一定 量的β阻滞剂，当向所述受试者口服施用时，该量不足以导致所述受试 者的大肠或小肠中的肠屏障的改善，并且其中所述改善包括所述受试者 中炎症、肿胀、刺激、开放性的疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的 发生数目或水平的降低。在其他实施方案中，所述药物组合物包含一定 量的β阻滞剂，该量足以导致所述受试者的大肠或小肠中的肠屏障的改 善，并且其中所述改善包括所述受试者中炎症、肿胀、刺激、开放性的 疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的发生数目或水平的降低。在一些 实施方案中，所述改善导致结肠得分减少了至少1、2、3、4或5。在一 些实施方案中，所述改善导致结肠得分减少了至少3或4。在一些实施 方案中，所述改善是结肠得分减少1或2。在本方法的一些实施方案中， 所述药物组合物的施用导致受试者中50、40、30、20或10ng/mL的峰 值血浆水平，例如，低于50、30或10ng/mL。
附图说明
本发明的新颖特征在所附的权利要求中具体阐述。通过参考以下 对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图， 将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
图1a显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中用纳多洛尔口服 (“PO”)治疗对结肠重量和长度的影响。图1b显示了在预防性TNBS大鼠 结肠炎模型中用纳多洛尔直肠内(“IR”)治疗对结肠重量和长度的影响。
图2a显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中用纳多洛尔口服治 疗对结肠参数的影响。图2b显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中 用纳多洛尔直肠内治疗对结肠参数的影响。
图3a显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中用纳多洛尔口服治 疗对结肠得分的影响。图3b显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中 用纳多洛尔直肠内治疗对结肠得分的影响。
图4显示了来自预防性TNBS大鼠结肠炎模型的结肠的放大图片。 图4a显示了来自未给予TNBS并且无病变的动物的结肠。图4b显示来 自PO载体对照动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)具有重度的 坏死(N)和炎症。图4c显示来自给予10mpk的泼尼松龙的患病动物的结 肠(具有该组的近似平均总计得分)具有非常少的坏死(“N”)和最低限的炎 症。图4d显示来自给予60mpk的纳多洛尔的患病动物的结肠(具有该组 的近似平均总计得分)，该结肠具有中度的坏死(N)和炎症。
图5显示了来自预防性TNBS大鼠结肠炎模型的结肠的放大图片。 图5a显示来自给予120mpk的纳多洛尔的患病动物的结肠(具有该组的 近似平均总计得分)，该结肠具有轻度的坏死(N)和中度的炎症。图5b显 示来自IR载体对照动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠 具有轻度的坏死(N)和显著的炎症。图5c显示来自给予60mpk的纳多洛 尔的患病动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠具有中度 的坏死(N)和中度的炎症。图5d显示来自给予120mpk的纳多洛尔的患 病动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠具有轻度的坏死 (N)和轻度的炎症。
图6显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个治疗组的坏死 和炎症的平均组织病理学得分。
图7显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个治疗组的坏死 率(平均值加/减SE)。
图8显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个治疗组的总计 平均组织病理学得分(平均值加/减SE)。
图9a显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中用各种剂量的纳多 洛尔口服治疗对结肠重量和长度的影响。图9b显示了在预防性TNBS 大鼠结肠炎模型中用各种剂量的纳多洛尔直肠内治疗对结肠重量和长度 的影响。
图10a显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中用各种剂量的纳 多洛尔口服治疗对结肠参数的影响。图10b显示了在预防性TNBS大鼠 结肠炎模型中用各种剂量的纳多洛尔直肠内治疗对结肠参数的影响。
图11a显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中用各种剂量的纳 多洛尔口服治疗对结肠得分的影响。图11b显示了在预防性TNBS大鼠 结肠炎模型中用各种剂量的纳多洛尔直肠内治疗对结肠得分的影响。
图12显示了来自预防性TNBS大鼠结肠炎模型的结肠的放大图片。 图12a显示来自未暴露于TNBS并且无病变的动物的结肠。图12b显示 来自PO载体对照动物的结肠节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结 肠节段具有显著的坏死(N)和炎症。图12c显示来自用10mpk的泼尼松 龙PO治疗的患病动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠具 有最少的坏死(N)和轻度的炎症。图12d显示来自用6mpk的纳多洛尔 PO治疗的患病动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠具有 重度的坏死(N)和轻度的炎症。图12e显示来自用19mpk的纳多洛尔PO 治疗的患病动物的结肠(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠具有显 著的坏死(N)和炎症。图12f显示来自用60mpk的纳多洛尔PO治疗的 患病动物的结肠节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠节段具有 重度的坏死(N)和炎症。图12g显示来自用120mpk的纳多洛尔PO治疗 的患病动物的结肠节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠节段没 有坏死(N)并具有轻度的炎症。图12h显示来自IR载体对照动物的结肠 节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠节段具有中度的坏死(N)和 显著的炎症。图12i显示来自用6mpk的纳多洛尔IR治疗的患病动物的 结肠节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠节段没有坏死并具有 轻度的炎症。图12j显示来自用19mpk的纳多洛尔IR治疗的患病动物 的结肠节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠节段具有轻度的坏 死(N)和中度的炎症。图12k显示来自用60mpk的纳多洛尔IR治疗的患 病动物的结肠节段(具有该组的近似平均总计得分)，该结肠节段具有重 度的坏死和炎症。
图13显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个PO治疗组的 坏死和炎症的平均组织病理学得分。
图14显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个IR治疗组的 坏死和炎症的平均组织病理学得分。
图15显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个PO治疗组的 总计平均组织病理学得分(平均值加/减SE)。
图16显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个IR治疗组的 总计平均组织病理学得分(平均值加/减SE)。
图17显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个PO治疗组的 相对于总长度的坏死率(平均值加/减SE)。
图18显示了在预防性TNBS大鼠结肠炎模型中每个IR治疗组的 相对于总长度的坏死率(平均值加/减SE)。
图19a显示对于PO给药120mpk纳多洛尔的患病大鼠TNBS大 鼠结肠炎模型(“TNBS120”)和PO给药120mpk纳多洛尔的健康大鼠(“V 120”)，随时间推移的纳多洛尔暴露(血浆纳多洛尔，ng/mL)。图19b显 示对于IR给药120mpk纳多洛尔的患病大鼠TNBS大鼠结肠炎模型 (“TNBS120”)和IR给药120mpk纳多洛尔的健康大鼠(“V120”)，随时间 推移的纳多洛尔暴露(血浆纳多洛尔，ng/mL)。图19c显示对于PO给药 19mpk纳多洛尔的患病大鼠TNBS大鼠结肠炎模型(“TNBS19”)和PO给 药19mpk纳多洛尔的健康大鼠(“V19”)，随时间推移的纳多洛尔暴露(血 浆纳多洛尔，ng/mL)。图19d显示对于IR给药19mpk纳多洛尔的患病 大鼠TNBS大鼠结肠炎模型(“TNBS19”)和IR给药19mpk纳多洛尔的健 康大鼠(“V19”)，随时间推移的纳多洛尔暴露(血浆纳多洛尔，ng/mL)。
图20显示相对于泼尼松龙或载体(+TNBS)，用各种β阻滞剂口服 给药(PO)治疗的TNBS结肠炎模型中大鼠的平均结肠得分。
图21显示相对于泼尼松龙或载体(+TNBS)，用各种β阻滞剂直肠 内给药(IR)治疗的TNBS结肠炎模型中大鼠的平均结肠得分。
图22显示相对于泼尼松龙或载体(+TNBS)或健康对照(无TNBS)， 用各种β阻滞剂直肠内给药(IR)治疗的TNBS结肠炎模型中大鼠的结肠 坏死、结肠炎症和总计的组织病理学平均得分。
图23显示相对于泼尼松龙或载体(+TNBS)或健康对照(无TNBS)， 治疗对于用各种β阻滞剂直肠内给药(IR)治疗的TNBS结肠炎模型中大 鼠的组织病理学比率得分的影响。
发明详述
定义
如上所用，并且贯穿本发明的描述，除非另有说明，下列缩写应 当被理解为具有下列含义。
本文所用的术语“胃肠疾病”指的是关于胃肠道的所有疾病或病症。 这包括食管、胃、十二指肠的第一、第二和第三部分、空肠、回肠、回- 盲肠复合部、大肠(升结肠、横结肠和降结肠)、乙状结肠、直肠和肛门 的疾病。
如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”指的是生物学的、药学的或 化学的化合物或其他部分。非限制性实例包括简单的或复杂的有机或无 机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生 素衍生物、糖、毒素或化疗化合物。可以合成各种化合物，例如，小分 子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有 机化合物。此外，各种天然来源可提供化合物以供筛选，诸如植物或动 物提取物等。熟练的技术人员可容易地认识到关于本发明的药剂的结构 性质是没有限制的。
术语“β阻滞剂”(还可被称为β-阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、β 拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素受体拮抗剂或β肾上腺素能 受体拮抗剂)指的是与β受体结合的化合物。一些β阻滞剂是靶向至少一 种β受体的药物类别的成员。β阻滞剂可对于一种或多种β受体具有高 亲和力。例如，一些β阻滞剂能以相似的亲和力结合多种β受体。其他 一些β阻滞剂以高于其他β受体的亲和力选择性地结合一种β受体。β 阻滞剂的非限制性实例包括纳多洛尔、噻吗洛尔、骆驼蓬酚、左布诺洛 尔、比索洛尔、阿普洛尔、卡替洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、 S-普萘洛尔、(-)-阿替洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、R-阿替洛尔、喷布洛 尔、拉贝洛尔、丙萘洛尔、氧烯洛尔、普拉洛尔、倍他洛尔和右普萘洛 尔。
术语“有效量”、“有效治疗量”或“治疗有效量”指的是足以实现目的 应用的化合物或生物剂的量，所述目的应用包括但不限于诸如减少出血、 减少炎症、减少腹泻、减少便秘、抑制溃疡形成、恢复消化功能、减少 由该疾病导致的症状、提高那些该疾病患者的生活质量、增强另一药物 的效果、延缓疾病的进展和/或延长个体的存活等临床结果。治疗有效量 将根据受试者和所治疗的疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的 严重性、给药方式等而变化，这可容易地被本领域普通技术人员确定。
术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的无机 和有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。 尤其是，酸加成盐可通过分别使游离碱形式的纯化的化合物与合适的有 机或无机酸反应并分离如此形成的盐来制备。示例性的酸加成盐包括氢 溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸 盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲 酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳 糖醛酸盐(lactiobionate)、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、 亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰酒 石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基 磺酸盐和奎尼酸盐、十二烷基-磺酸盐等。参见，例如S.M.Berge等人, "PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)，其通过引用并入本 文。
如本文所用，根据使用术语“抑制”的上下文，术语“抑制”指的是 化合物或任何药剂降低或阻碍所述功能、水平、活性、合成、释放、结 合等的能力。术语“抑制”与“降低”、“阻滞”和“减少”可互换使用。
如本文所用，“治疗”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些 术语指的是获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或所需结 果的方法。所谓治疗益处是指所治疗的基础(underlying)病症的根除、 改善或稳定(例如，在许多胃肠疾病的背景下，是完全的或基本上完全的 粘膜愈合)。另外，治疗益处也可以如下获得：根除或改善与潜在病症相 关的一种或多种生理学症状，使得在患者中观察到改善，尽管该患者可 能仍然受到基础病症的折磨。为了获得预防益处，可向具有发生特定疾 病的危险的患者或向报告疾病的一种或多种生理学症状的患者施用该组 合物，即使可能还没有作出该疾病的诊断。为了本发明的目的，有益的 或所需的临床结果包括但不限于以下一种或多种：降低、减少由疾病引 起的症状，提高疾病患者的生活质量，减少治疗疾病所需的其他药物的 剂量，增强另一药物的效果，延缓疾病的进展，和/或延长个体的存活。 治疗包括预防疾病，即，通过在诱发疾病之前施用保护性的组合物而使 得不发生疾病的临床症状，阻抑疾病，即，通过在诱发事件之后但在临 床上出现或再现疾病之前施用保护性的组合物而使得不发生疾病的临床 症状，抑制疾病，即，通过在临床症状最初出现之后施用保护性的组合 物来阻止临床症状的发展，预防疾病的再发生和/或缓解疾病，即，通过 在临床症状最初出现之后施用保护性的组合物来导致临床症状的消退。
术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，并且指的是 脊椎动物，例如哺乳动物，包括人。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、 猿、人类、家畜、竞技动物和宠物。还包括在体外获得或在体外培养的 生物实体的组织、细胞和其后代。
“信号转导”是刺激性或抑制性信号被传输至细胞内和在细胞内传 输以引发胞内响应的过程。信号转导途径的调节剂指的是这样的化合物， 该化合物调节被定位到相同的特定信号转导途径的一种或多种细胞蛋白 质的活性。调节剂可增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
当涉及生物活性剂时，术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”指的 是该药剂通过与靶标的直接或间接相互作用与非靶(off-target)信号活 性相比优先降低靶信号活性的能力。
如本文所用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。 预防效果包括延缓或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的 症状发作，放慢、停止或逆转疾病或病状的进展，或其任何组合。
如本文所用的术语“易感性”或“易感的”指的是确定有患疾病状况 的危险的受试者。这样的确定可基于分析，包括但不限于，(i)家族病史， (ii)受试者的基因型特征，和/或(iii)受试者的表型特征。
如本文所用，术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同语包括 向受试者施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在 于受试者中。共同施用包括以单独的组合物同时施用，以单独的组合物 在不同时间施用，或以同时存在两种药剂的组合物施用。
术语“体内”指的是发生在受试者身体内的事件。
术语“体外”指的是发生在受试者身体外部的事件。例如，体外试 验包括在受试者身体外运行的任何试验。体外试验包括基于细胞的试验， 其中采用活的或死亡的细胞。体外试验还包括无细胞的试验，其中不采 用完整的细胞。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”指的是本发明的化合物 的那些前药，它在可靠的医学判断的范围之内，适合于与人类和低等动 物的组织接触使用，不具有过度毒性、刺激、变应性应答等的，有相称 的合理益处/风险比，并且对于它们的预期用途是有效的。术语“前药”指 的是在体内快速转化以产生以上通式的母体化合物(例如通过在血液中 水解)的化合物。通过代谢裂解可在体内快速转化的官能团形成一类基团， 该基团可与本发明化合物的可酰化的羟基基团反应。由于本发明化合物 的代谢可裂解基团在体内容易裂解，因此带有这类基团的化合物用作前 药。带有代谢可裂解基团的化合物具有这样的优势，即它们可显示提高 的生物利用度，这是由于代谢可裂解基团的存在赋予母体化合物增强的 溶解度和/或吸收速率。深入的讨论提供于DesignofProdrugs,H. Bundgaard,ed.,Elsevier(1985)；MethodsinEnzymology；K.Widder等人, Ed.,AcademicPress,42,309-396(1985)；ATextbookofDrugDesignand Development,Krogsgaard-LarsenandH.Bandaged,ed.,Chapter5；"Design andApplicationsofProdrugs"113-191(1991)；AdvancedDrugDelivery Reviews,H.Bundgard,8,1-38,(1992)；J.Pharm.Sci.,77,285(1988)；Chem. Pharm.Bull.,N.Nakeya等人,32,692(1984)；Pro-drugsasNovelDelivery Systems,T.HiguchiandV.Stella,14A.C.S.SymposiumSeries,and BioreversibleCarriersinDrugDesign,E.B.Roche,ed.,American PharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，这些文献通过引用 并入本文。
实施方案
组合物实施方案
在一些实施方案中，β阻滞剂选自纳多洛尔、噻吗洛尔、骆驼蓬 酚、左布诺洛尔、比索洛尔、阿普洛尔、卡替洛尔、吲哚洛尔、美托洛 尔、醋丁洛尔、S-普萘洛尔、(-)-阿替洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、R- 阿替洛尔、喷布洛尔、拉贝洛尔、丙萘洛尔、氧烯洛尔、普拉洛尔、倍 他洛尔和右普萘洛尔。
在其他实施方案中，β阻滞剂是具有以下结构的化合物，或其药 学上可接受的盐或药学上可接受的前药：
其中R4是H或任选取代的C1-C6烷基；R5是任选取代的芳基、取代的杂 芳基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基，例如， R4可以是异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R5是任选取代的芳基或 任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选取代的苯基、吲哚基、 萘基、噻二唑基。在一些实施方案中，R5是任选地被一个或多个选自 OH、氰基、C1-C6杂环、R6、-OR6、-CONH2、-NHC(O)R6、-R6-OR6和 -R6-O-R6-OR6的取代基取代的芳基；其中每个R6独立地是C1-C6烷基或 C1-C6环烷基。
本发明的一些实施方案包括向受试者施用式I的化合物或其药学 上可接受的盐：
其中R3是或并且R1和R2独立地是H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式I的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
本文提出的具有立构中心的化合物包括所有非对映体、对映体和 差向异构体形式以及其适当的混合物。还包括组合物，其中这样的化合 物处于外消旋混合物中或具有对映体过量的特定立体异构体的组合物中。 如果需要，通过例如经由手性色谱柱分离立体异构体的方法获得纯化的 立体异构体。
本文所述的方法和制剂包括使用本发明化合物的N-氧化物、晶型 (也称作多晶型物)或药学上可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化 合物的活性代谢物。此外，本文所述的化合物以非溶剂化形式以及用药 学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物 的溶剂化形式也被认为已在本文中公开。
本文还提供了包含如本文定义的式I化合物的药学上可接受的组 合物。
例如，该组合物被配制用于通过pH依赖性释放递送、微生物触 发的递送、时间控制的递送、渗透调节的递送、压力控制的递送、多基 质系统递送、生物粘附递送或多微粒递送而施用。该组合物还可被配制 用于在小肠或大肠、结肠、直肠、胃、肛门或食管中释放。例如，该组 合物被配制用于在直肠中释放。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可被递送至消化道的任何 部分，包括但不限于结肠、肠、胃或食管。例如，通过结肠特异性药物 递送方法将组合物主要递送至结肠。可能的结肠特异性药物递送方法包 括但不限于以下：pH依赖性释放、微生物触发的递送、偶联物、时间控 制的递送、渗透调节的递送、压力控制的递送、多基质递送系统、生物 粘附、微粒或纳米颗粒递送。药物递送方法可包括结肠特异性药物递送 方法的任何组合。例如，化合物可被配制为使药物在胃、小肠和/或上胃 肠道中的释放最小化，而促进药物在结肠中的释放。给药途径可以是局 部的、肠内的、肠胃外的或其组合。肠内给药途径包括药物通过消化道 的非局部给药。常见肠内途径包括但不限于：口服、直肠、舌下、唇下、 颊部、胃饲管、十二指肠饲管或其组合。局部途径包括物质直接向受影 响区域的局部给药。肠胃外途径包括通过非消化道的途径施用。
在一些实施方案中，所述化合物可用pH依赖性聚合物包覆，该聚合物抑制或最小化药物在胃、小肠和/或上胃肠道中的释放，而促进药物在结肠中的释放。药物核心可包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒、微粒、纳米颗粒或其组合。合适的pH依赖性聚合物可以是丙烯酸或纤维素的衍生物。合适的pH依赖性聚合物的实例包括但不限于：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、L100、L100-55、S100、L-30D、FS30D、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55或其任何组合。
药物化合物可嵌入聚合物基质中，其中该聚合物是pH依赖性的。药物递送系统可包括技术，其中药物核心被多层包围。药物递送可包括用多层pH依赖性聚合物包裹药物化合物。药物释放的时机可由围绕药物核心的多个层的厚度和组成来控制。
药物化合物可被配制为包含生物可降解的聚合物，该聚合物与存 在于结肠中的微生物群落或酶反应，从而促进药物向结肠的递送并抑制 药物在胃或小肠中的释放。药物化合物可用生物可降解的聚合物包覆。 药物化合物可嵌入生物可降解的聚合物基质或水凝胶中。药物递送系统 可包括生物可降解的聚合物和pH依赖性聚合物两者。生物可降解的聚 合物可被选择为与靶向结肠细菌或酶反应。可与生物可降解的聚合物反 应的酶的实例包括但不限于：偶氮还原酶、细菌水解酶糖苷酶、酯酶、 多糖酶等。例如，含有偶氮芳香族键的生物可降解的聚合物可与偶氮还 原酶反应。合适的生物可降解聚合物的实例包括但不限于：偶氮聚合物， 含偶氮芳香族基团的聚氨基甲酸酯，使用苯乙烯-2-羟乙基甲基丙烯酸酯 和二乙烯基偶氮苯作为交联剂的偶氮聚合物，以双(甲基丙烯酰氨基)偶 氮苯作为交联剂的2-羟乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，以N,N-双[(甲基丙 烯酰氧乙基)氧基(羰氨基)]偶氮苯、二乙烯基偶氮苯和双(甲基丙烯酰氨 基)偶氮苯作为交联剂的甲基丙烯酸甲酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯和甲基 丙烯酸的三元共聚物(terapolymers)，聚(醚-酯)偶氮聚合物，在骨架中含 有偶氮芳香族键的氨基甲酸酯，聚半乳糖甘露聚糖(polygalactomannans) 的聚甲基丙烯酸酯溶液，菊粉和丙烯酸酯、果胶和乙基纤维素的共聚物， 戊二醛交联的葡聚糖、聚(-己内酯)、聚乳酸、聚(乳酸-聚乙醇酸共聚物)、 多糖、直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊粉、环糊精、硫酸软骨素、 葡聚糖、刺槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖、硫酸软骨素、木聚糖、果胶酸钙、 果胶/壳聚糖混合物、酰胺化果胶或其任何组合。
此外，药物化合物的制剂可包含生物可降解的基质，该基质包含 交联的生物可降解的聚合物。该生物可降解的聚合物可彼此交联并添加 至药物化合物或制剂中。该生物可降解的聚合物基质可包含合成的水凝 胶。该生物可降解的聚合物基质可包含基于N-取代的丙烯酰胺的合成水 凝胶。其他的水凝胶包括但不限于，通过交联N-叔丁基丙烯酰胺与丙烯 酸或2-羟乙基甲基丙烯酸酯和4-甲基丙烯酰氧基偶氮苯的共聚合而合成 的水凝胶。
药物化合物的偶联物可用来促进药物化合物向结肠的递送。偶联 物可通过共价连接化合物与载体分子而形成。偶联物主要在胃和小肠中 保持完整。共价连接在结肠中通过酶或pH相关机理被破坏，从而释放 化合物。药物化合物与载体分子之间的合适的键可包括但不限于偶氮键、 酰胺键、糖苷键和葡糖苷酸键。合适的偶联物包括但不限于：偶氮偶联 物、环糊精偶联物、糖苷偶联物、葡糖醛酸酯偶联物、葡聚糖偶联物、 多肽偶联物和聚合物偶联物。可通过氮杂键与化合物连接的载体分子的 实例包括但不限于：4-氨基苯甲酰甘氨酸、磺胺吡啶、4-氨基苯甲酰-β- 丙氨酸、对氨基苯甲酸酯或磺胺乙烯聚合物。偶联物还可以是药物化合 物的二聚体，其中该化合物通过偶氮键连接。可与化合物连接的聚合物 载体分子的其他实例包括但不限于：聚砜酰氨基乙烯、聚(甲基乙烯基醚 /共-马来酸酐)、聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮共-马来酸酐、葡聚糖的氯甲酸 酯-活化衍生物、聚[(2-羟乙基)阿斯巴甜(aspartamine)]或其组合。
药物化合物可通过时间控制的递送系统递送。合适的时间控制的递送系统的实例是系统或其变化形式。时间控制的递送系统还可包括pH依赖性系统、微生物触发的递送系统或其组合。时间控制的系统可包括包围药物储库的不溶于水的胶囊体。该胶囊体可在一端用水凝胶塞子封闭。该水凝胶塞子可包括可膨胀的聚合物、可侵蚀的压缩聚合物、凝结熔化的聚合物、酶控制的可侵蚀的聚合物或其组合。可膨胀的聚合物可包括但不限于聚甲基丙烯酸酯。可侵蚀压缩的聚合物可包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯或其组合。凝结熔化的聚合物可包括但不限于：饱和的聚乙二醇化(polyglycolated)甘油酯、单油酸甘油酯或其组合。酶控制的可侵蚀聚合物可包括但不限于多糖、直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊粉、环糊精、硫酸软骨素、葡聚糖、刺槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖、硫酸软骨素、木聚糖、果胶酸钙、果胶/壳聚糖混合物、酰胺化果胶或其任何组合。
合适的时间控制的递送系统的另一实例是Time或其变化形式，其中固体剂型用疏水性表面活性剂层包覆，在该层上添加有水溶性聚合物。
时间控制的递送系统可包括胶囊，该胶囊还包含有机酸。该有机酸可填充至硬的明胶胶囊体中。该胶囊可用多层聚合物包覆。该胶囊可首先用酸溶性的聚合物如E包覆，然后用亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素包覆，最后用肠溶衣如L包覆。
合适的时间控制的递送系统的另一实例是系统或其变化形式，其包含用羟丙基甲基纤维素包覆的药物核心和外部的肠溶膜。
合适的时间控制的递送系统的另一实例是CODESTM系统或其变 化形式。时间控制的递送系统可包括胶囊体，该胶囊体可以容纳含药物 的片剂、可侵蚀的片剂、膨胀排出赋形剂或其任何组合。该胶囊可包含 乙基纤维素包衣。时间控制的递送系统可包括两种不同大小的胶囊，一 个在另一个的内部。胶囊之间的空间可包含亲水性聚合物。含药物的核 心可被封装在内部胶囊中。药物递送系统可包括不能渗透的壳、含药物 的核心和在每一开放端处的可侵蚀的外层。当外层被侵蚀时释放药物。
所述化合物可通过渗透调节的递送系统被递送至结肠。合适的渗透调节的递送系统的实例是Push-PullTM渗透泵技术或其变化形式。渗透控制的药物递送系统可包括半渗透性包衣。该系统还可包括在一个区室内的含有两个组分层的双层核心，该区室由具有释放药物的出口设置的半渗透性壁形成。在双层核心中，一个层含有药物化合物而第二层含有渗透活性化合物。在施加半渗透性膜和出口设置之前，这两个层可被压缩成双层片剂核心。该双层片剂核心可在每一端用不同的层纵向压缩。渗透活性组分包括但不限于渗透聚合物(osmopolymers)，渗透聚合物是具有相对较大的分子量并在暴露于流体时膨胀的聚合物。含有渗透活性组分的层可包含以下化合物中的一种或多种：聚(乙烯)氧化物、氯化钠、聚(乙烯吡咯烷酮)、红三氧化二铁、硬脂酸镁、丁基化羟基甲苯和羟丙基甲基纤维素。半渗透性膜可包含醋酸纤维素、聚(乙二醇)或其组合。
或者，渗透调节的药物递送系统可包括在一个区室内的含有三个 组分层的三层核心，该区室由半渗透性膜形成并包含释放药物的出口设 置。在三层核心中，第一和第二层含有药物化合物，第三层包含渗透活 性组分。第一和第二层还可包含以下化合物中的一种或多种：聚(乙烯) 氧化物、氯化钠、聚(乙烯吡咯烷酮)、红三氧化二铁、硬脂酸镁、丁基 化羟基甲苯和羟丙基甲基纤维素。第三层包含渗透聚合物。半渗透性膜 可包含醋酸纤维素、聚(乙二醇)或其组合。
合适的渗透调节的递送系统的另一实例是系统或其变化形式。渗透调节的药物递送系统可包括用封装不溶性塞子、渗透活性剂和药物化合物的半渗透性膜包覆的明胶胶囊。半渗透性膜可包含醋酸纤维素、聚(乙二醇)或其组合。渗透调节的药物递送系统可包括不溶于水的胶囊壳，该胶囊壳封装含药物的区室、渗透性核心、坚硬的屏障层、半渗透性盖、胶囊上的不溶性包衣或其组合。
压力控制的递送系统可包括由不溶于水的材料如乙基纤维素制造 的胶囊。合适的压力控制的结肠递送胶囊经得起胃和小肠的内腔压力， 但是在结肠中的加压条件下释放药物。该胶囊可包含两个包衣。该胶囊 可包含胶囊内壁上的不溶性包衣。该胶囊可包含密封不溶性包衣顶部的 不溶性蜡质塞子。该胶囊可用肠溶衣包覆。
药物递送系统可包括在多个基质中不结聚(inglobulated)的药物化合物。合适的多基质系统递送系统的实例是递送系统(CosmoPharmaceuticals)或其变化形式。该基质可包括但不限于两亲性、亲脂性和亲水性基质。多基质可用pH抗性包衣、生物可分解的聚合物包衣或它们的一些组合包覆。两亲性基质可包括I或II型极性脂质、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇、神经酰胺、二醇烷基醚、二乙二醇单甲醚或其组合。亲脂性基质可包括具有甘油的C8-C20脂肪酸、不饱和或氢化的醇或脂肪酸、其盐、酯或酰胺衍生物、蜡、神经酰胺、胆固醇衍生物或其组合。亲水性基质可包括亲水性的水可膨胀的试剂，其被称为水凝胶。合适的水凝胶包括但不限于羟丙基纤维素、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉和衍生物、天然或合成树胶、海藻酸或它们的一些组合。pH抗性包衣可包括丙烯酸类共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物、纤维素衍生物或其组合。
在一些多基质系统中，药物化合物嵌入生物可降解的基质中。在 一些多基质系统中，药物化合物嵌入pH依赖性基质中。在一些多基质 系统中，药物化合物嵌入pH依赖性和生物可降解的基质中。
药物递送系统可包括选择性地附着于结肠粘膜的生物粘附聚合物。生物粘附聚合物促进药物与受试者组织的延长的接触。高分子量的这些聚合物在体液中容易膨胀，这为与这些组织如结肠的粘膜层的最大接触提供了大的附着表面。这些聚合物已经显示，由于延长了药物与吸收组织接触的时间长度，从而提高了药物的生物利用度。生物粘附系统可包括聚合物，如聚卡波非、聚氨基甲酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物或它们的一些组合。可与式I一起使用的生物粘附剂包括但不限于聚合物、PemulenTM聚合乳化剂和聚卡波非或其变化形式。
合适的多微粒药物递送系统的实例包括Eurand或其变化形式。该药物递送系统可包括多微粒珠子，这些珠子包含多层药物化合物、赋形剂和控制释放的聚合物。多微粒珠子可包含有机酸或碱性缓冲液。多微粒珠子可包含药物化合物和结晶抑制剂的固溶体。该药物递送系统可包括含有水溶性颗粒和药物化合物的基质片剂。该基质片剂还可包含亲水性和疏水性聚合物。在一些多微粒递送系统中，使用微米尺寸范围的颗粒。在一些多微粒递送系统中，使用由天然或合成聚合物组成的纳米颗粒胶质载体。
用于实施本发明方法的治疗剂，包括包含式I化合物的组合物，当口服施用时可在受试者的口中快速地溶解或崩解。因此，令人愉悦的味道对于保证对治疗方案的依从性是重要的。味道掩蔽技术提供了令人愉悦的味道以及在口中不留有砂砾样残渣的益处，从而对受试者有良好的口感。可与式I一起使用的合适的味道掩蔽技术的实例包括但不限于：Flash和
在一些实施方案中，当本发明化合物在治疗组合中使用时，治疗 有效剂量不等。用于经实验确定在联合治疗方案中使用的药物和其他药 剂的治疗有效剂量的方法包括使用节律性给药，即，通过提供较频繁的、 较低的剂量以最小化毒副作用。联合治疗方案包括这样的治疗方案，其 中本文所述的化合物的施用在用上述第二药剂治疗之前、期间或之后开 始，并继续直到用第二药剂治疗的过程中的任何时间或用第二药剂治疗 结束后。这样的方案还包括这样的治疗，其中本文所述化合物和联合使 用的第二药剂同时或在不同时间施用和/或在治疗期过程中以逐渐减小 或逐渐增加的间隔施用。联合治疗还包括在不同时间开始和停止的周期 性治疗，以帮助对患者的临床处置。例如，在联合治疗中本文所述化合 物在治疗开始时每周施用，减少至每两周一次，并且视情况进一步减少。
在任何联合治疗方案中，任选地施用治疗有效量的本发明化合物。 或者，施用一定量的本发明化合物，如果单独施用，该量具有较低的治 疗有效性。对于本文提到的在联合治疗中使用的任何类别的附加治疗剂， 任选地施用一定量的该附加治疗剂，如果单独施用，该量具有较低的治 疗有效性。仅举例而言，如果在联合治疗中使用镇痛药，则施用一定量 的该镇痛药，如果单独施用，该量具有较低的治疗有效性。
在任何情况下，构成联合治疗的治疗剂(其中至少一种是本发明的 化合物)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂任选地 以单一、统一的形式或以多种形式(仅举例而言，作为单一的丸剂或作为 两个单独的丸剂)提供。治疗剂中的一种任选地以多个剂量给予，或者两 者均以多个剂量给予。如果并非同时，多个剂量之间的时间任选地从大 于零周至小于四周不等。此外，联合方法、组合物和制剂并不限于仅使 用两种药剂，还设想使用多个治疗组合。
此外，本发明的化合物还与向患者提供附加的或协同的益处的程 序联合使用。仅举例而言，预期患者在本文所述的方法中得到治疗和/ 或预防益处，其中本发明的药物组合物和/或与其他疗法的组合与遗传检 测相组合，以确定个体是否是已知与某些疾病或病状相关的突变基因的 携带者。
本发明的化合物和根据本发明的联合疗法在疾病或病状出现之前、 期间和/或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机任选地变化。 因此，例如，该化合物作为预防用药使用并连续地施用至具有患病状或 疾病倾向的受试者以便预防该疾病或病状的发生。任选地在症状发作期 间或发作之后尽快地向受试者施用该化合物和组合物。例如，在症状发 作的前48小时内开始施用该化合物，例如在症状发作后的最初48小时 内，或在症状发作后的6小时内，或在症状发作后的3小时内。最初的 施用是通过任何实用的途径，诸如静脉内注射、团注、经5分钟至约5 小时输注、丸剂、胶囊、经皮贴剂、颊部递送等，或其组合。例如，只 要是可行的，在检测到或怀疑疾病或病状发作之后即施用化合物，并持 续治疗该疾病所必要的时间长度，诸如约1个月至约3个月。治疗的长 度对于每个受试者可能有所不同，但是该长度使用已知的标准确定。例 如，该化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年 或约1个月至约3年。
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠 胃外、眼、肺、跨粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。此外，仅举 例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直 接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物以局部而非全身性的方 式施用，例如，将化合物直接注射至器官内，通常以贮库型(depot)制剂 或持续释放制剂的形式。在特定的实施方案中，长效制剂通过植入(例如 皮下或肌内)或通过肌内注射施用。而且，在一些实施方案中，药物在靶 向药物递送系统中递送，例如，在用器官特异性抗体包覆的脂质体中递 送。在这样的实施方案中，脂质体被靶向至该器官并被该器官选择性地 吸收。在一些实施方案中，如本文所述的化合物以快速释放制剂的形式、 延长释放制剂的形式或中间释放制剂的形式提供。在一些实施方案中， 本文所述的化合物被局部施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。在 特定的实施方案中，药物组合物使用一种或多种生理学上可接受的载体 以常规方式配制，该载体包含促进将活性化合物加工成药学上可使用的 制剂的赋形剂和助剂。适当的配制取决于所选的给药途径。使用任何合 适的药学上可接受的技术、载体和赋形剂，来配制本文所述的药物组合 物：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd (Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995),Hoover,JohnE., Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton, Pennsylvania1975,Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980，和Pharmaceutical DosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供了包含式I的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂 或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物作为药物组合物 施用，在该药物组合物中式I的化合物与其他活性成分混合，如在联合 疗法中。本文包括以下联合疗法部分和全部公开内容中提出的活性物质 的所有组合。在特定的实施方案中，药物组合物包含一种或多种式I的 化合物。
如本文所用，药物组合物指的是式I的化合物与其他化学组分如 载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。 在某些实施方案中，药物组合物促进向有机体施用化合物。在一些实施 方案中，为了实现本文提供的治疗方法或用途，本文提供的治疗有效量 的式I化合物以药物组合物的形式施用于患有有待治疗的疾病或病状的 哺乳动物。在特定的实施方案中，该哺乳动物是人。在某些实施方案中， 治疗有效量根据疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、所用化合物 的效力和其他因素而变化。本文所述的化合物单独使用或与作为混合物 的组分的一种或多种治疗剂联合使用。
在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物在水性溶液中配制。 在特定的实施方案中，仅举例而言，该水性溶液选自生理学上相容的缓 冲液，诸如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。在一些实施方 案中，一种或多种式I的化合物被配制用于跨粘膜给药。在特定的实施 方案中，跨粘膜制剂包括适合于有待渗透的屏障的渗透剂。在本文所述 化合物被配制用于其他肠胃外注射的一些实施方案中，适当的制剂包括 水性或非水性的溶液。在特定的实施方案中，这样的溶液包括生理学上 相容的缓冲液和/或赋形剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制用于口服给药。为 了清楚起见，用于结肠递送的制剂可通过口服给药来施用。包括式I化 合物在内的本文所述化合物通过组合活性化合物与例如药学上可接受的 载体或赋形剂来配制。在不同的实施方案中，本文所述的化合物被配制 为口服剂型，仅举例而言，该口服剂型包括片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、 胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、酏剂、浆液、悬浮液等。
在某些实施方案中，口服使用的药物制剂通过以下步骤获得：混 合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物，任选地研磨 所得混合物，并在需要时加入合适的助剂后加工颗粒的混合物，以获得 片剂或糖锭剂核心。具体而言，合适的赋形剂是填充剂，诸如糖，包括 乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纤维素制剂，诸如：例如，玉米淀粉、 小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其他物质，诸如：聚乙 烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定的实施方案中，任选地加 入崩解剂。仅举例而言，崩解剂包括交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯 吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
在一些实施方案中，剂型如糖锭剂核心和片剂具有一种或多种合 适的包衣。在特定的实施方案中，浓缩的糖溶液被用于包覆剂型。糖溶 液任选地含有附加的组分，仅举例而言，诸如阿拉伯树胶、滑石、聚乙 烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有 机溶剂或溶剂混合物。任选地为了标识目的向包衣中加入染料和/或颜料。 此外，任选地利用染料和/或颜料来表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，治疗有效量的至少一种本文所述化合物被配 制为其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入-配合式胶囊，以及 由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。在特定的实施方 案中，推入-配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅举 例而言，填充剂包括乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁 和任选的稳定剂。在一些实施方案中，软胶囊含有在合适的液体中溶解 或悬浮的一种或多种活性化合物。仅举例而言，合适的液体包括一种或 多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选地加入稳定剂。
在一些实施方案中，治疗有效量的至少一种本文所述化合物被配 制用于颊部或舌下给药。仅举例而言，适合于颊部或舌下给药的制剂包 括片剂、锭剂或凝胶。在一些实施方案中，本文所述化合物被配制用于 肠胃外注射，包括适合于团注或连续输注的制剂。在特定的实施方案中， 用于注射的制剂以单位剂型(例如，在安瓿中)或多剂量容器的形式呈现。 任选地，向注射制剂中加入防腐剂。在一些实施方案中，式I的药物组 合物以适合于肠胃外注射的形式被配制为在油性或水性载体中的无菌悬 浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂如悬浮剂、稳定 剂和/或分散剂。在特定的实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括 水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，活性化合物 的悬浮液被制备为合适的油性注射悬浮液。仅举例而言，用于在本文所 述药物组合物中使用的合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或 合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。在某些特定的实施方 案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素 钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液含有合适的稳定剂或增加该 化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，在一些实施 方案中，该活性成分是粉末形式，以便在使用前用合适的载体例如灭菌 无热原水重建。
在一些实施方案中，式I的化合物被局部施用。本文所述的化合 物被配制为多种局部可施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、 糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物组合物任选地含有增溶剂、 稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
在一些实施方案中，式I的化合物被配制用于经皮给药。在特定 的实施方案中，经皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以 是在聚合物或粘合剂中溶解和/或分散的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。在 不同的实施方案中，这样的贴剂被构建用于药物剂的连续的、脉冲式的 或按需的递送。在另外的实施方案中，式I化合物的经皮递送借助于离 子电渗疗法贴剂等实现。在某些实施方案中，经皮贴剂提供了式I的化 合物的受控递送。在特定的实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将 化合物捕集在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在可替代的实施方 案中，使用吸收促进剂来增强吸收。吸收促进剂或载体包括帮助穿过皮 肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一些实施方案中，经皮装 置是绷带的形式，其包含支持部件，含有化合物、任选地具有载体的储 库，任选的以受控的和预定的速率经过一段延长的时间将该化合物递送 至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定在皮肤上的工具。
在一些实施方案中，式I的化合物被配制用于通过吸入给药。适 合于通过吸入给药的各种形式包括但不限于气雾剂、薄雾剂或粉剂。式 I的药物组合物方便地以使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯 氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)从加压包或喷雾器 提供气雾剂喷雾的形式递送。在特定的实施方案中，加压气雾剂的剂量 单位通过提供阀以递送计量的量来确定。在某些实施方案中，用于在吸 入器或吹入器中使用的(例如，仅举例而言)明胶的胶囊和筒匣被配制为 含有该化合物的粉末混合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉。
在一些实施方案中，式I的化合物被配制成直肠组合物，诸如灌 肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠 剂，其中含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯以及合成的聚合物 如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在栓剂形式的组合物中，任选地与可可脂 组合的低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，首先熔化。
例如，式I的化合物(例如，为粉末形式)通常分散于栓剂基质如硬脂中。该栓剂基质可以是油性或脂肪基质。可采用的常规的栓剂基质包括可可油、硬脂、脂肪酸的甘油酯、甘油-明胶基质及其混合物。合适的硬脂基质包括但不限于通过脂肪酸的酯化获得的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的酯化混合物(《欧洲药典》(EuropeanPharmacopoeia),第3版,1997,DeutscherApothekerVerlagStuttgart.p.1022；《美国药典》(TheUnitedStatesPharmacopoeia),USP23,NF18)。这样的硬脂是商购可得的，例如，以(例如，H12和H15)的商品名获得。优选的栓剂基质是硬脂(例如，硬脂NF)。优选的硬脂基质包括但不限于含有饱和C9-18脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的硬脂。硬脂基质可包含通过植物来源的脂肪酸与甘油、在聚氧化乙烯链中含有20至24个氧乙烯基团的聚乙二醇醚，例如，聚氧乙烯-20-鲸蜡硬脂醚以及甘油酯的酯化而获得的硬脂，例如甘油蓖麻油酸酯。其他合适的栓剂基质包括但不限于可可脂、月桂油、牛油、硬脂和前述任何物质的任何组合。栓剂的载药量为，例如，30％至60％，例如35％至50％或37％至50％。根据一个实施方案，载药量的范围为约37％至约46％。根据一些实施方案，载药量的范围为约39％至约45％。根据一些实施方案，载药量的范围为约41％至约43％。例如，该栓剂可含有分散在约1300至约1500mg栓剂基质(优选硬脂)中的约1000mg式I的化合物。在一些实施方案中，栓剂的总重量范围为约500至5000mg、1000至4000mg、1500至3500mg、2250至约2700mg或约2250至约2500mg。该栓剂优选为光滑的鱼雷形状。栓剂的熔点通常足以在患者的身体中熔化，并且通常不大于37℃。
在某些实施方案中，药物组合物使用一种或多种生理学上可接受 的载体以任何常规方式配制，该载体包含促进将活性化合物加工成药学 上可使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的配制取决于所选的给药途径。 任选地使用合适的任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂。包含式I 化合物的药物组合物以常规方式制造，诸如，仅举例而言，借助常规的 混合、溶解、粒化、制锭、水飞、乳化、包封、捕集或压缩过程。
药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂 和至少一种在本文中描述为活性成分的式I化合物。该活性成分是游离 酸或游离碱的形式，或药学上可接受的盐的形式。此外，本文所述的方 法和药物组合物包括使用这些化合物的N-氧化物、晶型(也称作多晶型 物)以及具有相同类型活性的活性代谢物。本文所述化合物的所有互变异 构体包括在本文提出的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物包括 非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式。 本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为已在本文中公开。此外，药物 组合物任选地包含其他医药剂或药物剂、载体、佐剂，诸如防腐剂、稳 定剂、润湿剂或乳化剂，溶解促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲液和/ 或其他治疗上有价值的物质。制备包含本文所述化合物的组合物的方法 包括用一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体配制该化合物 以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉剂、片剂、可 分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物在其中溶 解的溶液、包含化合物的乳液、或含有脂质体的溶液、微粒或包含如本 文所公开的化合物的纳米颗粒。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮 液和乳膏。本文所述药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、适合于 在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或作为乳液。这些组合物还任 选地含有较少量的无毒的辅助性物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂 等等。
在一些实施方案中，包含至少一种式I化合物的药物组合物说明 性地采用液体的形式，其中该药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常， 当该组合物作为溶液或悬浮液施用时，该药剂的第一部分存在于溶液中， 而该药剂的第二部分以颗粒的形式存在于液体基质的悬浮液中。在一些 实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在一些实施方案中，液体组合 物是水性的。
在某些实施方案中，有用的水性悬浮液含有作为悬浮剂的一种或 多种聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纤维素聚合物，例如， 羟丙基甲基纤维素，和不溶于水的聚合物，诸如交联的含羧基的聚合物。 本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘着聚合物，该聚合物选自例如羧 甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、 聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的药物组合物还任选地包含增溶剂，以提高式I化合物的溶 解度。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。 某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，可用作增溶剂， 眼科可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400和二醇醚，也可用作增 溶剂。
此外，有用的药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓 冲剂，包括诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸的酸，诸如氢 氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基 甲烷的碱，和诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵的缓冲液。这样 的酸、碱和缓冲液以维持组合物的pH在可接受的范围内所需的量包含 在其中。
此外，有用的组合物还任选地包含一定量的一种或多种盐，该量 是使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受的范围内所需的量。这样 的盐包括那些具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、 硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子 的盐，合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸 铵。
其他有用的药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂以抑制微生 物活性。合适的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞，稳定 化的二氧化氯和季铵化合物如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十 六烷基吡啶。
另外其他有用的组合物包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳 定性或用于其他目的。稳定的非离子型表面活性剂包括聚氧化乙烯脂肪 酸甘油酯和植物油，例如，聚氧化乙烯(60)氢化蓖麻油和聚氧化乙烯烷 基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
另外其他有用的组合物在需要时包含一种或多种抗氧化剂以增强 化学稳定性。仅举例而言，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，水性悬浮组合物被包装在不能重复盖紧的单 剂量容器中。或者，使用能重复盖紧的多剂量容器，在这种情况下通常 在该组合物中包含防腐剂。
在可替代的实施方案中，采用了用于疏水性药物化合物的其他递 送系统。脂质体和乳液是在此处有用的递送媒介物或载体的实例。在某 些实施方案中，还采用了有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方 案中，本文所述的化合物使用持续释放系统递送，诸如含有治疗剂的固 体疏水性聚合物的半透性基质。各种持续释放材料在此处是有用的。在 一些实施方案中，持续释放胶囊释放该化合物几周直至超过100天。根 据治疗剂的化学性质和生物稳定性，采用其他用于蛋白质稳定的策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、 金属螯合剂、含巯基的化合物和/或其他普通的稳定剂。这样的稳定剂的 实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v 甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚 山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i) 肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其他类肝素，(m) 二价阳离子如镁和锌，或(n)其组合。
尽管本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领 域技术人员来说是显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。 在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和 替代。应当理解，在实施本发明时可采用本文所述的本发明实施方案的 各种替代方案。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并且由此 涵盖这些权利要求范围内的方法和结构和它们的等同物。
基因和信号途径的调节的实施方案
在一些方面，本文提供了新的治疗方法和组合物以及这些药剂用 于治疗由特定途径和基因介导的疾病的用途。
在一些实施方案中，式I的化合物在细胞或受试者中具有一种或 多种作用，包括但不限于抗炎、免疫抑制和其他免疫调节作用。在引发 这些作用时，式I的化合物调节受试者的细胞或身体中的一个或多个基 因和信号转导途径或网络。
在一些实施方案中，式I的化合物调节信号转导途径，包括但不 限于TREM1信号途径、抗原呈递途径、TGF途径、T细胞或B细胞途 径、toll样受体途径、补体系统途径、白细胞外渗途径、T辅助(Th)细胞 分化途径、移植物抗宿主病途径、自身免疫性甲状腺疾病途径、巨噬细 胞途径、成纤维细胞或内皮细胞途径(例如，与类风湿性关节炎有关的途 径)、IL-12信号和/或产生途径、细胞因子介导的通信途径(例如免疫细胞 之间)、树突细胞成熟途径、系统性红斑狼疮途径、B细胞发育途径和气 道炎症(哮喘)途径。
在一些实施方案中，式I的化合物调节一个或多个途径，包括但 不限于与炎性肠病和/或自身免疫病相关的标准途径。由式I化合物调节 的途径的非限制性实例包括关于以下的途径：树突细胞和自然杀伤细胞 之间的串扰，细胞因子介导的免疫细胞之间的通信，先天和适应性免疫 细胞之间的通信，由IL-1A和IL-17F对肠上皮细胞中的细胞因子产生的 差异调节，在类风湿性关节炎中改变的T细胞和B细胞信号传导，白细 胞外渗信号传导，补体系统，LPS/IL-1介导的RXR功能抑制，由IL-17A 和IL-17F对巨噬细胞和T辅助细胞中的细胞因子产生的差异调节，和/ 或树突细胞成熟。
在一些实施方案中，式I的化合物调节TREM1途径的活性。 TREM1属于细胞表面受体的免疫球蛋白(Ig)家族并选择性地在血液嗜中 性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达。TREM1在细胞质结构域中缺 乏已知的信号基序，因此由TREM1活化被认为是由跨膜衔接子分子 DNAX-活化蛋白12(DAP12)介导的，这导致促炎性免疫应答。TREM1 的天然配体是未知的。TREM1活化触发了Janus激酶2(JAK2)、蛋白激 酶B(PKB/AKT)和胞外信号相关激酶(ERK1/2)途径，导致转录活化的信 号转导蛋白(STAT3，5)和NFκB(NF-kB)的磷酸化。这些转录因子上调 参与炎性应答的基因的表达。TREM1被其配体刺激或toll样受体(TLR) 被脂多糖(LPS)刺激可导致TREM1和TLR的缔合。这种缔合导致白介 素-1受体相关激酶1(IRAK1)的活化，这随之又触发了NF-kB和促炎应 答。TREM1的接合和活化触发了趋化因子和细胞因子如单核细胞趋化 蛋白1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1a)、白介素(IL-6，-8)和肿 瘤坏死因子(TNF)的表达和分泌。这些作用中有许多被LPS加强。细胞 因子如TNF和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)反过来上调 TREM1以自分泌方式的表达。TLR和TREM1之间的协同作用导致嗜中 性粒细胞脱粒、吞噬和呼吸爆发以及促炎细胞因子的产生。TREM1活 化还导致诸如分别参与细胞粘附和共同刺激的CD11、CD29和CD40、 CD83等细胞表面蛋白质的上调，以及磷脂酶γ(PLCg)介导的Ca2+释放。 因此TREM1活化参与先天和适应性免疫应答的多个方面。除了TLR之 外，TREM1还与第二大类的模式识别受体——NACHT-LRR受体(NLR) 协同作用，NLR识别细胞内的微生物。TREM1/NLR协同作用导致促炎 细胞因子如TNF、IL-1b、IL-6和IL-18的产生，后三种经由胱天蛋白酶 -1依赖性途径。因此TREM1用来放大来自模式识别的两种主要途径—— 胞外TLR受体和胞内NLR蛋白质的信号。通过与TREM1信号途径的 一种或多种组分相互作用，式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节抗原呈递途径的活性。这 些途径介导身体免疫系统中的过程，巨噬细胞、树突细胞和其他细胞类 型通过该过程捕获抗原并随后使其能够被T细胞识别。抗原呈递途径包 括内源途径和外源途径，内源途径用来在MHCI类分子的细胞表面上呈 递细胞的肽片段，而外源途径被特化的抗原呈递细胞采用，以呈递由细 胞已经内吞的蛋白质衍生的肽，并且在MHCII类分子上呈递该肽。通 过与抗原呈递途径的一种或多种组分相互作用，式I的化合物调节这些 途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节TGF-β途径的活性。配体 的TGF-β超家族包括：骨形态发生蛋白(BMP)、生长和分化因子(GDF)、 抗苗勒管激素(AMH)、激活蛋白、Nodal和TGFβ。信号传导被认为开始 于TGF-β超家族配体与TGF-βII型受体的结合。该II型受体是丝氨酸/ 苏氨酸受体激酶，其催化I型受体的磷酸化。每一类配体都被认为与特 定的II型受体结合。哺乳动物具有七种已知的I型受体，五种II型受体。 三种激活蛋白是已知的，并且包括激活蛋白A、激活蛋白B和激活蛋白 AB。激活蛋白参与胚胎发生和骨发生，并调节激素，包括但不限于垂体 激素、性腺激素和下丘脑激素以及胰岛素。激活蛋白还用作神经细胞存 活因子。BMP与2型骨形态发生蛋白受体(BMPR2)结合，并且参与许多 细胞功能，包括骨发生、细胞分化、前/后轴特化、生长和内环境稳定。 Nodal参与细胞分化，并被认为参与中胚层形成和早期胚胎发育中左-右 轴结构的后续组织化。TGF-β家族还包括诸如TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3 等配体。通过与TGF-β途径的一种或多种组分相互作用，式I的化合物 调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节T细胞或B细胞途径的活 性。这样的途径例如与类风湿性关节炎(RA)有关。RA是自身免疫的一 种形式，其起因仍未完全了解，但被认为与异常的B细胞-T细胞相互作 用有关。炎症可被B细胞或T细胞产物驱动，这刺激TNF和其他细胞 因子的释放。通过与T细胞或B细胞途径的一种或多种组分相互作用， 式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节Toll样受体途径的活性。 Toll样受体(TLR)识别不同的病原体相关的分子模式，并且在先天免疫应 答中发挥关键作用。它们参与对抗入侵病原体的第一道防线并在炎症、 免疫细胞调节、存活和增殖中发挥重要作用。已经鉴定了TLR家族的大 量成员，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6位于细胞表面，而 TLR3、TLR7、TLR8和TLR9定位于内体/溶酶体区室。TLR信号途径 的激活源于与含TIR结构域的衔接子MyD88相缔合的细胞质Toll/IL-1 受体(TIR)结构域。在用配体刺激时，MyD88将IL-1受体相关激酶-4 (IRAK-4)募集至TLR，这是通过这两种分子的死亡结构域的相互作用而 实现的。通过磷酸化活化的IRAK-1然后与TRAF6缔合，最终导致MAP 激酶(JNK，p38MAPK)和NF-κB的活化。Tollip和IRAK-M与IRAK-1 相互作用并负调节TLR介导的信号途径。针对这些途径的其他调节模式 包括RIP1对TRAF6信号传导的TRIF依赖性诱导以及ST2L、TRIAD3A 和SOCS1对TIRAP介导的下游信号传导的负调节。MyD88依赖性途径 诱导IRF3的活化和干扰素β的表达。含TIR结构域的衔接子如TIRAP、 TRIF和TRAM通过提供针对单独的TLR信号级联的特异性来调节TLR 介导的信号途径。通过与Toll样受体途径的一种或多种组分相互作用， 式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节补体系统途径的活性。补 体系统具有四种主要的功能，包括传染性有机体的裂解、炎症的活化、 调理作用和免疫清除。补体途径包括经典补体途径、旁路补体途径和甘 露糖结合凝集素途径。当抗体-抗原复合物与C1复合物相互作用时触发 经典补体途径，C1复合物由C1q、两分子的C1r和两分子的C1s组成。 C1复合物裂解C2和C4，C2和C4随后形成C3转化酶(C4b2a)。然后 C3被C3转化酶裂解，并与C4b和C2a缔合形成C5转化酶。C5转化酶 的生成是经典途径的结束。凝集素途径与经典途径类似，并且当甘露糖 结合凝集素(MBL)与病原体表面上的甘露糖残基结合时被刺激。MBL相 关的丝氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2被激活并裂解C4和C2，然后 C4和C2如在经典途径中一样形成C3转化酶。旁路补体途径开始于C3 的激活并且需要因子B和因子D。所有三个途径在C3处合并，然后C3 转化为C3a和C3b。进一步由C3b形成的C5转化酶将C5裂解为C5a 和C5b。C5b与C6、C7、C8和C9复合物一起形成膜攻击复合物(MAC)， MAC插入细胞膜中，在膜中形成孔洞，并启动细胞裂解。已知至少12 种蛋白质参与补体系统的调节，包括因子H、因子I、C1抑制剂和CD59。 因子H从旁路途径C3转化酶中去除Bb，从而破坏正反馈回路。因子I 使C3b失活。C1抑制剂与活化的C1r和C1s上的位点结合，关闭它们 的蛋白水解活性。也被称为保护素的CD59在形成膜攻击复合物的过程 中抑制C9聚合。通过与补体系统途径的一种或多种组分相互作用，式I 的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节白细胞外渗途径的活性。 该途径刺激白细胞离开循环系统、朝向组织损伤或感染部位的移动。在 识别病原体并被病原体激活时，受影响的组织中的定居巨噬细胞释放细 胞因子如IL-1、TNFα和趋化因子。IL-1和TNFα导致感染部位附近的 血管的内皮细胞表达细胞粘附分子，包括选择蛋白和整联蛋白。由于趋 化因子的存在，循环白细胞朝向损伤或感染部位定位。通过与白细胞外 渗途径的一种或多种组分相互作用，式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节T辅助细胞(Th)分化途径的 活性。Th细胞的先祖细胞分化为效应Th细胞、记忆Th细胞和调节Th细 胞。一旦两信号活化完成，Th通过释放被称为白介素2(IL-2)的T细胞 生长因子而增殖，IL-2以自分泌方式起作用。活化的T细胞还产生IL-2 受体的α亚基(CD25或IL-2R)，使得能够与IL-2结合的完全功能的受体 成为可能，这反过来又激活T细胞的增殖途径。IL-2的自分泌或旁分泌 可经由IL-2R结合该相同的Th细胞或附近的Th细胞，从而驱动增殖和 克隆扩充。收到两个活化信号的Th细胞然后将变为分泌IL-2、IL-4和干 扰素γ(IFN-γ)的Th0细胞(T辅助0)细胞。Th0细胞然后将根据细胞因子 环境分化为Th1或Th2细胞。IFN-γ驱动Th1细胞产生，而IL-10和IL-4 抑制Th1细胞产生。相反地，IL-4驱动Th2细胞产生，而IFN-γ抑制Th2 细胞。这类细胞因子是多效性的并且实现免疫应答的许多其他功能。通 过与Th分化途径的一种或多种组分相互作用，式I的化合物调节该途径 的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节移植物抗宿主病(GVHD) 信号途径的活性。该途径与GVHD有关，GVHD是同种异体造血干细 胞移植(HSCT)的致命并发症，其中免疫活性供体T细胞攻击在遗传上不 同的宿主细胞。GVHD的病理生理学包括一个三步骤的过程，其中第一 步是由宿主组织中的损伤产生的炎性环境的发展，该损伤由预备化学疗 法或放射疗法方案诱发。受损组织分泌炎性细胞因子，包括白介素1(IL-1) 和肿瘤坏死因子(TNF-α)。在第二步的过程中，抗原呈递细胞(APC)触发 供体衍生的T细胞的激活，这诱发进一步的T细胞扩充，诱发细胞毒性 T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞应答并使其他的单核吞噬细胞准 备好产生TNF-α和IL-1。活化的巨噬细胞也产生一氧化氮(NO)，并且 NO可能贡献于后续观察到的组织损伤。在第三步的过程中，效应期， 活化的CTL和NK细胞通过Fas-Fas配体相互作用和穿孔蛋白-粒酶B介 导针对靶宿主细胞的细胞毒性。通过与GVHD途径的一种或多种组分相 互作用，式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节自身免疫性甲状腺疾病途 径的活性。该疾病途径包括，例如，桥本甲状腺炎(HT)或慢性自身免疫 性甲状腺炎及其变化形式、格雷夫斯病(GD)和自身免疫性萎缩性甲状腺 炎或原发性粘液水肿。HT的特征在于存在甲状腺肿、血清中存在针对 甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白(Tg)的甲状腺自身抗体以及不 同程度的甲状腺功能障碍。在HT期间，自身反应性CD4+T淋巴细胞(Th) 将B细胞和CD8+T细胞(CTL)募集至甲状腺中。疾病进展导致甲状腺 细胞的死亡和甲状腺功能减退。自身抗体和甲状腺特异性细胞毒性T淋 巴细胞(CTL)均已被提出是自身免疫性甲状腺细胞消耗的原因。在格雷 夫斯病中，促甲状腺激素受体(TSH-R)是最重要的自身抗原。针对它的 抗体模拟作用于甲状腺细胞的激素TSH的作用，刺激甲状腺素和三碘甲 腺原氨酸的自发产生以及引起甲状腺功能亢进。以与格雷夫斯病患者中 的抗体类似的方式结合TSH受体但是阻断而非激活该受体的TSH-R阻 断抗体的存在解释了萎缩性甲状腺功能减退的一些病例。通过与自身免 疫性甲状腺疾病途径的一种或多种组分相互作用，式I的化合物调节该 途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节控制或决定巨噬细胞、成 纤维细胞和内皮细胞的功能的途径的活性。这类途径在诸如类风湿性关 节炎(RA)的病症中是重要的。RA的病理学的特征在于若干炎性细胞向 血管翳和关节液中的浸润和随后的组织破坏。趋化因子以及其他炎性介 质在RA的发病机制中发挥关键作用，并且趋化因子和促炎细胞因子的 协调产生在RA患者中观察到的炎性应答的协调合作中是重要的。被吸 引至RA关节的单核细胞分化为巨噬细胞并且被激活。这些巨噬细胞在 RA中发挥关键作用，因为它们在发炎的滑膜中和软骨-血管翳接合处大 量存在。它们激活MHCII类(主要组织相容性复合物II类)分子，并且 分泌促炎或调节性细胞因子和生长因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-13、 IL-15、IL-17、IL-18、TNF-α(肿瘤坏死因子)、GMCSF(粒细胞-巨噬细 胞集落刺激因子)、趋化因子和化学引诱物(例如IL-8、MIP1(巨噬细胞 炎性蛋白-1)和MCP1(单核细胞化学引诱蛋白))、金属蛋白酶和新喋呤。 TNF调节IL-1β表达，后者对于诱导前列腺素类和滑膜成纤维细胞和软 骨细胞产生MMP(基质金属蛋白酶)是重要的。由主要由活化的巨噬细胞 产生的TNF和IL-1细胞因子介导的细胞相互作用是导致RA中软骨损 伤的突出因素。TNF增加内皮细胞上粘附分子的表达，这将更多的细胞 募集至关节。MCP1和IL-8还由巨噬细胞分泌并将更多的细胞吸引至关 节。IL-1和TNF诱导滑膜成纤维细胞表达IL-6、趋化因子、GMCSF和 MMP，它们贡献于软骨和骨破坏。TNF贡献于破骨细胞活化和分化。此 外，IL-1直接通过诱导软骨细胞表达MMP而介导软骨降解。然而，先 天免疫系统的这些细胞具有广泛的促炎、破坏性和重塑能力，并且显著 地贡献于RA的急性和慢性期的炎症和关节破坏。此外，由RA滑膜基 质细胞产生的这些趋化因子还刺激单核细胞迁移。其他细胞因子如 IFN-γ(干扰素-γ)诱导的趋化因子也贡献于已记录的RA的形态学和临床 特征。RA的病因学还包括APC(抗原呈递细胞)对自身抗原的异常呈递 和自体反应T细胞的活化。T淋巴细胞在疾病过程中发挥重要作用。类 风湿滑膜富含MHCII类、APC和CD4+T细胞。APC的分化和成熟需 要来自活化的T细胞的信号，这随后使得APC能够在局部炎症中以特 异性或非特异性方式激活新到达的T细胞。活化的T细胞通过以接触依 赖性方式诱导从巨噬细胞和滑膜细胞中分泌促炎细胞因子(TNF-α)而促 进疾病进展。在APC-T细胞相互作用期间涉及若干共刺激分子，包括 CD28/CD80-86和CD40-CD40L。这些分子中的一些(CD28/CD80-86)在 免疫应答的启动方面是关键性的，而CD40-CD40L是炎性应答的放大所 需要的。通过与巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞途径的一种或多种组 分相互作用，式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节巨噬细胞途径中的IL-12 信号传导和产生的活性。白介素-12是一种异二聚体细胞因子，它主要 由巨噬细胞产生。IL-12在自然杀伤细胞和T淋巴细胞的活性中发挥重 要作用。IL-12介导NK细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒活性 的增强。IL-12还与NK细胞中的信号转导相联系。IL-2刺激IL-12R-β1 和IL-12R-β2这两种IL-12受体的表达，维持参与NK细胞中的IL-12信 号传导的关键蛋白质的表达。增强的功能反应通过IFN-γ产生和靶细胞 的杀伤得到证明。IL-12还具有抗血管生成的活性，它通过增加干扰素γ 的产生来控制，这转而增加被称为可诱导蛋白质-10(IP-10或CXCL10) 的趋化因子的产生，该趋化因子随后介导抗血管生成效应。已知IL-12 引起的异常信号传导与包括但不限于自身免疫病、银屑病和炎性肠病的 疾病有关。通过与涉及IL-12的途径相互作用，式I的化合物调节该途 径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节以下途径，该途径通过例 如调节细胞因子的功能而调节免疫细胞途径之间的通信。细胞因子是小 细胞信号蛋白质分子，该分子由大量细胞分泌并且是广泛用于细胞间通 信的一类信号分子。式I的化合物可通过与控制细胞因子的功能的途径 相互作用来调节细胞因子的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节树突细胞成熟途径的活性。 DC能够从不成熟的抗原捕获细胞进化为成熟的、呈递抗原的、T细胞引 发细胞，将抗原转化为免疫原并表达诸如细胞因子、趋化因子、共刺激 分子和蛋白酶等分子以启动免疫应答。然而，诱导的T细胞介导的免疫 应答的类型(耐受性与免疫性，Th1与Th2)可根据特定DC谱系(骨髓DC1 或淋巴DC2)和成熟阶段以及从周围微环境中接收到的活化信号而变化。 DC调节免疫的能力取决于DC成熟。有多种因素可在DC摄取并加工抗 原后诱导成熟，包括：整个细菌或细菌衍生的抗原(例如脂多糖，LPS)、 炎性细胞因子、选择细胞表面受体(例如CD40)的连接和病毒产物(例如 双链RNA)。在它们从不成熟细胞转化为成熟细胞的过程中，DC经历许 多表型的和功能的变化。通常，DC成熟的过程包括主要组织相容性复 合物(MHC)分子从胞内内吞区室向DC表面的重新分布，抗原内化的下 调，共刺激分子的表面表达的增加，形态学变化(例如树突的形成)，细 胞骨架重新组织化，趋化因子、细胞因子和蛋白酶的分泌，以及粘附分 子和趋化因子受体的表面表达。通过与树突细胞成熟途径相互作用，式 I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节介导系统性红斑狼疮(SLE) 的途径的活性。在SLE中，身体的免疫系统产生针对自身的抗体，特别 是针对细胞核中的蛋白质的抗体。SLE由未知的环境因素触发。在对外 来刺激物如细菌、病毒或变应原的免疫反应过程中，由于对自身组织的 亲和力而在正常情况下将会失活的免疫细胞可能被抗原呈递细胞的信号 序列异常地激活。这样的触发物可包括病毒、细菌、变应原(IgE和超敏 反应性两者)，并且可能被环境刺激物如紫外线和某些药物反应加重。这 些刺激启动反应，该反应导致身体内其他细胞的破坏和它们的DNA、组 蛋白和其他蛋白质的暴露，尤其是细胞核的部分的暴露。身体的致敏B 淋巴细胞此时将产生针对这些核相关蛋白质的抗体。这些抗体聚集成抗 体-蛋白质复合物，该复合物附着于表面并损伤身体的关键区域如肾小球 中的血管，这些抗体攻击是SLE的起因。SLE是一种慢性炎性疾病，它 被认为是潜在涉及II型的III型超敏反应性应答。高速泳动族框1 (HMGB1)是参与染色质架构和转录调节的核蛋白，它发现于患有系统性 红斑狼疮的患者和小鼠的血清中。HMGB1由于它的促炎和免疫刺激性 质可贡献于慢性炎性和自身免疫病的发病机制。通过与涉及SLE的途径 相互作用，式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合物调节介导哮喘中的气道炎症的 信号途径的活性。哮喘是一种慢性炎性肺病，其特征在于上皮脱落、气 道平滑肌肥大和增生、粘液的过度产生和气道炎症。通过嗜酸性粒细胞 和CD4+淋巴细胞在粘膜下层中的积累、粘液-腺体增生、上皮下胶原层 的增厚、粘膜下层基质沉积、肥大细胞脱粒以及气道平滑肌的肥大和增 生，哮喘的病理生理学贡献于主要在大气道中发生的炎性过程。哮喘中 的慢性炎症可能是由于活化的T细胞的数目增多，其主要分泌TH2(T 辅助2)细胞。TH2细胞分泌促进变应性炎症的细胞因子(白介素-4、5、6、 9和13)并刺激B细胞产生TgE(免疫球蛋白)和其他抗体。IL-5刺激嗜酸 性粒细胞释放至循环中并延长它们的存活。气道与变应原的相互作用增 加了IL-5的局部浓度，这直接与气道嗜酸粒细胞增多的程度相关。嗜酸 性粒细胞是白三烯、特别是半胱氨酰白三烯C4的丰富来源，白三烯使 气道平滑肌收缩，增加血管通透性并可将更多的嗜酸性粒细胞募集至气 道中。相反地，TH1细胞，即另一类CD4T细胞，产生IFN-γ(干扰素-γ) 和IL-2，这些细胞因子通过激活巨噬细胞和细胞毒性T细胞启动对病毒 和其他细胞内有机体的杀伤。TH细胞的这两个亚组响应于不同的免疫 原性刺激和细胞因子而出现，并且它们组成了免疫调节回路：来自TH1 细胞的细胞因子抑制TH2细胞，反之亦然。一些细胞因子通过激活与基 因的启动子区结合的转录因子启动炎性应答。参与哮喘炎症的转录因子 包括NF-κB(核因子-κB)、激活物蛋白-1、NFAT(活化的T细胞的核因 子)、CREB(环AMP反应元件结合蛋白)和STAT(信号转导活化的转录) 因子家族的各种成员。这些转录因子作用于编码炎性细胞因子、趋化因 子、粘附分子以及诱导和保持炎症的其他蛋白质的基因。皮质类固醇通 过抑制这些转录因子调节哮喘中的免疫炎性应答。通过与涉及哮喘的信 号途径相互作用，式I的化合物调节该途径的活性。
在一些实施方案中，式I的化合选择性地降低一个或多个基因的 活性。这类基因包括但不限于：BSN(锌指蛋白231)、CD3E(T细胞抗 原受体复合物，T3的ε亚基)、F10(凝血因子X)、IFNAR1(干扰素α、β 和ω受体1)、MMP9(基质金属蛋白酶9)、IL-2(白介素2)、IL-25(白介 素25)、IL2RA(白介素-2受体，α)、TLR2(Toll样受体2)、IL-10(白介 素10)和IGF1(胰岛素样生长因子I)。
在一些实施方案中，式I的化合选择性地降低一个或多个基因的 活性。这类基因包括但不限于已知与IBD相关的基因，例如CXCL10、 MMP9、IGF1和IL10。在一些实施方案中，式I的化合物下调与UC相 关的基因，例如CXCL10或MMP9。在一些实施方案中，式I的化合物 下调与克罗恩病相关的基因，例如IGF1或IL10。
分子特征(Molecularsignature)可标识出需要特定疗法的受试者。 一方面，本文提供了一种针对患有疾病的受试者是否有可能从采用式I 化合物治疗中获益进行分类的方法。例如，该方法包括通过检测来自受 到胃肠疾病或其他疾病影响的受试者的血液或组织样品中至少一种诊断 标志物的存在或水平来确定诊断标志物谱。示例性的合适的诊断标志物 包括但不限于以下基因：CD3E(T细胞抗原受体复合物，T3的ε亚基)、 PLA2G2A(磷脂酶A2，IIa组)、TLR7(Toll样受体7)、IL6(白介素6)、 NR3C1(细胞核受体亚家族3，C组，成员1)、IL2RA(白介素2受体， α)、CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关4)、IFNAR1(干扰素α、β和ω 受体1)、IL1B(白介素1-β)、TLR3(Toll样受体3)、CD2(T淋巴细胞表 面CD2抗原)、TNF(肿瘤坏死因子)和CD80(CD80抗原)。
其他实施方案提供了一种针对患有疾病的受试者是否有可能从采 用式I化合物治疗中获益进行分类的方法。例如，该方法包括通过检测 来自受到胃肠疾病或其他疾病影响的受试者的血液或组织样品中至少一 种诊断标志物的存在或水平来确定诊断标志物谱。示例性的合适的诊断 标志物包括但不限于以下基因：CD247、CD3G、NR3C1、CXCR1、CXCR2、 PPARG、IFNAR1、CDK3、S1PR4、S1PR5、ITGAL、TLR3、MSLN、 CD2和CD80。
治疗方法
本文提供了治疗有需要的受试者的胃肠疾病的方法，其包括向受 试者施用β阻滞剂。在一些实施方案中，该β阻滞剂选自纳多洛尔、噻 吗洛尔、骆驼蓬酚、左布诺洛尔、比索洛尔、阿普洛尔、卡替洛尔、吲 哚洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、S-普萘洛尔、(-)-阿替洛尔、索他洛尔、 普萘洛尔、R-阿替洛尔、喷布洛尔、拉贝洛尔、丙萘洛尔、氧烯洛尔、 普拉洛尔、倍他洛尔和右普萘洛尔。
在其他实施方案中，所述β阻滞剂是具有以下结构的化合物，或 其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药：
其中R4是H或任选取代的C1-C6烷基；R5是任选取代的芳基、取代的杂 芳基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基，例如， R4可以是异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R5是任选取代的芳基或 任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选取代的苯基、吲哚基、 萘基、噻二唑基。在一些实施方案中，R5是任选地被一个或多个选自 OH、氰基、C1-C6杂环、R6、-OR6、-CONH2、-NHC(O)R6、-R6-OR6和 -R6-O-R6-OR6的取代基取代的芳基；其中每个R6独立地是C1-C6烷基或 C1-C6环烷基。
本发明的一些实施方案包括向受试者施用式I的化合物或其药学 上可接受的盐：
其中R3是或并且R1和R2独立地是H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，该胃肠疾病是炎性肠病。在一些实施方案中， 该胃肠疾病是克罗恩病。在一些实施方案中，该胃肠疾病是结肠炎；特 别是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，该疾病包括自身免疫应答。在 一些实施方案中，该疾病包括炎性应答。在一些实施方案中，该受试者 有发生溃疡或胃肠出血的危险。在一些实施方案中，防止了该胃肠疾病 在所述受试者中的进展。
在一些实施方案中，所述施用步骤导致所述受试者的大肠或小肠 中的肠屏障的改善，并且其中所述改善包括所述受试者中炎症、肿胀、 刺激、开放性的疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的发生数目或水平 的降低。
在一些实施方案中，所述施用步骤在向受试者施用附加的治疗方 案或治疗剂之前、同时或之后进行。在一些实施方案中，所述附加的治 疗剂是类固醇，尤其是皮质类固醇，或其他抗炎药物。在一些实施方案 中，所述附加的治疗方案包括传统手术或腹腔镜手术。
在一些实施方案中，所述施用步骤在向所述受试者施用附加的治 疗之前、同时或之后进行，其中所述附加的治疗是轻泻药或抗便秘剂。 在一些实施方案中，所述附加的治疗剂是抗酸剂或其他降酸剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括向所述受 试者施用式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的前药：
其中R3是或并且
R1和R2独立地是H或C1-C6烷基，并且其中该疾病选自胃肠疾病、炎性 疾病、免疫性疾病、免疫细胞运输疾病、细胞介导的免疫应答疾病、消 化系统发育和功能疾病、超敏反应性应答疾病，并且进一步地，其中该 疾病不是高血压、心绞痛、偏头痛、不规则心跳或帕金森病。
本文公开的化合物例如通过pH依赖性释放、通过微生物触发的 递送、作为偶联物、通过时间控制的递送、渗透调节的递送、压力控制 的递送、多基质系统递送、生物粘附递送或多微粒递送而施用。
在一些实施方案中，所述化合物优先在小肠或大肠、结肠、直肠、 胃、肛门或食管中释放。在一些实施方案中，所述化合物的施用剂量的 至少60％、70％、80％或90％得到释放。
在一些实施方案中，本文提供了使用包含式I化合物的组合物治 疗有需要的受试者的病症的方法。有待治疗的病症包括但不限于：胃肠 疾病、炎性疾病、免疫性疾病、免疫细胞运输疾病、细胞介导的免疫应 答疾病、消化系统发育和功能疾病和超敏反应性应答疾病。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗炎性疾病的方法。炎症是血管组织对有害刺激如病原体、 受损细胞或刺激物的保护性生物反应。炎症是有机体去除有害刺激并启 动愈合的保护性尝试。然而，慢性炎症还可导致许多疾病，诸如花粉症、 牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎，甚至癌症(例如，胆囊癌)。 炎症疾病可以是例如急性的或慢性的。急性炎症是身体对有害刺激物的 最初反应，并且通过增强血浆和白细胞(尤其是粒细胞)从血液到损伤组 织的移动来实现。生化事件的级联使炎性应答扩大并成熟，涉及局部血 管系统、免疫系统和损伤组织内的各种细胞。被称为慢性炎症的长期炎 症导致在炎症部位存在的细胞类型的渐进转变，并且其特征在于来自炎 性过程的组织的同时破坏和愈合。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗免疫性疾病的方法。免疫性疾病由免疫系统的功能障碍 所导致。这些疾病可能由例如受影响的免疫系统的组成部分，免疫系统 是过度活跃的还是不够活跃的，或者病状是先天的还是后天的所表征。 自身免疫病包括但不限于狼疮、硬皮病、溶血性贫血、血管炎、I型糖 尿病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、多发性硬化、古德帕斯彻综合征、 恶性贫血和肌病。免疫缺陷疾病包括但不限于重症联合免疫缺陷(SCID)、 迪格奥尔格综合征、高免疫球蛋白E血症综合征(也称为Job综合征)、 普通可变型免疫缺陷(CVID)、慢性肉芽肿病(CGD)、由过氧化氢酶阳性 细菌和真菌引起的典型复发性感染、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、自 身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)、高免疫球蛋白M综合征(高IgM)、对 胞外细菌和机会性感染的易感性增加、白细胞粘附缺陷(LAD)、NF-κB 必需修饰基因(NF-κBEssentialModifier)(NEMO)突变、导致窦-肺和胃肠 感染的选择性免疫球蛋白A缺陷(特征在于IgA的缺乏)、导致循环中缺 乏B细胞的X连锁的无丙种球蛋白血症(XLA，也被称为布鲁顿型无丙 种球蛋白血症)、X连锁的淋巴增生性疾病(XLP)和毛细血管扩张性共济 失调。原发性免疫缺陷疾病是由遗传的基因突变引起的疾病。继发性或 获得性免疫缺陷是由身体外部的因素如病毒或免疫抑制药物引起的。继 发性免疫缺陷包括但不限于AIDS。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗免疫细胞运输疾病的方法。细胞迁移是免疫系统发育和 介导免疫应答的关键方面。细胞广泛且持续重新分布至全身的不同解剖 部位。这些运输模式控制免疫功能、组织再生和宿主对损伤的反应。淋 巴功能的缺陷可导致淋巴在组织中积累、降低的免疫应答、结缔组织和 脂肪积累以及被称为淋巴水肿的组织肿胀。淋巴系统贡献于涉及免疫和 炎性应答如慢性炎症的各种疾病的发病机制，并且它还在癌症中起到播 散肿瘤细胞的作用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗抗原呈递疾病的方法。抗原呈递途径包含至少两种不同 的途径：MHC途径和MHCII途径。该信号传导途径的破坏可导致诸如 炎性肠病和狼疮等疾病。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗细胞介导的免疫应答疾病的方法。细胞介导的免疫是包 括巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的活 化和响应于抗原而释放各种细胞因子的免疫应答。细胞免疫通过以下方 式保护身体：激活抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，该淋巴细胞能够诱 导在其表面上展示外来抗原的表位的体细胞如病毒感染的细胞、具有胞 内细菌的细胞以及展示肿瘤抗原的癌细胞中的凋亡；激活巨噬细胞和自 然杀伤细胞，使它们能够破坏病原体；以及刺激细胞分泌多种影响参与 适应性免疫应答和先天性免疫应答的其他细胞的功能的细胞因子。细胞 介导的免疫主要针对在吞噬细胞中存活的微生物和感染非吞噬细胞的微 生物。它在去除病毒感染的细胞中是最有效的，而且它还参与防御真菌、 原生动物、癌症和胞内细菌。它还在移植排斥中发挥主要作用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗与消化系统发育和功能有关的疾病的方法。整个消化道 由口、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门组成。器质性疾病包括 消化系统的异常，而功能性疾病在不存在任何结构异常的情况下干扰正 常的功能。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗功能性消化疾病的方法。当消化道的器官表现正常但功 能异常时发生这些疾病。最常见的功能性病症是肠易激综合征。肠易激 综合征引起腹痛、气体、胀气、腹泻和便秘。肠易激综合征的发生是由 于消化道(通常为大肠)的神经和肌肉变得敏感并且收缩过度，从而引起 该综合征。当食管下端括约肌，即将胃与食管分离的肌肉环开始工作不 当时，发生胃食管反流疾病。当该括约肌无法紧闭或自发开启时，胃酸 上升到食管，引发胸部疼痛和不适，这是被称为胃灼热的状况。其他功 能性疾病包括慢性便秘和消化不良，这是在腹部上部的不适感。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗器质性消化疾病的方法。这类疾病的特征在于消化道结 构的异常，其干扰消化道的功能。例如，在大肠(也称为结肠)的内衬中 的小袋引起状况憩室病。当这些袋发炎或感染时，憩室病被称为憩室炎。 憩室炎引起可能严重的并且突然发生的腹痛。一些人也可能会经历发热、 寒战、恶心和呕吐。此外，器质性疾病可影响肛区。由于应力和用力 (straining)会发生痔疮，即内衬于肛门开口的血管的肿胀。内痔是有助于 防止直肠免受损伤的正常结构。但在用力过程中，这些血管陷入肛门内， 在那里它们被刺激并出血。其他的器质性肛门疾病包括肛裂或在肛门内 衬中的小裂缝和肛瘘，即肛管中的孔，它使得废物进入皮肤。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗胃肠疾病的方法。胃肠疾病包括但不限于炎性肠病、肠 易激综合征、克罗恩病、消化系统疾病和UC。在一些实施方案中，有 效治疗量的包含式I化合物的组合物接触胃肠组织或细胞，并抑制炎症、 肿胀、刺激、开放性的疮、出血、溃疡、腹痛的水平，或导致受试者的 排便的改善。所述化合物的示例性目标部位包括但不限于受试者的食管、 胃、大肠和小肠、乙状结肠和直肠。
在一些实施方案中，有效治疗量的包含式I化合物的组合物施用 于胃肠组织，并减少了诸如炎症、肿胀、刺激、开放性的疮、出血、溃 疡、瘘、腹痛等症状的发生或导致受试者排便的改善。所述化合物的示 例性目标部位包括但不限于受试者的食管、胃、大肠和小肠、乙状结肠 和直肠。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗克罗恩病的方法。克罗恩病是一种类型的炎性肠病，它 可攻击消化道的任何部分。它通常出现在胃肠道中，并且可以根据受到 影响的特定消化道区域进行分类。回肠和大肠的疾病——回结肠克罗恩 病，占病例的百分之五十。克罗恩回肠炎，仅出现在回肠中，占病例的 百分之三十，而大肠的克罗恩结肠炎占病例的其余百分之二十。胃十二 指肠克罗恩病引起胃和十二指肠中的炎症。空肠回肠炎引起空肠中炎症 的点状斑块。在克罗恩病中有三类疾病表现：狭窄、穿透和炎性。狭窄 性疾病引起肠的缩窄，这可能会导致肠梗阻或改变粪便的直径。穿透性 疾病造成肠与其他结构如皮肤之间的异常通路(瘘)。炎性疾病(或非狭窄、 非穿透性疾病)引起炎症，而不引起狭窄或瘘。
克罗恩病的治疗包括但不限于使用抗生素和氨基水杨酸盐抗炎药 物和皮质类固醇。当症状缓解时，治疗进入维持阶段，以避免症状复发 为目的。替代性治疗包括单独的氨基水杨酸盐，并且许多治疗需要免疫 抑制药物。还已提示抗生素改变肠道菌群，并且抗生素的持续使用可能 带来病原体如艰难梭菌(Clostridiumdifficile)过度生长的危险。用于治疗 克罗恩病的症状的药物包括5-氨基水杨酸制剂、泼尼松、免疫调节剂如 硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗、 赛妥珠单抗(certolizumab)和那他珠单抗。氢化可的松还用于罗恩病的重 度发作。当发生肠局部或完全堵塞时使用手术。对于诸如梗阻、瘘和/ 或脓肿等并发症，或者如果疾病对药物没有响应，也可能需要手术。这 些治疗剂和方法中的任何一种均可与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了通过使用治疗有效量的包含式I 化合物的组合物治疗UC的方法。该疾病是一种形式的结肠(大肠)炎性 肠病(IBD)，其包括特征性溃疡或开放性的疮。UC可以用多种药物治疗， 该药物包括氨基水杨酸盐如柳氮磺胺吡啶，皮质类固醇如泼尼松，免疫 抑制药物如硫唑嘌呤，以及生物制剂如英夫利昔单抗。UC一般可通过 手术除去大肠(也称为结肠切除术)来治愈。该程序在大量出血 (exsanguinatinghemorrhage)、明显的穿孔或已证明的或强烈怀疑的癌 的情况下是必需的。这些治疗剂和方法中的任何一种均可与包含式I化 合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗其他胃肠疾病的方法。这类胃肠疾病包括但不限于失弛 缓症(achalasia)、巴雷特食管、结直肠癌、胃癌、食管癌、乳糜泻、结肠 炎、憩室病、憩室炎、胃炎、肠易激综合征、显微镜下结肠炎、胶原性 结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、胰腺炎和反流性食管炎。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗失弛缓症的方法。失弛缓症是一种食管病症。它是一种 食管动力障碍性疾病，涉及食管平滑肌层和食管下端括约肌(LES)。它的 特征在于，在不存在像癌症或纤维化的其他解释的情况下的不完全LES 松弛、增加的LES弹性(tone)以及食管蠕动的缺乏(平滑肌无法将食物沿 食管向下移动)。多数失弛缓症病例的起因是未知的。LES压力和松弛由 兴奋性(例如，乙酰胆碱、物质P)和抑制性(例如，一氧化氮、血管活性 肠肽)神经递质调节。患有失弛缓症的人缺乏非肾上腺素能、非胆碱能、 抑制性神经节细胞，从而导致兴奋性和抑制性神经传递的不平衡。其结 果是高血压性非松弛的食管括约肌。失弛缓症的特征在于吞咽困难、反 胃和有时胸痛。用食管测压和钡餐射线照相研究实现诊断。各种治疗都 是可用的。在一些情况下可使用某些药物或肉毒毒素，而由食管扩张和 手术切割肌肉(Heller肌切开术)带来更为永久的缓解。这些治疗剂和方法 中的任何一种均可与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗巴雷特食管疾病的方法。该疾病的特征在于食管下部中 柱状上皮的存在，其取代了正常的鳞状细胞上皮。巴雷特食管的主要病 因被认为是对来自反流性食管炎的长期酸暴露的适应。虽然一大亚组的 巴雷特食管患者没有症状，但在一部分针对胃灼热(胃食管反流疾病， GERD)寻求医疗护理的患者中发现巴雷特食管。对于重度发育异常的治 疗选项包括手术切除食管(食管切除术)或内镜治疗如内镜下粘膜切除术 或消融(破坏)。这些治疗选项中的任何一种均可以与包含式I化合物的组 合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法。胃食管反流疾病的主要 病因是慢性炎症。在该疾病中，酸性的胃、胆汁、小肠和胰内容物导致 食管下部的细胞受损。胆汁酸可以通过抑制表皮生长因子受体(EGFR) 来诱导胃食管连接处细胞的肠分化，导致Akt的抑制、NF-kB(NFKB1) 的p50亚基的上调和最终同源框基因CDX2启动子的活化。GERD的治 疗选项包括生活方式改变(饮食变化或睡姿的改变)、药物(质子泵抑制剂， 包括但不限于：奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑； 胃H2受体阻滞剂如雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁；抗酸剂；海藻酸； 促动力剂如西沙必利；或甲氧氯普胺；硫糖铝；枸橼酸莫沙必利；GABAB受体激动剂如巴氯芬)以及手术(Nissen胃底折叠术或迷走神经切断术)。 任何指定的治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗结直肠癌(CRC)的方法。CRC是源自于内衬于胃肠道的 结肠或直肠的上皮细胞的疾病，最常作为Wnt信号传导途径中人为增加 信号传导活性的突变的结果。所有结直肠癌中最常突变的基因是APC基 因，其产生APC蛋白。APC蛋白是针对β-连环蛋白积累的“闸(brake)”， 没有APC时，β-连环蛋白积累至高水平并易位至细胞核中，与DNA结 合并激活基因的转录，这些基因通常对干细胞更新和分化是重要的，但 当其以高水平不适当地表达时可能导致癌症。结直肠癌的症状和指征取 决于肿瘤在肠中的位置。CRC的典型的警告信号包括：加重的便秘、便 血、体重减轻、发热、食欲不振以及恶心或呕吐。任何指定的治疗剂和 方法均可以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗胃癌的方法。胃癌的特征在于从胃的任意部分产生的恶 性肿瘤。胃癌在其早期经常是无症状的，或仅引起非特异性症状如腹部 不适、消化不良和食欲不振。由幽门螺杆菌感染引起的胃癌的发展有两 种主要途径：幽门螺杆菌通过炎症间接作用于胃上皮细胞，以及细菌通 过诱导蛋白质调节和基因突变直接作用于上皮细胞。两种途径共同作用 促进胃癌的发生。自身免疫性萎缩性胃炎、肠化生的发作和各种遗传因 素都与胃癌发展的风险增加有关。胃癌的治疗可以包括手术、化学治疗 和/或放射治疗。任何指定的治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的组 合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗食管癌的方法。这种形式的癌症的特征在于从食管产生 恶性肿瘤。食管癌最常见的类型是腺癌(在产生液体如粘液的腺细胞中开 始)，以及鳞状细胞癌(在食管内衬的扁平细胞中开始)。来自胃食管反流 疾病(GERD)、巴雷特食管、吸烟、肥胖和酗酒的慢性刺激是该疾病的主 要危险因素。癌变前食管病变和早期食管癌可以用内镜疗法(包括内镜粘 膜切除术、射频消融或光动力疗法)治疗。对于更晚期的癌症，用于切除 食管的一部分的食管切除手术通常是必要的。任何指定的治疗剂和方法 均可以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗乳糜泻(口炎性腹泻)的方法。乳糜泻是一种小肠自身免 疫性病症。它由对麦醇溶蛋白(在小麦中发现的醇溶谷蛋白(面筋蛋白)) 和在小麦族的农作物(包括常见的谷物如大麦和黑麦)中发现的类似蛋白 质的反应所导致。一旦暴露于麦醇溶蛋白，特别是暴露于在醇溶谷蛋白 中发现的三种肽时，酶组织转谷氨酰胺酶修饰该蛋白质，并且免疫系统 与小肠组织交叉反应，从而引起炎性反应。这导致小肠内衬的绒毛的截 断。由于小肠绒毛负责吸收，因此这妨碍了营养物的吸收。无麸质的饮 食对控制乳糜泻是必要的。此类饮食改变可以与包含式I化合物的组合 物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗结肠炎的方法。结肠炎是结肠的炎症并通常用于描述大 肠(结肠、盲肠和直肠)的炎症。结肠炎可以是急性且自限的或慢性的(即， 持久性的)，并宽泛地纳入消化系统疾病的分类中。有许多类型的结肠炎， 通常根据病因分类，例如：自身免疫性炎性肠病是一组慢性结肠炎，UC 是影响大肠的慢性结肠炎，克罗恩病是经常导致结肠炎的一种类型的 IBD，特发性显微镜下结肠炎是通过结肠组织的显微镜检查诊断的结肠 炎，淋巴细胞性结肠炎，胶原性结肠炎，医源性改道性结肠炎(iatrogenic diversioncolitis)，化学性结肠炎，血管疾病缺血性结肠炎，感染性结肠 炎(例如，艰难梭菌(Clostridiumdifficile)结肠炎)，伪膜性结肠炎，肠出血 性结肠炎(可能由痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)或大肠杆菌 (Escherichiacoli)的志贺毒素产生组(Shigatoxigenicgroup)中的志贺毒素 引起，该大肠杆菌包括血清型O157:H7和其他肠出血性大肠杆菌)，由 寄生虫感染引起的结肠炎如那些由溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)引起的结肠炎，暴发性结肠炎(迅速变得恶化的任何结肠炎)。 除了结肠炎中所见的腹泻、发热和贫血外，患者有剧烈的腹痛并表现出 类似败血症的临床现象，其中出现休克。约一半的人类患者需要手术。 给定的结肠炎如何治疗取决于其病因，例如，感染性结肠炎通常用抗微 生物剂治疗，自身免疫介导的结肠炎用免疫调节剂/免疫抑制剂治疗。严 重的结肠炎可能危及生命并可能需要手术。任何此类治疗剂和方法均可 以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗憩室病的方法。憩室病的特征在于结肠粘膜和粘膜下层 通过结肠壁中肌肉层的薄弱处的外翻(outpocketing)。这些在乙状结肠中 更常见，乙状结肠是压力增加的常见位置。临床形式包括，例如，症状 性结肠憩室病。该病状的特征在于肠的蠕动(即，收缩的向前推进性质) 变得紊乱。有时，可能发展成痉挛。这导致左下腹部的疼痛并常伴有小 颗粒样粪便和粘液的排出(缓解疼痛)。症状可包括胀气、肠运动变化(腹 泻或便秘)、左下腹部的非特异性慢性不适(伴随剧痛的偶然急性发作)和 腹痛(常在左下腹部和/或餐后)。另一种临床表现被称为并发的结肠憩室 病。该病状的特征在于迅速(导致通过直肠出血)或缓慢(导致贫血)的憩室 出血。憩室可能会被感染并发生脓肿，或甚至穿孔。结肠憩室病的确切 病因尚未完全阐明。增加饮食中纤维的量可以减少憩室病的症状并防止 并发症如憩室炎。纤维保持粪便柔软并降低结肠内的压力，使得肠内容 物可以容易地移动通过。还已知每天一至三次服用治疗剂如甲基纤维素 (Citrucel)或车前草(Metamucil)是有帮助的。任何此类治疗剂和方法均可 以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗憩室炎的方法。憩室炎由憩室的炎症引起。当憩室被感 染或/和脓肿发生时，可能发生该疾病的发作。对于轻度憩室炎，治疗包 括液体或低纤维的饮食，使结肠休息，以及避免加重症状的食物或饮料 以及抗生素。更严重的反复的急性发作或并发症(如腹膜炎、脓肿或瘘) 可能需要手术来去除破裂部分，并进行结肠造口术。用IV抗生素治疗 可能也是必需的。任何此类治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的组 合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗胃炎的方法。胃炎是胃的内衬的炎症。治疗包括通常用 于轻度胃炎的非处方抗酸剂。当抗酸剂不能提供足够的缓解时，通常开 出诸如西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁或法莫替丁的药物。质子泵抑制 剂如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和艾美拉唑也可以用来减少酸。细 胞保护剂如硫糖铝、次水杨酸铋和米索前列醇用来帮助保护内衬于胃和 小肠的组织。幽门螺杆菌在胃粘膜的群集导致在感染个体中慢性胃炎的 发展和在患者亚组中慢性胃炎进展为并发症(即，溃疡病、胃瘤、一些不 同的额外胃疾病)。若干方案被用于治疗幽门螺杆菌感染。大多数使用两 种抗生素和质子泵抑制剂的组合，并且也可以将铋加入到方案中。抗生 素有助于破坏细菌，而酸阻滞剂或质子泵抑制剂缓解疼痛和恶心，治愈 炎症并可以提高抗生素的效力。任何此类治疗剂和方法均可以与包含式 I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗肠易激综合征(IBS)的方法。IBS的特征在于慢性腹部疼 痛、不适、胀气和肠排便习惯改变。它可分为腹泻为主型、便秘为主型 或具有交替粪便形态的IBS。作为功能性肠病症，IBS没有已知的病因。 治疗可以包括不同的药物，取决于症状。药物可以包括针对便秘为主型 IBS的粪便软化剂和轻泻药，以及针对轻度症状的腹泻为主型IBS的止 泻药(例如，阿片、阿片样物质或阿片样物质类似物如洛哌丁胺、可待因、 地芬诺酯)以及针对重症病例的更强的阿片如吗啡和羟考酮。影响肠内 5-羟色胺(5-HT)的药物可以帮助减轻症状。5-羟色胺刺激肠道蠕动，因此 激动剂可以帮助便秘为主型肠易激，而拮抗剂可以帮助腹泻为主型肠易 激。渗透性轻泻药如聚乙二醇、山梨糖醇和乳果糖可以帮助避免已经与 刺激性轻泻药相关联的“泻药性结肠”。鲁比前列酮(Amitiza)是用于治疗 特发性慢性便秘和便秘为主型IBS的胃肠剂。鲁比前列酮是通过特异性 激活胃肠上皮细胞的顶面上的ClC-2氯化物通道产生氯化物富集的液体 分泌物而起作用的双环脂肪酸(前列腺素E1衍生物)。这些分泌物软化粪 便，提高蠕动性，并促进自发排便(SBM)。抗痉挛药物(例如，抗胆碱能 药如莨菪碱或双环胺)的使用可帮助患者，特别是那些有痉挛或腹泻的患 者。任何此类治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗胶原性或淋巴细胞性结肠炎的方法。胶原性结肠炎是结 肠的炎性病状，其引起持续性水泻。在淋巴细胞性结肠炎中，结肠镜检 查是正常的，但粘膜活检显示淋巴细胞在结肠上皮和结缔组织(固有层) 中积累。胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎有时被统称为显微镜下结肠 炎。结肠镜检查是正常的，但粘膜活检显示淋巴细胞在结肠上皮和结缔 组织中积累，并显示上皮下胶原板(table)的独特的增厚。治疗通常以生 活方式改变开始。布地奈德(Entocort)在超过75％的胶原性结肠炎患者中 控制腹泻是有效的。任何此类治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的 组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗胰腺炎的方法。胰腺炎的特征在于胰腺的炎症。其在消 化食物的胰酶在胰腺而不是小肠中活化时发生。它可以是急性的—突然 开始并持续数天，或是慢性的—经很多年发生。它有多种病因和症状。 胰腺炎的治疗是支持性的。通常需要疼痛控制。其中，吗啡通常适用于 疼痛控制。首先通常限制经口摄入，尤其是脂肪。静脉内更换体液和电 解质。然而，也有证据表明，早期营养和补给有助于更好地恢复。潜在 的病因也应得到治疗(靶向胆结石、停止药物、戒酒等)。监测患者的并 发症。通过将支架引入到管堵塞的胰管的内镜疗法，粉碎胰结石的冲击 波碎石术，手术(腹腔镜的和传统的)，在大部分或全部胰腺被除去的情 况下可以提供胰岛细胞移植，针对吸收不良的酶治疗有助于恢复正常消 化并降低粪便中脂肪的量，从而导致体重增加并提高幸福感。饮食改变 如少量多餐和限制脂肪有助于减少对消化酶的需要。任何此类治疗剂和 方法均可以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗反流性食管炎的方法。反流性食管炎是食管的炎症，其 可以是急性的或慢性的。急性食管炎可以是卡他性或蜂窝织炎性的，而 慢性食管炎可以是肥大性或萎缩性的。食管炎的病因包括胃酸回流到食 管中、感染、口服药物和变态反应。治疗剂包括但不限于质子泵抑制剂， 其阻止胃中的酸产生并使得受损食管组织有时间愈合。可通过处方获得 的药物包括奥美拉唑(洛赛克(Prilosec))、艾美拉唑(耐信(Nexium))和兰索 拉唑(普托平(Prevacid))。非处方质子泵抑制剂也是可用的。胃食管反流 疾病(GERD)的其他治疗可以暂时缓解GERD症状，但通常对食管炎的 影响甚微。如果其他干预不起作用，则可使用胃底折叠术(一种手术程序) 来治疗GERD并改善食管的病状。在该程序中，胃的一部分包裹在分离 食管与胃的瓣(食管下端括约肌)周围。这增强了括约肌并防止酸回流到 食管中。胃底折叠术也可矫正与食管裂孔疝相关的问题。反流性食管炎 的治疗也可包括避免酒精、咖啡因、阿司匹林、非类固醇抗炎药以及刺 激胃的食物。任何此类治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的组合物 结合使用。
在一些实施方案中，本文提供了使用治疗有效量的包含式I化合 物的组合物治疗超敏反应性应答疾病的方法。超敏反应性应答疾病的特 征在于由正常免疫系统产生的不良反应，包括变态反应和自身免疫。超 敏反应需要宿主的预致敏(免疫)状态，并且这些反应可能是破坏性的、 不适的或偶尔致命的。超敏反应性应答疾病分为五组分类系统。I型超 敏反应(变态反应)包括特应性反应、过敏和哮喘。II型超敏反应(细胞毒 性、抗体依赖性的)包括自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症、胎儿成 红细胞增多症和古德帕斯彻综合征。III型超敏反应(免疫复合物病)包括 诸如血清病、阿蒂斯反应、系统性红斑狼疮以及外源性变应性肺泡炎(过 敏性肺炎)等疾病。IV型超敏反应(迟发型超敏反应(DTH)，细胞介导的 免疫记忆反应，不依赖抗体的)包括诸如接触性皮炎、芒图试验(Mantoux test)、慢性移植物排斥和多发性硬化等疾病。V型超敏反应(受体介导的 自身免疫性疾病)包括格雷夫斯病和重症肌无力。已知用于治疗上述提到 的病症的任何治疗剂和方法均可以与包含式I化合物的组合物结合使用。
在一些实施方案中，将要使用治疗有效量的包含式I化合物的组 合物治疗的疾病包括但不限于，急性肺损伤、α地中海贫血、哮喘、双 相型障碍(BipolarDisorder)、继发性心肌病、CFS(慢性疲劳综合征)、囊 性纤维化、脱水、抑郁症、唐氏综合征、γ-羟基丁酸血症、HIV脑炎、 亨廷顿病、高反应性气道疾病、肥大(Hypertrophy)、肠易激综合征、特 应性药物效应、伴便秘的儿童变异型肠易激综合征、伴腹泻的儿童变异 型肠易激综合征、肌肉萎缩症、赫曲毒素中毒症、骨质溶解、色素沉着 绒毛结节性滑膜炎(Pigmentedvillonodsynovitis)、多囊卵巢综合征、 PTSD-创伤后应激障碍、色素性视网膜炎、视网膜劈裂症、鼻病毒感染、 精神分裂症、镰状细胞性贫血、烟吸入、特纳综合征、1型糖尿病、2 型糖尿病、UC和维生素A缺乏症。
在一些实施方案中，将要使用治疗有效量的包含式I化合物的组 合物治疗的疾病包括但不限于，胃肠疾病、炎性疾病、有机体损伤和异 常、结缔组织发育和功能、免疫疾病、抗原呈递、体液免疫应答、免疫 细胞运输、炎性应答、传染病、消化系统发育和功能以及超敏反应性应 答。
在一些实施方案中，通过将本发明化合物与另一种治疗剂、佐剂 或治疗方案结合施用来实现本文所述病状的治疗。不论治疗的疾病、病 症或病状如何，患者感得到的总体益处是两种治疗剂的加和，或者患者 得到协同益处。选择性调节以上列举的信号途径的表达或活性的任何药 剂均可在本文公开的方法和组合物中使用。
本文提供了使用包含式I化合物的组合物连同用于治疗酸性相关 疾病的药剂(如抗酸剂)的联合治疗，该抗酸剂包括但不限于，镁化合物、 铝化合物、钙化合物、钠化合物及其组合。为镁化合物的降酸药物包括 但不限于，碳酸镁、氧化镁、过氧化镁、氢氧化镁和硅酸镁。铝化合物 包括但不限于，氢氧化铝、水合氢氧化铝、磷酸铝、二羟碳酸铝钠、乙 酰乙酸铝、谷氨醇铝(aloglutamol)和甘氨酸铝。钙化合物包括但不限于， 碳酸钙和硅酸钙。钠化合物包括但不限于碳酸氢钠。铝、钙和镁化合物 的组合物和复合物包括普通的盐组合、镁加铝、铝镁加、铝碳酸镁和铝 硅酸镁。
其他实施方案提供了使用包含式I化合物的组合物连同用于治疗 消化性溃疡和胃食管反流疾病的药剂的联合治疗，该药剂包括但不限于： H2-受体拮抗剂、前列腺素、质子泵抑制剂和用于根除幽门螺杆菌的药 剂组合以及其他药剂。H2-受体拮抗剂包括但不限于：西咪替丁、雷尼 替丁、法莫替丁、尼扎替丁、尼培替丁、罗沙替丁和拉呋替丁。前列腺 素包括诸如米索前列醇和恩前列素等药剂。质子泵抑制剂包括但不限于 奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑和右兰索拉唑。 用于根除幽门螺杆菌的药剂组合包括但不限于阿莫西林，克拉霉素和质 子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或艾美拉唑。用于治疗消 化性溃疡和胃食管反流疾病的其他药剂包括但不限于：甘珀酸、硫糖铝、 哌仑西平、氯化甲硫甲磺酸、次枸橼酸铋、丙谷酰胺、硫糖肽、甘草次 酸醋酸酯(acetoxolone)、佐利米定、曲昔匹特、碱式硝酸铋、藻酸、甘珀 酸及其组合，包括与精神阻断剂和/或吉法酯的组合。
其他实施方案提供了使用包含式I化合物的组合物与用于治疗功 能性肠病的药剂的联合治疗，该药剂如抗胆碱能药(例如，具有叔或季氨 基基团)、抗痉挛药、罂粟碱、作用于5-羟色胺受体的药物、颠茄生物碱、 推进剂及其衍生物和/或组合。
抗胆碱能药包括但不限于羟苄利明、卡米罗芬、美贝维林、曲美 布汀、罗西维林、双环维林、双己维林、双苯美林和哌立度酯。抗胆碱 能药还包括但不限于苯咯铵(benzilone)、格隆铵、奥芬铵、喷噻铵、丙 胺太林、奥替溴铵、乙胺太林、曲地铵、异丙胺、己环铵、泊尔定、甲 哌佐酯、贝弗宁、哌喷酯、二苯马尼、2-二苯甲基氧基乙基)二乙基-甲基 碘化铵、替莫碘铵、吡芬溴铵、噻哌溴铵、苯维铵(fenpiverinium)、奥芬 铵、组合和苄替米特卡巴胆碱(benzetimidecarbachol)以及新斯的明。合 成的抗痉挛药包括但不限于二甲氨基丙酰基吩噻嗪、尼非他胺 (nicofetamide)和替瑞酰胺(tiropramide)。罂粟碱和衍生物包括但不限于罂 粟碱、屈他维林和莫沙维林。作用于5-羟色胺受体的药物包括但不限于： 阿洛司琼、替加色罗、西兰司琼和普卢卡必利。在功能性肠疾病的治疗 中使用的其他药剂包括但不限于芬哌丙烷、地索普明、氯苄沙明 (chlorbenzoxamine)、匹维铵(pinaverium)、非诺维林、依丹帕明、普罗沙 唑、阿尔维林、曲匹布通、异美汀、卡罗维林、间苯三酚、硅酮、三甲 基二苯丙胺、阿尔维林、硅酮、组合、physiostigmin和macrogolricinoleat。 颠茄生物碱及其衍生物包括但不限于，阿托品、莨菪碱、颠茄总生物碱、 丁基东莨菪碱、甲基阿托品、甲基东莨菪碱、芬托铵和西托溴铵。推进(促 动力)剂包括但不限于：甲氧氯普胺(metoclopramide)、西沙必利、多潘立 酮、溴必利、阿立必利、氯波必利和生理斯的明(physiostigmine)。
其他实施方案提供了使用包含式I化合物的组合物与诸如轻泻药 的药剂的联合治疗，该轻泻药包括药剂如软化剂、润滑剂、接触性轻泻 药、体积产生物(bulkproducer)、渗透作用轻泻药、灌肠剂、外周阿片样 物质受体拮抗剂和其他轻泻药。软化剂和润滑剂包括但不限于，液状石 蜡、多库酯钠及其组合。接触性轻泻药包括但不限于酚丁(oxyphenisatine)、 比沙可啶、丹蒽醌(dantron)、酚酞、蓖麻油、番泻叶苷、药鼠李、匹可 硫酸钠、双酚沙丁及其组合。体积产生物包括但不限于卵叶车前子(木虱 种子)、乙基羟乙基纤维素、苹婆属植物、亚麻籽、甲基纤维素、小麦属 植物(小麦纤维)和聚卡波非钙。渗透作用轻泻药包括但不限于，碳酸镁、 氧化镁、过氧化镁、硫酸镁、矿物盐、乳果糖、乳糖醇、硫酸钠、戊赤 藓醇基(pentaerithrityl)、聚乙二醇、甘露糖醇、磷酸钠、山梨糖醇、柠檬 酸镁、酒石酸钠、乳果糖及其组合。灌肠剂包括但不限于磷酸钠、比沙 可啶、丹蒽醌、甘油、油、山梨糖醇、多库酯钠、十二烷基硫酸盐及其 组合。外周阿片氧物质受体拮抗剂包括但不限于溴甲纳曲酮和阿维莫泮。 其他轻泻药包括但不限于甘油、产生二氧化碳的药物和鲁比前列酮。
其他实施方案提供了使用包含式I化合物的组合物与诸如肠抗感 染剂的药剂的联合治疗。肠抗感染剂包括但不限于抗生素和磺胺。肠吸 附剂包括药剂如炭制剂、铋制剂和其他肠吸附剂。肠抗感染剂还包括但 不限于抗生素例如新霉素、制霉菌素、纳他霉素、链霉素、多粘菌素b、 巴龙霉素、两性霉素b、卡那霉素、万古霉素、粘菌素、利福昔明、新 霉素、组合、链霉素、组合、双氢链霉素、庆大霉素、安普霉素和杆菌 肽。磺胺包括但不限于酞磺胺噻唑、磺胺脒、琥珀磺胺噻唑、磺胺、甲 醛磺胺噻唑、酞磺胺噻唑及其组合。
其他实施方案提供了使用包含式I化合物的组合物与维西珠单抗 (visilizumab)、兰妥莫单抗(blinatumaomab)、类固醇、repertaxin、SB-265610、 吡格列酮/二甲双胍、罗格列酮、GI262570、吡格列酮、替格列扎、曲格 列酮、干扰素alfacon-1、干扰素α-2a、干扰素β-1a、IFNA2、干扰素α-2b/ 利巴韦林(ribavirin)、佩乐能(pegintron)、干扰素β-1b、夫拉平度、芬戈 莫德、依法珠单抗、安普利近(ampligen)、amatuximab、alfecept、西利珠 单抗(siplizumab)、阿巴西普或贝拉西普的联合治疗。
在一些实施方案中，在施用包含式I化合物的组合物之前、同时 或之后，向受试者施用手术治疗。手术治疗包括但不限于直肠乙状结肠 切除术、右结肠切除术、回肠结肠切除术、全腹结肠切除术(total abdominalcolectomy)、经腹会阴直肠切除术、直肠固定术、全结直肠切 除术、内镜粘膜切除术、迷走神经切断术、幽门成形术和胃窦切除术。
在一些实施方案中，在胃肠疾病的动物模型中使用式I的化合物， 以抑制和减少炎症、肿胀、刺激、开放性的疮、出血、溃疡、腹痛、免 疫应答的水平或发生，以及改善受试者的排便。在一些实施方案中，在 动物模型中使用所述化合物，以研究和确定递送系统或采用所述化合物 的联合治疗的有效性。
在一些实施方案中，在细胞培养系统中使用式I的化合物，以运 行用于考查所述化合物对下游基因靶标或生物标志物的影响的体外试验， 该基因靶标或生物标志物已知在细胞的抗炎、免疫抑制和免疫调节作用 中具有重要作用。
在一些实施方案中，本文提供了用包含式I化合物的治疗有效的 组合物治疗有需要的受试者，以减少或预防疲劳、体重减轻、食欲不振、 直肠出血以及体液与电解质流失的方法。
在一些实施方案中，待使用包含式I化合物的组合物治疗的病症 排除是高血压、心绞痛、偏头痛、不规则心跳或帕金森病的疾病。在一 些实施方案中，待使用包含式I化合物的组合物治疗的病症排除心血管 疾病或神经变性疾病。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的胃肠疾病的方法包括 向受试者施用包含β阻滞剂的药物组合物，其中该药物组合物通过直肠 给药而递送。
在一些实施方案中，所述药物组合物选自灌肠剂、直肠凝胶、直 肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂。在一个实施方案 中，该组合物是栓剂。在一些实施方案中，该组合物是直肠凝胶。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的胃肠疾病的方法包括 向受试者施用包含β阻滞剂的药物组合物，其中该药物组合物通过直肠 给药而递送，并且其中β阻滞剂的剂量较低。
在一些实施方案中，所述低剂量可以是药物组合物所包含的β阻 滞剂的绝对量。例如，该药物组合物可以包含少于70、60、50、40、30、 20、15、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.4、0.1mg的β阻滞剂。在一 些实施方案中，该药物组合物包含少于40、20、10、8、6、4或2mg 的β阻滞剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含少于40、20、10、 8、6、4或2mg的β阻滞剂和多于0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.8、 1.0、1.3、1.6或1.9mg的β阻滞剂。在一些实施方案中，该药物组合物 包含约0.1mg至约20mg的β阻滞剂。
在一些实施方案中，所述低剂量可以是药物组合物包含的β阻滞 剂相对于受试者体重的量。在其他实施方案中，所述低剂量通过受试者 施用的β阻滞剂的绝对量来确定。例如，受试者可每日施用少于40、20、 10、8、6、4或2mg的β阻滞剂。受试者可每日施用少于40mg的β阻 滞剂。受试者可每日施用少于20mg的β阻滞剂。受试者可每日施用少 于10mg的β阻滞剂。
在其他实施方案中，所述低剂量通过受试者施用的β阻滞剂相对 于受试者体重的量来确定。例如，受试者可每日施用少于0.6、0.4、0.2、 0.1、0.05、0.02或0.01mg的β阻滞剂/kg受试者体重。在一些实施方案 中，受试者每日施用少于0.6mg的β阻滞剂/kg受试者体重。在其他实 施方案中，受试者每日施用少于0.2mg的β阻滞剂/kg受试者体重。在 其他实施方案中，受试者每日施用少于0.1mg的β阻滞剂/kg受试者体 重。在一些实施方案中，受试者每日施用约0.05mg至约1mg的β阻滞 剂/kg受试者体重。
在其他实施方案中，β阻滞剂的量可以与β阻滞剂的药代动力学 相关。例如，可以选择药物组合物中β阻滞剂的量，使得药物组合物的 施用导致在受试者中低于50、40、30、20或10ng/mL的峰值血浆水平。 在一些实施方案中，可以选择药物组合物中β阻滞剂的量，使得药物组 合物的施用导致在受试者中大于1、2、4、6、8、10、14、18、20或25 ng/mL的峰值血浆水平。在一些实施方案中，可以选择药物组合物中β 阻滞剂的量，使得药物组合物的施用导致在受试者中约1ng/mL至约50 ng/mL的峰值血浆水平。
一些实施方案，其中药物组合物包含一定量的β阻滞剂，当向受 试者口服施用时，该量不足以导致所述受试者的大肠或小肠中的肠屏障 的改善，并且其中所述改善包括受试者中炎症、肿胀、刺激、开放性的 疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的发生数目或水平的降低。在一些 实施方案中，该药物组合物包含一定量的β阻滞剂，该量足以导致所述 受试者的大肠或小肠中的肠屏障的改善，并且其中所述改善包括受试者 中炎症、肿胀、刺激、开放性的疮、出血、溃疡、腹痛和排便不规律的 发生数目或水平的降低。
IBD的严重性可以通过任何临床上验证的方法来确定。例如，IBD 的严重性可以通过肠分析进行测量。在一些实施方案中，采用以下评分 系统来评估IBD的严重性：最大得分＝10
1)粘连：
无＝0
最少＝1
涉及几个肠袢＝2
2)狭窄：
无＝0
轻度＝1
中度＝2
重度，近端扩张＝3
3)溃疡：
无＝0
线形溃疡<1cm＝1
两个线形溃疡<1cm＝2
更多个溃疡部位或一个大溃疡＝3
4)壁厚：
小于1mm＝0
1-3mm＝1
>3mm＝2
IBD的严重性可以通过肠的组织病理学来确定。例如，检查肠细 胞的炎症或坏死可以是用于确定IBD的严重性的方法。在一些实施方案 中，可以通过用评分方法对结肠的炎症和坏死进行评分来确定IBD的严 重性。一种这样的评分方法是：
炎症—嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润主导，纤维增生和在透壁坏死 区中的新血管形成
0＝无炎症
0.5＝仅在粘膜中有非常少的病灶浸润物，影响<2％的总结肠
1.0＝仅在粘膜中有较少的多病灶浸润物，影响2-10％的总结肠
2.0＝轻度的多病灶浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层和浆膜)， 影响11-25％的总结肠
3.0＝中度的多病灶浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层和浆膜)， 影响26-50％的总结肠
4.0＝显著的多病灶至弥漫性浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层 和浆膜)，影响51-75％的总结肠
5.0＝重度的多病灶至弥漫性浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层 和浆膜)，影响>75％的总结肠
坏死—测量全部结肠节段的总长度，测量缺乏上皮的坏死性粘膜的 总长度以确定受影响区域的百分比
0＝无坏死
0.5＝非常少的病灶，影响<2％的总结肠
1.0＝较少的病灶或多病灶，影响2-10％的总结肠
2.0＝轻度的病灶或多病灶，影响11-25％的总结肠
3.0＝中度的病灶或多病灶，影响26-50％的总结肠
4.0＝显著的病灶或多病灶，影响51-75％的总结肠
5.0＝重度，影响>75％的总结肠
尽管本文中已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但对于本 领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不 脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到多种变化、改变和替代。 应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本 发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权 利要求范围内的方法和结构及其等同物。
实施例
1.药物组合物
实施例1a：肠胃外组合物
为制备适合通过注射施用的肠胃外药物组合物，将80mg的本文 所述的式I化合物溶于DMSO中并随后与10mL的0.8％无菌盐水混合。 将混合物并入适合通过注射给药的单位剂型中。
实施例1b：口服组合物
为制备用于口服递送的药物组合物，将80mg的本文所述的式I 化合物与8000mg的淀粉混合。将混合物并入适合口服给药的口服单位 剂型(如硬明胶胶囊)中。
实施例1c：舌下(硬锭剂)组合物
为制备用于颊部递送的药物组合物，如硬锭剂，将80mg的本文 所述的式I化合物与500mg糖粉混合，该糖粉已与1.6mL低度玉米糖 浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL樱桃提取物混合。将混合物轻轻地混合并 倒入模具中以形成适于颊部给药的锭剂。
实施例1d：吸入组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将25mg的本文所述的式I 化合物与50mg无水柠檬酸以及150mL的0.9％氯化钠溶液混合。将混 合物并入适合吸入给药的吸入递送单元(如喷雾器)中。
实施例1e：直肠凝胶组合物
为制备用于直肠递送的药物组合物，将1500mg的本文所述的式 I化合物与2.0g的PVP90、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油以及100 mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物并入适合直肠给药的直肠递送 单元(如注射器)中。
实施例1f：局部凝胶组合物
为制备局部凝胶药物组合物，将80mg的本文所述的式I化合物 与2.0g的PVP90、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯以及100mL 纯化的乙醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入适合局部给药的容器 (如挤压瓶)中。
实施例1g：眼用溶液组合物
为制备眼用溶液药物组合物，将80mg的本文所述的式I化合物 与在100mL纯净水中的0.9g的NaCl混合，并用0.1微米的过滤器过滤。 然后将所得等渗溶液并入适合用于眼部给药的眼用递送单元(如滴眼剂 容器)中。
实施例2：化合物活性的计算机计算确定
用来确定用于治疗溃疡性结肠炎的药物候选物的可行性的方法为 化学扰动特征(ChemicalPerturbationSignature)(CPS)，其中将表达数据映 射至基因ID，因此可对疾病RNA表达比较进行评分，而不论用于测量 表达的技术如何。
CPS得分基于药物特征和来自疾病比较的两组基因进行计算：
·SIG_UP是疾病比较中显著增加的前N个基因的列表。
·SIG_DOWN是疾病比较中显著减少的前N个基因的列表。
这两组基因被称为基因标签。
药物特征是在实验中测量的基因的组，该实验比较治疗与未治疗 的基因表达谱，按差异表达的度量排序。对于两个基因标签组的每个组 S，使用与加权Kolmogorov-Smirnov类似统计相对应的算法计算富集得 分KS_UP和KS_DOWN。然后可以通过比较SIG_UP与SIG_DOWN的 富集统计学来计算CPS得分。如果富集得分KS_UP与KS_DOWN的正 负号相反，则CPS得分为KS_UP-KS_DOWN。否则，将CPS得分设 置为零，意味着没有得到关于富集的结论。
非零CPS得分在两种情况下获得：
·SIG_UP在药物特征的顶部富集而SIG_DOWN在该特征的底部富 集。
○这解释为表示，药物效果与疾病影响相似。则CPS得分为正。
·SIG_DOWN在顶部富集而SIG_UP在底部富集。
○这解释为表示，药物效果与疾病影响相反。则CPS得分为负。
为了更好地评估预计对疾病有效的药物的CPS得分，一致性指数 (consistencyindex，CI)——一个尝试解释CPS得分(在它们存在的人和动 物中)的概念，和负(更有效)及正(有效性较差)的CPS得分。针对疾病的 给定药物预测的一致性度量从CPS得分的总数(药物实验数x疾病实验 数)、为负(更有效)的那些CPS得分的数目、为正(有效性较差)的CPS得 分的数目以及为零(无效)的CPS得分的数目计算得出。较大的、正的一 致性指数更好，而负的一致性指数是较差的结果。
以下表1示出了已知对治疗溃疡性结肠炎有用的两种皮质类固醇 和二十二种β阻滞剂的CI和平均CPS。
药物名称 CI 平均CPS 纳多洛尔 1.16 -0.36
噻吗洛尔 1.16 -0.30 骆驼蓬酚 0.66 -0.27 泼尼松 0.52 -0.25 左布诺洛尔 0.5 -0.37 比索洛尔 0.34 -0.24 阿普洛尔 0.32 -0.31 泼尼松龙 0.28 -0.26 卡替洛尔 0.16 -0.21 吲哚洛尔 0.12 -0.19 美托洛尔 0 -0.33 醋丁洛尔 0 -0.28 S-普萘洛尔 0 -0.21 (-)-阿替洛尔 0 -0.23 索他洛尔 -0.16 -0.20 普萘洛尔 -0.16 未确定 R-阿替洛尔 -0.16 -0.18 喷布洛尔 -0.22 -0.47 拉贝洛尔 -0.5 -0.21 丙萘洛尔 -0.5 -0.19 氧烯洛尔 -0.66 未确定 普拉洛尔 -0.68 -0.11 倍他洛尔 -0.84 未确定 右普萘洛尔 -1.12 未确定
表1中的结果表明，纳多洛尔和噻吗洛尔因其对治疗溃疡性结肠 炎是有效的，因此为最好的两种β阻滞剂，并且它们的活性应该比测试 的两种皮质类固醇(泼尼松和泼尼松龙)更好。
实施例3
TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)大鼠结肠炎模型中的预防效力研究。
剂量的制备：对于第1、2组：将50ml的0.1M乙酸和30ml无 菌水合并。用0.1NNaOH将pH从4.45调节至6.7。取出搅拌棒，并用 无菌水将溶液补足至100ml。对于第3组，将133.9mg泼尼松龙21-半 琥珀酸钠盐溶于100ml去离子水中以制备1mg/ml溶液。对于第4组， 将600mg纳多洛尔溶于50ml0.1M乙酸和30ml无菌水中。用0.1N NaOH将pH从4.45调节至6.7，并用无菌水将溶液补足至100ml。对于 第5组，将1.2g纳多洛尔溶于50ml0.1M乙酸和30ml无菌水中。用 0.1NNaOH将pH从4.45调节至6.7，并用无菌水将溶液补足至100ml。 对于第6组：将1g纤维素胶溶于50ml0.1N乙酸和30ml去离子水中。 用无菌水将体积补足至100ml。对于第7组，将600mg纳多洛尔溶于 50ml0.1M乙酸和30ml无菌水中。添加1g纤维素胶并使其溶于溶液中， 并用无菌水将溶液补足至100ml。对于第8组，将1.2g纳多洛尔溶于 50ml0.1M乙酸和30ml无菌水中。添加1g纤维素胶并使其溶于溶液中， 并用无菌水将溶液补足至100ml。
表2：治疗组
组 处理 剂量(mg/kg) 给药途径 1 载体 10ml/kg PO 2 载体 10 PO 3 泼尼松龙 10 PO 4 纳多洛尔 60 PO 5 纳多洛尔 120 PO 6 载体 10ml/kg IR 7 纳多洛尔 60 IR 8 纳多洛尔 120 IR
(第-1天)根据平均体重将84只Sprague-Dawley大鼠(雄性，每只 160-180g)分至治疗组中。将大鼠称重并禁食。根据表2，用其各自的溶 液以10ml/kg向第1-5组中的大鼠口服给药(PO)。将第6-8组中的大鼠 麻醉，根据表2，直肠内灌注10ml/kg的其各自的治疗，将肛门夹紧并 使大鼠保持倒立直至从麻醉中恢复(至少1min)。
24小时后(第0天)，配制16mg/mlTNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)在 50％乙醇中的水性溶液，对大鼠称重并按表2给药。一小时后，将大鼠 麻醉并向第2-8组直肠内灌注4ml/kgTNBS溶液(64mg/kg)，将肛门夹 紧并使大鼠保持倒立直至从麻醉中恢复(至少1min)。第1组接受去离子 水。在从TNBS灌注中恢复后，对大鼠重新喂食。
接下来的六天(第2-7天)每天对大鼠称重并按表2给药，将大鼠麻 醉并抽血至预冷的血清分离管中，将血液处理成血清，在-80℃下以几 个等份储存。在腹部制作正中切口，并且评估结肠的粘连和狭窄。移除 结肠并记录长度。对结肠的全长制作正中切口，移除内容物并对结肠称 重，并记录结肠壁厚。将结肠节段保存在20倍体积的10％中性缓冲福 尔马林中。为了定向目的，给结肠节段末端在该节段的直肠端处加上伊 文思蓝染料边缘。将结肠的另一节段称重并使其在冰浴上在5mlPBS中 匀浆化。将匀浆物离心并将等份在-80℃下储存在标记的Eppendorf管 中。以下参数用于确定结肠得分：
结肠得分参数
a)粘连：
1)无＝0
2)最少＝1
3)涉及几个肠袢＝2
b)狭窄：
1)无＝0
2)轻度＝1
3)中度＝2
4)重度，近端扩张＝3
c)溃疡：
1)无＝0
2)线形溃疡<1cm＝1
3)两个线形溃疡<1cm＝2
4)更多溃疡部位或一个大溃疡＝3
d)壁厚：
1)小于1mm＝0
2)1-3mm＝1
3)>3mm＝2
将福尔马林保存的结肠样品提交用于组织学制备和评价。使用以 下标准分析H&E染色的结肠节段的切片，并对炎症和坏死进行评分。
炎症—嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润主导，纤维增生和在透壁坏 死区中的新血管形成
0＝无炎症
0.5＝仅在粘膜中有非常少的病灶浸润物，影响<2％的总结肠
1.0＝仅在粘膜中有较少的多病灶浸润物，影响2-10％的总结肠
2.0＝轻度的多病灶浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层和浆膜)， 影响11-25％的总结肠
3.0＝中度的多病灶浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层和浆膜)， 影响26-50％的总结肠
4.0＝显著的多病灶至弥漫性浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层 和浆膜)，影响51-75％的总结肠
5.0＝重度的多病灶至弥漫性浸润物(影响粘膜、粘膜下层、外肌肉层 和浆膜)，影响>75％的总结肠
坏死—测量全部结肠节段的总长度，测量缺乏上皮的坏死性粘膜 的总长度以确定受影响区域的百分比
0＝无坏死
0.5＝非常少的病灶，影响<2％的总结肠
1.0＝较少的病灶或多病灶，影响2-10％的总结肠
2.0＝轻度的病灶或多病灶，影响11-25％的总结肠
3.0＝中度的病灶或多病灶，影响26-50％的总结肠
4.0＝显著的病灶或多病灶，影响51-75％的总结肠
5.0＝重度，影响>75％的总结肠
该研究的结果以图形形式总结在图1-8中。
实施例4
TNBS剂量递增研究
将118只Sprague-Dawley(SD)大鼠(雄性，180-200g)分配为11组， 每组10或12只大鼠，使得每组具有近似相同的平均重量。
(第-1天)按表1开始对第1-11组的每日给药。在疾病开始前对大 鼠禁食24小时。1)直肠内(IR)施用如下完成：短暂麻醉大鼠，通过经直 肠插入的20号饲针施用10ml/kg的测试物质，将大鼠肛门夹紧并保持 倒立姿势直至从麻醉中恢复。2)口服制剂首先溶解在0.05N乙酸中并用 0.1NNaOH将pH调节至6-7。
表3：治疗组
*PO＝经口强饲(oralgavage)**IR＝直肠内
(第0天)制备TNBS溶液(50％TNBS:50％200标准酒度(proof)的 乙醇；16mg/mlTNBS)。
按表3给药。1小时后，向2-11组中的大鼠施用TNBS。将大鼠麻醉并 将64mg/kg(4ml/kg)TNBS溶液施用至每只大鼠的结肠中，然后重新喂 食大鼠。
(第7天)：对大鼠称重并按表3给药。对大鼠称重并按表3给药。 从麻醉的大鼠中采集末梢血样品。将样品收集在预冷的管中并处理成血 清。将血清以几个等份储存在-80℃下。在每只动物上制作正中切口。 移除结肠，测量并记录其长度。在每个结肠上制作纵向切口。用盐水轻 轻清洗掉粪便物质。将额外的液体轻轻擦掉并对结肠称重。采用以下评 分系统评估IBD的严重性：最大得分＝10
1)粘连：
无＝0
最少＝1
涉及几个肠袢＝2
2)狭窄：
无＝0
轻度＝1
中度＝2
重度，近端扩张＝3
3)溃疡：
无＝0
线形溃疡<1cm＝1
两个线形溃疡<1cm＝2
更多溃疡部位或一个大溃疡＝3
4)壁厚：
小于1mm＝0
1-3mm＝1
>3mm＝2
将结肠节段保存在10倍体积的10％中性缓冲福尔马林中用于组 织病理学分析。将结肠节段在PBS中匀浆化，离心，并将匀浆物的等份 在标记的Eppendorf管中储存在-80℃下用于细胞因子分析。
此研究的结果记录并显示在图9-18中。
实施例5
在患病和健康大鼠中确定纳多洛尔的药代动力学。
将48只Sprague-Dawley大鼠(雄性，180-200g)分配为8组，每组 6只大鼠，使得每组具有近似相同的平均重量。
(第-1天)在疾病开始前对大鼠禁食24小时。
(第0天)制备TNBS溶液(50％TNBS/50％200标准酒度(proof)的乙 醇；16mg/mlTNBS)。给第3、4、7和8组中的大鼠施用TNBS：将大 鼠麻醉并将64mg/kg(4ml/kg)TNBS溶液施用至每只大鼠的结肠中，然 后重新喂食大鼠。
(第6天)通过眶后取血对大鼠取血，作为给药前样品。对大鼠称重 并按表4给药。直肠内(IR)施用如下完成：短暂麻醉大鼠，通过经直肠 插入的饲针施用10ml/kg的测试物质，将大鼠肛门夹紧并保持倒立姿势 直至从麻醉中恢复。口服制剂(PO)首先溶解在0.05N乙酸中并用0.1N NaOH将pH调节至6-7。
表4：治疗方案
*PO＝经口强饲**IR＝直肠内
在给药后30、60、90、120、180、240和360分钟的时间点通过 眶后取血从大鼠中采集血液样品。将样品收集在预冷的管中并处理成 EDTA血浆。将血浆等分为4个等份并立即储存在-80℃下。将每一等 份(50-100uL)升温至室温并测定纳多洛尔的血浆水平。此药代动力学研 究的结果呈现在图19中。
实施例6
口服β阻滞剂效力研究。
将80只Sprague-Dawley(SD)大鼠(雄性，180-200g)分配为7组， 每组10-12只大鼠，使得每组具有近似相同的平均重量。
(第-1天)：如表5所述对第1-7组给药。
表5：分组处理
PO＝经口强饲
在第0天疾病开始前对大鼠禁食24小时。
第0天：TNBS溶液(50％TNBS：50％200标准酒度(proof)的乙醇； 16mg/mlTNBS)。向第2-8组中的大鼠施用TNBS溶液(第1组不用TNBS 处理)：麻醉大鼠，将饲针插入大鼠肛门，将64mg/kg(4mL/kg)TNBS 溶液添加至每只大鼠的结肠，移除饲针，闭合肛门，使大鼠保持头朝下 姿势直至从麻醉中恢复，然后重新喂食大鼠。
根据表5中列出的分组处理，在第1-7天每天一次为动物给药。
第7天，按表5向大鼠给药，然后从麻醉的大鼠中采集血液样品。 在每只动物上制作正中切口，移除结肠并测量和记录其长度，在每一结 肠上制作纵向切口，用盐水轻轻清洗掉粪便物质，将额外的液体轻轻擦 掉并对结肠称重。采用以下评分系统评估IBD的严重性(最大得分＝10)：
1)粘连：
无＝0
最少＝1
涉及几个肠袢＝2
2)狭窄：
无＝0
轻度＝1
中度＝2
重度，近端扩张＝3
3)溃疡：
无＝0
线形溃疡<1cm＝1
两个线形溃疡<1cm＝2
更多溃疡部位或一个大溃疡＝3
4)壁厚：
小于1mm＝0
1-3mm＝1
>3mm＝2
将结肠节段保存在10倍体积的10％中性缓冲福尔马林中用于组 织病理学分析。将结肠节段在PBS中匀浆化，离心，并将匀浆物的等份 冷冻并储存用于细胞因子分析。此研究的结果记录并显示在图20中。
实施例7
进行了直肠β阻滞剂效力研究。
将80只Sprague-Dawley(SD)大鼠(雄性，180-200g)分配为7组， 每组10-12只大鼠，使得每组具有近似相同的平均重量。
(第-1天)：如表6所述对第1-7组给药。
表6：分组处理
组 大鼠数 处理 剂量(mg/kg) 给药途径 1 10 载体/无TNBS 10ml/kg IR 2 12 载体 10ml/kg IR 3 12 泼尼松龙 10 PO 4 12 纳多洛尔 6 IR 5 12 马来酸噻吗洛尔 6 IR 6 12 盐酸普萘洛尔 6 IR 7 12 倍他洛尔 6 IR
PO＝经口强饲IR＝麻醉下的直肠内施用
在第0天疾病开始前对大鼠禁食24小时。
第0天：TNBS溶液(50％TNBS：50％200标准酒度(proof)的乙醇； 16mg/mlTNBS)。向第2-8组中的大鼠施用TNBS溶液(第1组不用TNBS 处理)：麻醉大鼠，将饲针插入大鼠肛门，将64mg/kg(4mL/kg)TNBS 溶液添加至每只大鼠的结肠，移除饲针，闭合肛门，使大鼠保持头朝下 姿势直至从麻醉中恢复，然后重新喂食大鼠。
根据表6中列出的分组处理，在第1-7天每天一次为动物给药。
第7天，按表6向大鼠给药，然后从麻醉的大鼠中采集血液样品。 在每只动物上制作正中切口，移除结肠并测量和记录其长度，在每一结 肠上制作纵向切口，用盐水轻轻清洗掉粪便物质，将额外的液体轻轻擦 掉并对结肠称重。采用以下评分系统评估IBD的严重性：最大得分＝10
1)粘连：
无＝0
最少＝1
涉及几个肠袢＝2
2)狭窄：
无＝0
轻度＝1
中度＝2
重度，近端扩张＝3
3)溃疡：
无＝0
线形溃疡<1cm＝1
两个线形溃疡<1cm＝2
更多溃疡部位或一个大溃疡＝3
4)壁厚：
小于1mm＝0
1-3mm＝1
>3mm＝2
将结肠节段保存在10倍体积的10％中性缓冲福尔马林中用于组 织病理学分析。将结肠节段在PBS中匀浆化，离心，并将匀浆物的等份 冷冻并储存用于细胞因子分析。此研究的结果记录并显示在图21-23中。
本发明可以以其他具体形式体现，而不脱离其精神或基本属性。