技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种HMG-CoA还原酶抑制剂的超微粉 体及其制备方法。
背景技术
HMG-CoA还原酶抑制剂，为目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。随着 生活水平的提高，高血脂群体急剧增加，降脂药的市场需求也随之大幅提高。 HMG-CoA还原酶抑制剂这类降脂药物中，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟 伐他汀、阿托伐他汀都进入了《国家基本医疗保险药品目录》。2004年他汀类降 脂药占世界降脂药市场的86.8％，而在国内市场他汀类正是成长期。
洛伐他汀在甲醇、氯仿中易溶，在乙醇、醋酸乙酯中溶解，在水中几乎不 溶。辛伐他汀易溶于乙醇、丙酮或乙腈，较难溶于乙醚，几不溶于水。阿托伐 他汀钙易溶于甲醇，可溶于二甲亚砜，极微溶于乙醇，几乎不溶于水。罗伐他 汀是略溶于水和甲醇，微溶于乙醇。HMG-CoA还原酶抑制剂药物，大部分水溶 性差，生物利用度低；为达到药效，不得不增加药物的使用量，不仅在临床上 造成很大浪费，而且还会引起不良反应。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、 亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格 的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以 广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元 构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均 为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材 料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述 纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压 均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、 冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技 术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是 基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0 维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制 备出质量均一、重复性良好的球形粉料,其产生的超微粉体也属于0维粒子。综 上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
Min-SooKim等人在2008年发表的文章《Preparation,characterizationandin vivoevaluationofamorphousatorvastatincalciumnanoparticlesusingsupercritical antisolvent(SAS)process》中提及，采用超临界抗溶剂(SAS)制备阿托伐他汀 钙纳米粒子，是将药物溶液通过微小孔径的喷嘴喷入到超临界液体中，随着超 临界液体的迅速气化，析出如附图1所示的固体纳米粒，大部分为球形纳米粒 子属于0维粒子。
张海霞等2008年在《反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉》中采用反溶剂 沉淀法得到混悬液再经喷雾干燥得到阿托伐他汀钙微粉，干粉颗粒由一定数量 的粒度分布均匀的团粒状类球形小颗粒组成。
徐颖等人2012年在《辛伐他汀纳米结晶的制备与表征》一文中，采用超声 沉淀联合高压均质，然后喷雾干燥的方式获得辛伐他汀的纳米结晶。
王中磊2011年在《载辛伐他汀MePEG-PLA纳米粒的制备及其对成骨细胞 的影响》中，采用乳化溶剂扩散法制备MePEG-PLA聚合物纳米粒，是一种载 体类纳米制剂，而不是纯纳米结晶药物。
张纪尧等人2006年在《水溶胶冻干法制备微粉化辛伐他汀》一文中，采用 溶剂反溶剂法联合冷冻干燥技术制备出如附图2所示的微粉化辛伐他汀，纤维 状，容易交联聚合。
上述超微粉体的制备方法包括超临界流体技术、反溶剂重结晶、溶剂扩散、 冷冻干燥等方法，另外目前常用于制备微粉的方法还有介质研磨、气流粉碎、 高压均质等机械破碎法以及酸碱反应沉淀、溶剂蒸发、喷雾干燥等。
介质研磨法是目前超微粉体制备中应用最为广泛的技术，具有装置及制备 过程简单的特点；但单批次生产周期长，生产效率不高，而且在研磨过程中粒 子碰撞以及机械运动释放大量热量，容易造成低熔点药物的变质；同时介质材 料在研磨过程中的溶蚀、脱落产生机械杂质，可能造成对药物无法去除的污染。
高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定、易于放大等特点，但设备复杂，只 有较少药物适用该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶 蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、 能耗高等因素造成生产成本居高不下。
气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质不易产生污染，生 产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程 中细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。
超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使 物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径， 特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于 超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态 难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀等方法，由于晶体生长的 不可控性，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均 质，而喷雾干燥和冷冻干燥则是作为干燥方式收集干颗粒通常需与其他方法联 用；以上这些方法工业化生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。
上述超微粉体制备方法的各种缺陷，是导致至今未有HMG-CoA还原酶抑 制剂以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足，本发明提供了一种HMG-CoA还原酶抑制剂超微 粉体及其制备方法，具体制备方法为：在一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的 温度为-30℃～100℃的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为 1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得HMG-CoA还 原酶抑制剂晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得HMG-CoA 还原酶抑制剂超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙 二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、 乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、 二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、 苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级 酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或 两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，HMG-CoA还原酶抑制剂与溶剂的重 量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300。
本发明提供的HMG-CoA还原酶抑制剂超微粉体制备方法，可以在均相溶 液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药 物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
本发明提供的HMG-CoA还原酶抑制剂超微粉体制备方法，可在均相溶液 中加入稳定剂的量为0～5％(相对体系溶液的重量体积比)，所述稳定剂包括但 不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、 聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞 泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、 硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的HMG-CoA还原酶抑制剂超微粉体，从统计学角度计，50％ 及以上的粒子具有以下特征：在空间上有二维尺度小于30μm，或者有一维尺度 小于30μm，其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比为不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/ 7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中，HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、 美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀等，以及它们具有 生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；所述的药学可接受的 盐包括但不限于钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、酸式盐。
特别的，本发明所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀时，其超微粉体 的一维或二维尺寸不大于5μm/4μm/3μm/2μm/1μm。
本发明涉及的HMG-CoA还原酶抑制剂可用于制备各种药物组合物，以制 造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬剂等，还可用于制成其他剂型 如含片、乳剂、贴剂等。
本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂超微粉体，在适宜介质中(15～25℃)5min 内的溶解量是非超微粉体原料溶解量的110％及以上。适宜介质可以是含有0～ 5％的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液， 可以是PH值1～10的缓冲盐溶液。
本发明制备的药物超微粉体不同于其它纳米制剂，如纳米乳、固体脂质纳 米粒、纳米胶束和聚合物纳米粒；超微粉体不含基质材料，仅由药物组成，或 只含有少量稳定剂，具有载药量高、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全 性，应用更为广泛。
本发明涉及的HMG-CoA还原酶抑制剂超微粉体的制备方法，工艺路线简 单，工艺条件温和，可利用单个或多个设备组合，进行连续化生产，能便捷的 与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接；粉体形貌稳定：设定不同工艺参 数，即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体，生产工艺平行性好，所得产物均一 性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体 新型制剂的技术平台。
附图说明
图1为现有技术制备的阿托伐他汀钙纳米粒1μm电镜图；
图2为现有技术制备的辛伐他汀钙微粉4μm电镜图；
图3为实施例27超微粉体的50μm电镜图；
图4为实施例27超微粉体的1μm电镜图；
图5为实施例27的超微粉体与阿托伐他汀钙原料体外溶解速率。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步对本发明的技术方案进行具体说明。应该理解， 下面的实施例只是作为具体说明，而不限制本发明的范围，同时本领域的技术 人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
洛伐他汀原料5g，加入40ml甲醇，加热溶解，加水15ml，室温，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例2
洛伐他汀原料150g，加入1200ml甲醇，加热溶解，加水450ml，室温，30kHz， 2500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例3
阿托伐他汀原料10g，加入30ml甲醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温， 20kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例4
阿托伐他汀钙原料10g，加入50ml甲醇，加热溶解，加水12ml，逐渐降温 至40℃，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉 体。
实施例5
辛伐他汀原料50g，加入420ml甲醇，加热溶解，加水50ml，室温，20kHz， 400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例6
普伐他汀原料10g，加入45ml甲醇，加热溶解，加水14ml，冰浴降温，50kHz， 350W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例7
美伐他汀原料20g，加入70ml甲醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，30kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例8
罗伐他汀原料10g，加入60ml甲醇，加热溶解，加水24ml，冰浴降温，20kHz， 250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例9
阿托伐他汀钙原料10g，加入78ml甲醇：水(77％：23％)，加热溶解，室 温，60kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例10
洛伐他汀原料50g，加入475ml甲醇：水(40％：60％)，加热溶解，室温， 30kHz，350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例11
美伐他汀原料50g，加入251ml甲醇：水(83％：17％)，加热溶解，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例12
普伐他汀原料10g，加入77ml甲醇：水(64％：36％)，加热溶解，20kHz， 250W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例13
辛伐他汀原料20g，加入120ml甲醇，加热溶解，先加水2ml，冰浴降温， 并继续加水，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超 微粉体。
实施例14
阿托伐他汀原料10g，加入30ml甲醇，加热溶解，先加水2ml，逐渐降温 至40℃，并继续加水，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥 后得到超微粉体。
实施例15
洛伐他汀原料100g，加入700ml甲醇，加热溶解，加水，至产生浑浊，加 入甲醇至溶解，再加入水，循环往复，共加入甲醇817ml，水300ml，室温，20kHz， 250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例16
美伐他汀原料50g，加入170ml甲醇，加热溶解，加水，至产生浑浊，加入 甲醇至溶解，再加入水，循环往复，共加入甲醇176ml，水56ml，冰浴降温， 20kHz，350W超声得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例17
洛伐他汀原料10g，加入37ml乙醇，加热溶解，加水10ml，室温，20kHz， 250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例18
罗伐他汀原料10g，加入65ml乙醇，加热溶解，加水12ml，冰浴降温，40kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例19
辛伐他汀原料10g，加入40ml乙醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，20kHz， 500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例20
洛伐他汀原料10g，加入58ml乙醇：水(70％：30％)，加热溶解，室温， 100kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例21
辛伐他汀原料20g，加入132ml乙醇：水(75％：25％)，加热溶解，冰浴 降温，40kHz，450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例22
罗伐他汀原料50g，加入377ml乙醇：水(82％：18％)，加热溶解，冰浴 降温，10kHz，600W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例23
美伐他汀原料5g，加入55ml乙醇，加热溶解，先加水3ml，室温，20kHz， 150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例24
罗伐他汀原料10g，加入66ml乙醇，加热溶解，先加水3ml，冰浴降温， 50kHz，150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超 微粉体。
实施例25
洛伐他汀原料100g，加入365ml乙醇，加热溶解，先加水3ml，冰浴降温， 30kHz，650W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超 微粉体。
实施例26
匹伐他汀原料10g，加入35ml异丙醇，加热溶解，加水5ml，逐渐降温至 45℃，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例27
阿托伐他汀钙原料10g，加入400ml异丙醇，加热溶解，加水4ml，逐渐降 温至40℃，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维 尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图3、4)。
实施例28
阿托伐他汀原料20g，加入750ml异丙醇，加热溶解，先加水1ml，冰浴降 温，20kHz，150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得 到超微粉体。
实施例29
罗伐他汀原料10g，加入41ml异丙醇，加热溶解，加水7ml，室温，20kHz， 250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例30
美伐他汀原料10g，加入90ml异丙醇：水(90％：10％)，加热溶解，冰浴 降温，20kHz，50W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例31
氟伐他汀钠原料10g，加入42ml异丙醇，加热溶解，先加水1ml，冰浴降 温，20kHz，150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得 到超微粉体。
实施例32
辛伐他汀原料20g，加入94ml异丙醇，加热溶解，先加水1ml，冰浴降温， 80kHz，150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超 微粉体。
实施例33
阿托伐他汀钙原料5g，加入190ml异丙醇：水(88％：12％)，加热溶解， 室温，20kHz，100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例34
普伐他汀原料10g，加入122ml异丙醇，加热溶解，加水5ml，冰浴降温， 60kHz，150W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例35
洛伐他汀原料5g，加入24ml丙酮，加热溶解，加水3ml，室温，40kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例36
普伐他汀原料10g，加入49ml丙酮，加热溶解，加水5ml，冰浴降温，20kHz， 350W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例37
美伐他汀原料20g，加入117ml丙酮，加热溶解，加水9ml，冰浴降温，80kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例38
阿托伐他汀钙原料15g，加入70ml丙酮：水(60％：40％)，加热溶解，冰 浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉 体。
实施例39
阿托伐他汀钙原料10g，加入33ml四氢呋喃，加热溶解，加水2ml，室温， 20kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例40
洛伐他汀原料10g，加入29ml氯仿，加热溶解，先加乙酸乙酯2ml，冰浴 降温，30kHz，250W超声，并继续加乙酸乙酯，得到白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例41
辛伐他汀原料5g，加入16ml丙酮，加热溶解，加乙醚37ml，室温，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例42
罗伐他汀原料10g，加入150ml水，加热溶解，冰浴降温，40kHz，400W 超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例43
罗伐他汀原料10g，加入50ml丙酮，加热溶解，加石油醚70ml，冰浴降温， 20kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例44
洛伐他汀原料10g，加入30ml氯仿，加热溶解，加异丙醇20ml，室温，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例45
普伐他汀原料10g，加入44ml丙酮，加热溶解，加石油醚31ml，冰浴降温， 20kHz，400W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例46
匹伐他汀钙原料20g，加入60ml丙酮，加热溶解，加石油醚17ml，冰浴降 温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例47
阿托伐他汀钙原料5g，加入15ml丙酮，加热溶解，加石油醚10ml，冰浴 降温，30kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例48
洛伐他汀原料10g，加入50ml丙酮，加热溶解，加石油醚15ml，室温，40kHz， 100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例49
普伐他汀原料10g，加入50mlN,N-二甲基甲酰胺，加热溶解，加水10ml， 冰浴降温，70kHz，250W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到 超微粉体。
实施例50
氟伐他汀原料50g，加入156mlN,N-二甲基甲酰胺，加热溶解，加水34ml， 逐渐降温至10℃，20kHz，450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得 到超微粉体。
实施例51
洛伐他汀原料10g，加入85ml丙酮：石油醚(51％：49％)，加热溶解，20kHz， 100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例52
美伐他汀原料35g，加入170mlN,N-二甲基甲酰胺：水(60％：40％)，加热 溶解，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得 到超微粉体。
实施例53
阿托伐他汀原料20g，加入69ml丙酮，加热溶解，先加石油醚2ml，逐渐 降温至40℃，20kHz，150W超声，并继续加石油醚，得到白色晶体；收集、洗 涤、干燥后得到超微粉体。
实施例54
普伐他汀原料10g，加入42ml乙醇，加热溶解，加石油醚13ml，冰浴降温， 50kHz，200W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例55
洛伐他汀原料10g，加入50ml乙醇，加热溶解，加石油醚36ml，室温，100kHz， 450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例56
辛伐他汀原料100g，加入390ml乙醇，加热溶解，加石油醚101ml，40kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例57
罗伐他汀原料10g，加入60ml乙醇，加热溶解，加石油醚35ml，冰浴降温， 40kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例58
洛伐他汀原料10g，加入55ml乙酸甲酯，加热溶解，加石油醚22ml，室温， 40kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例59
洛伐他汀原料20g，加入120ml乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚56ml，室 温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例60
阿托伐他汀原料10g，加入87ml乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚30ml，冰 浴降温，70kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉 体。
实施例61
美伐他汀原料10g，加入130ml乙酸甲酯：石油醚(43％：57％)，加热溶 解，40kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例62
氟伐他汀原料10g，加入170ml乙酸乙酯：石油醚(40％：60％)，加热溶 解，冰浴降温，20kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到 超微粉体。
实施例63
匹伐他汀原料10g，加入59ml乙酸乙酯，加热溶解，先加石油醚10ml，冰 浴降温，60kHz，150W超声，并继续加石油醚，得到白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例64
洛伐他汀原料20g，加入72ml氯仿，加热溶解，先加石油醚5ml，室温， 并继续加石油醚，40kHz，100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得 到超微粉体。
实施例65
阿托伐他汀钙原料10g，加入87ml的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚，至 产生浑浊，加入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循环往复，共加入乙酸乙酯 90ml，石油醚43ml，室温，20kHz，400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例66
普伐他汀原料10g，加入50mlN,N-二甲基甲酰胺，加热溶解，加乙腈20ml， 冰浴降温，20kHz，250W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到 超微粉体。
实施例67
美伐他汀原料10g，加入50ml异丙醇，加热溶解，加石油醚35ml，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例68
罗伐他汀原料10g，加入80ml苯，加热溶解，加石油醚60ml，冰浴降温， 30kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例69
辛伐他汀原料10g，加入60ml二甲亚砜，加热溶解，加水8ml，室温，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例70
辛伐他汀原料10g，加入223ml异丙醇：石油醚(42％：58％)，加热溶解， 室温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例71
阿托伐他汀钙原料10g，加入350ml异丙醇，加热溶解，加石油醚，至产生 浑浊，加入异丙醇至溶解，再加入石油醚，循环往复，共加入异丙醇355ml，石 油醚49ml，逐渐降温至40℃，20kHz，450W超声，得到白色晶体；收集、洗 涤、干燥后得到超微粉体。
实施例72
洛伐他汀原料10g，加入221ml异丙醇：乙醚(32％:68％)，加热溶解，室 温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例73
洛伐他汀原料20g，加入123ml含0.1％蓖麻油的乙酸甲酯，加热溶解，加 含0.1％蓖麻油的石油醚55ml，冰浴降温，20kHz，350W超声，得到白色晶体； 收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例74
阿托伐他汀钙原料10g，加入84ml含0.6％蓖麻油的乙酸乙酯，加热溶解， 加含0.6％蓖麻油的石油醚40ml，室温，20kHz，150W超声，得到白色晶体； 收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例75
美伐他汀原料10g，加入90ml含0.8％甘油的乙酸甲酯，加热溶解，加石油 醚34ml，室温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到 超微粉体。
实施例76
普伐他汀原料20g，加入290ml含3.0％大豆油的乙酸乙酯：石油醚(44％： 56％)，加热溶解，冰浴降温，30kHz，250W超声，得到微黄白色晶体；收集、 洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例77
辛伐他汀原料30g，加入330ml含1.5％油酸甘油酯的丙酮：石油醚(33％： 67％)，加热溶解，室温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干 燥后得到超微粉体。
实施例78
氟伐他汀原料10g，加入55ml含1.0％中链甘油三酯的丙酮，加热溶解，加 1.0％中链甘油三酯石油醚22ml，室温，40kHz，200W超声，得到白色晶体；收 集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例79
阿托伐他汀钙原料10g，加入68ml含0.5％中链甘油三酯的四氢呋喃，加热 溶解，加含0.5％中链甘油三酯的乙醚5ml，室温，20kHz，200W超声，得到白 色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例80
洛伐他汀原料10g，加入60ml含0.1％聚甘油单油酸酯的丙酮，加热溶解， 加含0.1％聚甘油单油酸酯的石油醚17ml，室温，20kHz，300W超声，得到白 色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例81
普伐他汀原料10g，加入50ml含0.2％PEG400的甲醇，加热溶解，加含 0.2％PEG400的水15ml，冰浴降温，20kHz，250W超声，得到微黄白色晶体； 收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例82
匹伐他汀钙原料10g，加入72ml含4.0％PEG400的甲醇，加热溶解，加含 2.0％PEG400的水10ml，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、 洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例83
罗伐他汀原料5g，加入160ml含1.0％PEG2000的异丙醇，加热溶解，加含 1.0％PEG2000的水40ml，室温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗 涤、干燥后得到超微粉体。
实施例84
氟伐他汀原料10g，加入80ml含0.2％PEG400的乙腈，加热溶解，加含 0.2％PEG400的水4ml，冰浴降温，40kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、 洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例85
罗伐他汀原料10g，加入150ml含0.5％甲基纤维素的水，加热溶解，室温， 20kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例86
洛伐他汀原料10g，加入50ml含0.2％大豆油的氯仿，加热溶解，加含0.2％ 大豆油的石油醚30ml，室温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例87
阿托伐他汀钙原料20g，加入100ml含0.5％蓖麻油的甲醇，加热溶解，加 含0.5％大豆油的异丙醇189ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体； 收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例88
罗伐他汀原料20g，加入312ml含0.3％十二烷基硫酸钠的水，加热溶解， 20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例89
罗伐他汀原料10g，加入170ml含0.2％卖泽52的水，加热溶解，冰浴降温， 20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例90
洛伐他汀料10g，加入245ml含0.1％苯扎氯铵的水，加热溶解，冰浴降温， 20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例91
美伐他汀原料20g，加入177ml含0.1％十二烷基硫酸钠的甲醇：水(68％： 32％)，加热溶解，室温，30kHz，350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干 燥后得到超微粉体。
实施例92
氟伐他汀原料10g，加入198ml含0.1％乙基纤维素的甲醇：水(80％：20％)， 加热溶解，室温，50kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得 到超微粉体。
实施例93
阿托伐他汀钙原料300g，加入4303ml含0.5％吐温80的甲醇：水(92％： 8％)，加热溶解，室温，20kHz，4000W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干 燥后得到超微粉体。
实施例94
洛伐他汀原料10g，加入211ml含0.6％十二烷基硫酸钠的异丙醇：水(50％： 50％)，加热溶解，室温，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干 燥后得到超微粉体。
实施例95
普伐他汀原料5g，加入83ml含1.1％泊洛沙姆188的丙酮：水(57％：43％)， 加热溶解，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例96
阿托伐他汀钙原料10g，加入111ml乙腈：水(88％：12％)，加热溶解，冰 浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉 体。
实施例97
美伐他汀原料10g，加入67mlNMP，加热溶解，加18ml水，冰浴降温，40kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例98
洛伐他汀原料10g，加入183ml含1.5％泊洛沙姆407的乙腈：水(79％： 21％)，加热溶解，冰浴降温，70kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例99
普伐他汀原料100g，加入566ml含0.5％吐温80的四氢呋喃：水(83％： 17％)，加热溶解，室温，20kHz，150W超声，得到微黄白色晶体；收集、洗涤、 干燥后得到超微粉体。
实施例100
氟伐他汀原料20g，加入44ml乙酸，加热溶解，加32ml乙腈，冰浴降温， 40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例101
阿托伐他汀钙原料50g，加入256ml丙酮，加热溶解，逐渐降温至40℃， 20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例102
阿托伐他汀原料20g，加入60ml乙酸乙酯，加热溶解，冰浴降温，20kHz， 150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
体外溶解速率：分别称取阿托伐他汀钙原料和实施例27的产品80mg，置 于含900mlPH6.8磷酸盐缓冲液作为溶解介质的溶出杯中，恒温23℃、50rpm 条件下用RC-6型溶出仪试验，分别在5、10、15、30、45、60、90min取样， 每次取样5ml，同时补充5ml新鲜同温介质。所取样液经0.22μm滤膜过滤，滤 液用红外激光指示器照射(若未观察到散射，则该溶液不含纳米颗粒)。将滤液 用空白介质稀释至合适浓度后，用TU-1901型紫外分光光度计于245nm处检测 (以溶解溶剂作为空白)，计算各时间点浓度并绘制溶解速率图表(附图5)。