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本专利申请要求于2013年3月13日提交的美国临时专利申请No. 61/780,380的优先权权益。前述申请出于所有目的通过引用全部并入本 文。
背景技术
血管炎被定义为血管壁中存在炎性血细胞(白血球)并对对相邻结构 造成损伤。血管完整性的丧失可导致出血。历史上，血管炎被细分并且依 旧被细分为与受影响血管的大小(小血管、中血管和大血管)相关的三类。 动脉和静脉二者均被包括。医学界通常接受的是以下疾病中的许多的精确 机理是待定义的。最近，抗嗜中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmicantibody，ANCA)的存在或不存在细化了该分类。血管炎的 类型的实例列举在表VI中，并且在下文进一步描述。
用于这些血管炎中的许多的经典治疗是施用糖皮质激素，其通常要服 用很长一段时间。治疗取决于疾病进程的性质和程度，并且可包括非类固 醇抗炎剂、抗组胺药、细胞毒性药物(如环磷酰胺)、或免疫抑制剂如甲 氨蝶呤。这些药剂中的许多，特别是在经过长时间服用后，产生明显的副 作用，如骨髓抑制(白细胞减少、血小板减少)、继发性恶性疾病、不孕、 肺间质纤维化、感染和类固醇诱导的糖尿病，其在某些情况下上比原发疾 病本身更恶劣。
对于治疗血管炎和相关疾病的治疗方案(包括提出了一个或更多个潜 在的病理学机理和/或减轻其任意明显的症状的治疗方案)，存在着重要的 未满足的需要。
概述
公开了治疗有此需要的患者中的血管炎的方法。所述方法包括向所述 患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
对于任何所公开方法，可以在症状开始时施用左西替利嗪和孟鲁司特 的组合。
对于任何所公开方法，可以以顺序方式施用左西替利嗪和孟鲁司特的 组合。
对于任何所公开方法，可以以基本同时的方式施用左西替利嗪和孟鲁 司特的组合。
在所公开方法的一些实施方案中，可施用另外的活性剂。另外的活性剂是糖皮质激素，例如强的松。在一些实施方案中，另外的活性剂可以是类固醇抗炎剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可以是非类固醇抗炎剂。在一些实施方案中，活性剂是抗生素，例如(阿莫西林/β克拉维酸)。在一些实施方案中，活性剂是抗组胺药，例如苯海拉明在一些实施方案中，活性剂是细胞毒素剂或免疫抑制剂，例如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。在一些实施方案中，活性剂是单克隆抗体，例如奥马珠单抗利妥昔单抗、干扰素-α和抗IL5抗体。考虑到左西替利嗪和孟鲁司特的固有的安全性，所述组合可与几乎任何前述药剂一起使用。治疗可以是一线的或二线的，如果是二线的，施用以补充已有治疗来实现期望的应答。一旦实现(症状减轻/改善相关实验室数值)，可将毒性更大的前一种或多种治疗逐渐减少，并且在选择的情况下，完全停止。左西替利嗪加孟鲁司特的组合可继续下去直至已达到在针对特定类型之血管炎的文献中常规认可的明确实验室或临床终点。
在所公开方法的一些实施方案中，可以通过一种或更多种由以下组成 的途径来向患者施用所述组合：经肠、静脉内、腹膜内、吸入、肌内、皮 下和经口。
在一些实施方案中，可通过相同的途径施用左西替利嗪和孟鲁司特。
一个实施方案涉及用于治疗血管炎的方法、制剂和药盒。所述方法和 制剂包括但不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟 鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可包括常规要素和/或改变释放的 要素，以向患者提供药物递送。
在一些实施方案中，所述治疗方法、制剂和药盒可包括例如用于每日 施用的双层片剂，所述双层片剂在分开的层中包含左西替利嗪和孟鲁司 特。或者，每一种药物可以分开施用(每晚1片左西替利嗪和1片孟鲁司 特)。在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟 鲁司特的组合可施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15天以治疗血管炎。双层片剂或分开的片剂可包装在提供7至10天 疗程的泡罩包装中，说明书包括适应症、施用说明和注意事项。双层片剂 或分开的片剂可包装在提供30天疗程的泡罩包装中，说明书包括适应症、 施用说明和注意事项。在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂的 左西替利嗪和孟鲁司特的组合可施用至少每天一次，长达数周、数月或数 年。在一些实施方案中，在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂 的左西替利嗪和孟鲁司特的组合可施用需要的时长，以控制血管炎的症 状。在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁 司特的组合可每天一次或每天两次施用，直到抑制炎症所需。
在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁 司特的组合可如下施用：每天5-15mg左西替利嗪，以分开的剂量每天两 次，以及每天10-20mg孟鲁司特，以分开的剂量每天两次。
附图简述
图1示出了提出的利用类固醇模式通路的左西替利嗪和孟鲁司特的 抗炎作用机理的图。
图2是示出了响应于实施例1中所述左西替利嗪和孟鲁司特治疗的组 合，患有丘-斯综合征的患者在从2011年7月到2012年7月一年的呼气 流量峰值数据(L/分钟)的图。
详述
本实施方案涉及作为治疗血管炎的药物的左西替利嗪和孟鲁司特的 组合。施用组合的左西替利嗪和孟鲁司特在治疗血管炎的方面表现出协同 效应和出乎意料的优点。此外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可结合许多 现有治疗方案安全地使用。
左西替利嗪是抗组胺药，孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂。如本文所述， 左西替利嗪和孟鲁司特的协同作用缩短了疾病过程的进程，因此降低了发 病率和死亡率。这种组合疗法还可通过改善症状/副作用/疾病过程本身来 提高生命质量，并且可减少健康护理费用。可在使用左西替利嗪和孟鲁司 特的组合治疗非IgE介导的炎症以及非IgE介导之炎症和IgE介导之炎 症的组合中观察到这种协同作用。不希望受到具体理论的约束，非IgE介 导的应答可能至少部分地涉及以下事实，左西替利嗪和孟鲁司特二者均影 响嗜酸性粒细胞的迁移，这是一种被认为是炎症标志的白细胞。
左西替利嗪是一种强效的H1抗组胺药，其主要通过下调肥大细胞和 嗜碱性粒细胞表面上的H1受体以阻断IgE介导的组胺的释放来起作用， 组胺的释放造成变应性鼻炎的主要症状：打喷嚏、鼻漏、鼻塞(nasal congestion)、腭发痒(itchypalate)以及红痒(itchyred)和眼睛流泪 (wateryeye)。左西替利嗪提供短的达到峰值血浆水平的时间，0.9小时； 短的达到稳态水平的时间，40小时；低分布体积，0.4L/kg；和在酸性PH (许多急性炎性疾病状态与酸性低生理pH相关)下，提高的受体亲和力， 为第一代美吡拉敏的5倍。左西替利嗪具有约75％的24小时受体占据率， 这是市售抗组胺药中最高的。第二代抗组胺药的受体占据率表现为在皮肤 疹块和红斑研究中与药效活性相关联，并且在变应原激发室研究中具有效 力。美国批准左西替利嗪在小至6个月龄中治疗常年性变应性鼻炎和慢性 特发性荨麻疹。
通过组胺诱导的疹块和红斑数据，已经客观地将左西替利嗪确定为5 种当代抗组胺药中最强效的。例如，每天5mg的左西替利嗪比每天180mg 的美国常规处方剂量的非索那定更有效。在欧洲，成人剂量为每天120 mg。与非索那定相比，左西替利嗪具有更低分布体积，发炎状态(低pH) 下的更大的组胺受体亲和力，以及生理剂量下更大的24小时受体占据率。 表I中示出了相应数值。
表I
非索那定和左西替利嗪的比较
非索那定 左西替利嗪 Vd-L/kg 5.6L/kg 0.4L/kg 酸性pH下的受体亲和力 提高2倍 提高5倍 24小时组胺受体占据率 约25％ 约75％ 稳态水平 3天 40小时
在体外，左西替利嗪使人鼻病毒滴度减少log-2。不受具体理论的约 束，提出的细胞作用机理是降低细胞内蛋白复合物NF-κB(核因子κB) 的激活，这继而导致I-CAM-1减少。跨膜蛋白I-CAM-1被认为是人鼻病 毒进入细胞的入口。鼻病毒可发现于约50％的急性哮喘病例中，并且造 成“普通感冒”中30-50％的病例。已经独立地确定，病毒滴度1个log的 减少与症状改善相关。此外，已经表明左西替利嗪降低嗜酸性粒细胞的迁 移，并且减少炎性介体IL-4、IL-6和IL-8。信号传导蛋白IL-6部分地调 节：发烧，身体对创伤的响应，以及变态反应的急性(立即)期。
白三烯受体拮抗剂孟鲁司特通过高亲和力且选择性地结合CysLT1 受体以抑制白三烯LTD4的生理作用而起作用。白三烯是脂肪信号传导分 子，其影响包括气道水肿、平滑肌收缩和与炎性过程相关的改变的细胞活 动。白三烯的过量产生是哮喘和变应性鼻炎中炎症的主要原因。半胱氨酰 白三烯(LTC4、LTD4、LDE4)是花生四烯酸代谢的产物。这些白三烯 由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞的多种细胞释放。白三烯与人气道中的受 体结合并结合在其他促炎细胞(包括酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)上。 已经将半胱氨酰白三烯与哮喘和变应性鼻炎的病理生理学联系了起来。
在收缩气道平滑肌中，白三烯D4是最强效的半胱氨酰白三烯。白三 烯受体(如CysLT1)被发现遍布于身体的呼吸树细胞(包括气道平滑肌 细胞和气道巨噬细胞)和其他促炎细胞上，特别是嗜酸性粒细胞和某些骨 髓干细胞。白三烯还有促进嗜酸性粒细胞、树突细胞和T细胞之募集的 功能。一些权威人士将嗜酸性粒细胞浸润当作炎症标志。
FDA批准在美国将孟鲁司特用于治疗常年性变应性鼻炎、哮喘、季 节性变应性鼻炎和锻炼诱发的支气管痉挛。已经表明孟鲁司特对于改善哮 喘控制或实验性鼻病毒感染引起的感冒症状评分无效。参见KloepferKM 等，Effectsofmontelukastinpatientswithasthmaafterexperimental inoculationwithhumanrhinovirus16.AnnalsAllergyAsthma Immunology.2011；106：252-257。与左西替利嗪不同，在用孟鲁司特治疗 的鼻病毒感染个体中未观察到病毒释放减少，并且报道的感冒症状评分与 安慰剂治疗个体相比没有显著差异。继发性结果的分析表明，孟鲁司特可 保护免于普通感冒感染引起的肺功能降低和痰中嗜酸性粒细胞增加。在恢 复期中，安慰剂组中痰嗜酸性粒细胞的百分比升高，而孟鲁司特组保持在 基线水平。此外，在孟鲁司特治疗的患者中，呼气流量峰值未降低。另一 些研究表明孟鲁司特治疗对患有急性呼吸道合胞病毒细支气管炎的患者 的呼吸症状没有影响。参见Bisgaard，H.等，Studyofmontelukastforthe treatmentofrespiratorysymptomsofpost-respiratorysyncitialvirus bronchiolitisinchildren，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2008； 178：854-860；和Proesmans，M.，等，Montelukastdoesnotpreventreactive airwaydiseaseinyoungchildrenhospitalizedforRSVbronchiolitis，Acta Paediatr.2009；98：1830-34。但是，一些研究指出，当在上呼吸道疾病最 初征兆时给予的情况下，孟鲁司特的治疗减少了患有轻度变应性哮喘的儿 童中具有恶化哮喘症状和计划外医生出诊的天数，并导致适度降低了患有 反复哮鸣的儿童的症状。参见Sears，M.R.和Johnston，N.W.， UnderstandingtheSeptemberasthmaepidemic.J.AllergyClin.Immunol. 2007；120：526-29；Bacharier，L.B.，等，Episodicuseofaninhaled corticosteroidorleukotrienereceptorantagonistinpreschoolchildren withmoderate-to-severeintermittentwheezing.J.AllergyClin.Immunol. 2008；122：1127-35。
与第二代抗组胺药左西替利嗪一样，孟鲁司特在不到两天内达到稳态 水平。与其他当前可用的白三烯调节剂弃白通和扎鲁司特不同，不需要肝 功能测试的常规监测。与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药 或强的松没有药物相互作用。
这两种分子是安全的，即，FDA批准其在美国用于小至六个月龄的 变态疾病。它们可被主要给予或与许多现有治疗方案结合用于治疗炎症， 所述炎症包括但不限于流感、急性哮喘和普通感冒。两种药物均是妊娠B 类(表II)。
表II
妊娠分类定义
现有的炎症治疗集中于潜在的病症和表现的性质。通常使用大量药剂，例如：苯海拉明氧、肾上腺素、类固醇、β-激动剂、非类固醇抗炎剂(non-steroidalanti-inflammatoryagents，NSAIDS)、解热药、抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂。矛盾的是，常用的NSAIDS实际上增加白三烯的产生。
被广泛用于治疗炎症的类固醇具有显著的短期和长期副作用(表 III)。对于与治疗鼻窦炎相关的炎症，鼻用类固醇具有其限制，特别是在 老年人和遵医嘱使用阿司匹林、氯吡格雷或华法林以降低中风和心脏病风 险的那些患者中。即使是在未摄取这些常规“血液稀释剂”的患者中，鼻 用类固醇喷雾导致的自发性鼻出血的风险在4-22％之间。鼻出血风险是药 物依赖的。在许多55岁或更年长患者中，鼻出血是重点考虑因素。
表III
类固醇副作用
对于成年人，左西替利嗪通常的每日剂量为5mg，并且左西替利嗪表 现出以下有利特性：i)短的达到峰值血浆水平的时间-0.9小时；ii)短的 达到稳态水平的时间-40小时；iii)低分布体积(直接到达靶受体)；iv) 高的24小时受体占据率约75％；v)发炎组织中受体亲和力增加(酸性 pH，高达第一代分子的5倍)；vi)妊娠B类；vii)FDA批准用于小至6 个月的其他疾病状态，即常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹；viii)抗 炎特性；以及ix)抗病毒特性。人类中的研究表明，多达30mg/天的左西 替利嗪剂量可安全施用。
白三烯受体激动剂孟鲁司特同时起保护呼吸树和阻断炎症级联中的 介体的作用。对于成年人，孟鲁司特通常的每日剂量为10mg，并且孟鲁 司特表现出以下有利特性：i)孟鲁司特是选择性受体拮抗剂，在CysLT1受体处抑制LTD4的生理作用；ii)孟鲁司特高亲和力且选择性地结合 CysLT1受体，而不产生任何激动剂活性；iii)孟鲁司特被迅速吸收；iv)孟 鲁司特在3-4小时达到峰值血浆浓度；v)孟鲁司特的经口生物利用度和 Cmax不受标准进餐的影响；vi)孟鲁司特在50mg前具有线性药代动力学； vii)成人中导致LTD4诱导的支气管收缩基本阻断的剂量低至5mg；viii) 在安慰剂对照的交叉研究中，孟鲁司特使抗原激发导致的早期支气管收缩 被抑制75％；ix)FDA批准孟鲁司特用于低至6个月的年龄；以及x)孟鲁 司特与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或强的松没有药物 相互作用。已经以多达200mg/天的剂量向成年患者施用孟鲁司特持续22 周，以及在短期研究中以多达900mg/天的剂量向患者施用持续约1周， 没有临床上重要的不良经验。
因此，在美国，左西替利嗪和孟鲁司特均是妊娠B类，并且被FDA 批准在美国小至6个月的年龄中用于其他疾病过程。此外，两种药物均只 需要每日给药一次，并且对于大部分临床表现，不需要常规血液监测工作。 此外，两种药物均表现出最小的与其他药物的临床上相关的相互作用。如 本文所述，经口施用时，左西替利嗪和孟鲁司特二者在两天内达到稳态水 平以迅速产生协同和互补的抗炎作用。
施用孟鲁司特和第二代抗组胺药非索那定在治疗变应性鼻炎中具有 协同作用。变应性鼻炎也被称为花粉病或枯草热，是在具有遗传上敏感之 免疫系统的个体(估计群体中＞20％)吸入过敏原(如花粉或粉尘)时发 生的鼻气道的变应性炎症。过敏原引起产生抗体(血清特异性免疫球蛋白 E(IgE))，其继而可与含有组胺的肥大细胞和嗜碱性细胞结合。在再次 暴露于攻击性抗原后，组胺被释放并引起瘙痒、肿胀和粘液产生，其公知 为季节性变态反应遭遇。孟鲁司特和非索那定的组合降低了鼻塞，通过主 观地使用患者日记和VAS评估，以及客观地使用鼻腔测压和体检二者， 所述组合与单独非索那定或者非索那定和安慰剂相比具有统计学显著性。
但是，科学文献并没有明确指出抗组胺药加白三烯的组合是否通常提 供超过单独每一种治疗时的优点。例如，在一种慢性炎性疾病状态(慢性 特发性荨麻疹)中，孟鲁司特并不表现为提供超过第二代抗组胺药地氯雷 他定的优点。参见DiLorenzoG等.Randomizedplacebo-controlledtrial comparingdesloratadineandmontelukastincombinedtherapyfor chronicidiopathicurticaria.JAllergyClinImmunol2004；114-：619-25。此 外，FDA在2008年四月批准将同样是第二代抗组胺药的氯雷他定和孟鲁 司特的组合用于治疗变应性鼻炎和哮喘，未发现组合药丸的益处。
在本文中，描述了组合的左西替利嗪和孟鲁司特的意料之外的协同作 用。不希望受到具体理论的限制，细胞水平上对左西替利嗪药代动力学的 详细检查说明了延伸超过IgE介导的组胺释放的独特炎性特性。左西替利 嗪表现出低分布体积(0.4L/kg)，酸性ph下延长的从H1受体分离的时 间，作为西替利嗪的纯异构体具有增强的受体亲和力，以及任何目前可用 抗组胺药中最高的24小时受体占据率。这些参数通过下调IL-4、IL-6、 IL-8和细胞粘附分子赋予了炎性效果。细胞粘附分子是参与细胞-细胞粘 附、细胞募集、归巢和愈合的可诱导免疫球蛋白、整合素和选择素的同源 组。此外，已经表明左西替利嗪在体内减少ICAM-1、IL-6、IL-8、TLR3 表达以及NF-κB激活，导致人鼻病毒滴度降低log-2。许多鼻病毒血清型 公用识别ICAM-1的相同细胞受体作为进入细胞的入口。左西替利嗪抑制 气道上皮细胞中鼻病毒诱导的ICAM-1和细胞因子表达以及病毒复制。病 毒释放中一个log的减少导致HRV(人鼻病毒)感染患者中显著的临床 益处。
在2009年H1N1流行病时期，出现了未满足的临床需求。用于流感 的首选药物奥塞他米韦并未表现出降低流感相关的下呼吸道并发症。对于 神经氨酸酶抑制剂，疾病仅缩短一半至一天，这表明神经氨酸酶抑制剂并 不预防感染或终止鼻病毒排出(excretion)，因此可作为流行病中干扰病 毒传播的次优选(suboptimal)方式。此外，在这个时间范围，加利福尼 亚报道了关于H1N1流感在妊娠和产后妇女中的严重性的令人担忧的数 据，即，从2009年4月23日到8月11日，22％的妊娠或产后妇女需要 用于治疗H1N1的加强护理，并且8％死亡。临床上证明左西替利嗪加孟 鲁司特(加入后者以保护下呼吸道，二者均为妊娠B类)的组合可安全 有效地用于改善/缩短流感的进程。
不希望受到具体理论的约束，类固醇模型表明左西替利嗪在NF-kB 的水平以非IgE介导的能力起作用(参见图1)，而孟鲁司特作用于CysLT1 受体以抑制LTD4的生理作用。已知两种分子均减少嗜酸性粒细胞的数量 及其向炎症部位的迁移。此外，孟鲁司特还降低树突细胞和T细胞的募 集。
左西替利嗪加上孟鲁司特的作用超过各自单独的生理机制，远超出了 对变应性鼻炎和哮喘的治疗。至少部分地，左西替利嗪与核因子κB有关 的抗病毒和抗炎特性以及孟鲁司特对LTD4作用的抑制(由左西替利嗪和 孟鲁司特二者抑制嗜酸性粒细胞数量/迁移的能力显示)赋予了协同作用。 这种协同作用反映在大量急性和慢性炎性疾病状态的显著改善的临床结 果上。
本文所述实施方案涉及利用孟鲁司特和左西替利嗪治疗整个呼吸树 的炎症，部分地包括称作鼻窦炎的鼻和副鼻窦的炎症。在时间轴上考虑， 鼻窦炎可能是急性(持续不到6周(通常4-6周))、亚急性(持续6至12 周)或慢性(持续大于或等于12周)。急性鼻窦炎可因多种因素造成，所 述多种因素不限于化学刺激、创伤、变应性鼻炎或早期上呼吸道感染，其 可以是细菌、病毒或(少数情况下为)真菌引起。细菌引起的极性鼻窦炎 的最常见病原体是肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆 菌(Haemophilusinfluenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、 金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、其他链球菌物种、厌氧细菌以 及少数情况下的革兰氏阴性细菌。细菌性鼻窦炎趋向于比病毒鼻窦炎(即， 普通感冒，其通常持续7至10天)更顽固。
本文描述的若干实施方案涉及利用孟鲁司特和左西替利嗪治疗病毒 或细菌感染引起的急性鼻窦炎。在一些实施方案中，预防性地服用孟鲁司 特和左西替利嗪以防止病毒呼吸道感染逐步升级为急性(通常机会性的) 继发性细菌性鼻窦炎、支气管炎和/或肺炎。在一些实施方案中，在暴露 于病原体(病毒、细菌、真菌等)后立即、1小时、6小时、12小时、1 天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12 天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、 22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天和/或30天施用 孟鲁司特和左西替利嗪。若干实施方案涉及利用孟鲁司特和左西替利嗪治 疗具有流感的临床表现的患者。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利 嗪的治疗缩短了流感的持续时间。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替 利嗪的治疗降低了流感症状的严重程度。若干实施方案涉及用孟鲁司特和 左西替利嗪治疗具有普通感冒之临床表现的患者。在一些实施方案中，孟 鲁司特和左西替利嗪的治疗缩短了感冒的持续时间。在一些实施方案中， 孟鲁司特和左西替利嗪的治疗降低了感冒症状的严重程度。
慢性鼻窦炎是持续大于或等于12周的鼻和副鼻窦的炎性病症/疾病。 症状部分地包括鼻塞、面部疼痛、头痛、咳嗽、哮喘症状增加、不适、流 鼻涕(discharge)、面部紧固感(feelingoffacialtightness)、头晕和/或牙 痛的任意组合。鼻窦炎通常可分为4类：(1)急性细菌性鼻窦炎(acute bacterialrhinosinusitis，ABRS)，(2)不具有鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitiswithoutnasalpolyposis，CRSsNP)，(3)具有鼻息肉的慢性 鼻窦炎(chronicsinusitiswithnasalpolyposis，CRSwNP)，和(4)变应性 真菌性鼻窦炎(allergicfungalrhinosinusitis，AFRS)。参见Meltzer，EO. Rhinosinusitis：Developingguidanceforclinicaltrials.JAllergyClin Immunol2006November；S20。鼻息肉是慢性鼻窦炎的子类，其中鼻的炎 症与两种或更多种以下迹象和症状相关：鼻阻塞或鼻塞，流鼻涕，嗅觉减 退或嗅觉丧失，面部疼痛和压力感，来自具有或不具有鼻道(meatus)水 肿或粘膜堵塞的中鼻道息肉或脓性粘液流出的内窥镜证据，以及示出窦口 鼻道复合体或副鼻窦的粘膜变化的CT图像。参见FokkensW，等.EAACI positionpaperonrhinosinusitisandnasalpolypsexecutivesummary. Allergy，2005；60，583-601.，Fokkens，W，等.EuropeanPositionPaperon RhinosinusitisandNasalPolypsgroup(2007)Europeanpositionpaperon rhinosinusitisandnasalpolyps.Rhinology2007；20，1-136。慢性鼻窦炎的常 规治疗通常包括功能性内窥镜鼻窦手术、抗生素、全身和局部的类固醇， 并且极少数情况下包括抗组胺药或白三烯调节剂。尚未广泛研究在仅具有 息肉的患者中使用抗组胺药。参见CasaleM等.NasalPolyposis：From PathogenesistoTreatment，anUpdate.Inflammation&Allergy-Drug Targets2011，10，158-163。糠酸莫米松一水合物是一种局部用鼻类固醇喷 雾，是FDA唯一批准的在美国用于治疗鼻息肉的药物。推荐剂量是每个 鼻孔喷两下，每天两次。
本文中所述的一些实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢 性鼻窦炎。本文中所述的若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪来治 疗鼻息肉。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪的治疗减小息肉的 尺寸和/或数量。一些实施方案涉及在不存在类固醇、抗生素或外科治疗 的情况下用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻窦炎。在另一些实施方案 中，当认为临床上适用时，将孟鲁司特和左西替利嗪与抗生素和/或类固 醇和/或外科治疗联合施用。有或无其他治疗方式的慢性鼻窦炎治疗方案 如下：
表IV
针对慢性鼻窦炎的治疗方案
左西替利嗪-US
成人：5mg/天
儿童：年龄为6至11岁：2.5mg/天
儿童：6个月至5岁1.25mg/天
孟鲁司特-US
成人：10mg经口/天
年龄为6至14岁的儿童：5mg经口/天
年龄为6个月至5岁的儿童4mg经口/天
当临床上合适时，可对在诊所至少按季度地见到的患者进行鼻/副鼻 窦的内窥镜检查。可进行鼻旁窦的治疗前CT扫描和在起始治疗后6个月 至1年的跟踪CT扫描以提供基于其的客观数据来调整现有的医学治疗。
若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗鼻炎的方法。鼻炎 (鼻道炎症)通常由病毒或细菌感染引起，包括普通感冒，普通感冒主要 由鼻病毒和冠状病毒(Coronavirus)引起。参见EcclesR.Understanding theSymptomsoftheCommonColdandInfluenza.LancetInfectious Diseases2005；5(11)：718-725。鼻炎被分类为：(i)感染性鼻炎；(ii)非变应 性鼻炎；和(iii)变应性鼻炎。若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪 治疗感染性鼻炎的方法。一些实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗 非变应性鼻炎的方法。一些实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗变 应性鼻炎的方法。
本文中所述的若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢 性鼻窦炎。一些实施方案涉及在不存在类固醇或抗生素治疗的情况下用孟 鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻窦炎。在另一些实施方案中，将孟鲁司 特和左西替利嗪与抗生素和/或类固醇联合施用。
若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗非基于IgE之炎症 的方法。
若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗IgE介导之炎症和 非IgE介导之炎症的组合的方法。
下面的表V示出了治疗变应性疾病之剂量的现有国家指导方针。
表V
治疗变应性疾病之剂量的指导方针
左西替利嗪-US
成人：5mg/天
儿童：年龄为6至11岁：2.5mg/天
儿童：6个月至5岁1.25mg/天
孟鲁司特-US
成人：10mg经口/天
年龄为6至14岁的儿童：5mg经口/天
年龄为6个月至5岁的儿童4mg经口/天
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗细菌感染的用 途。可通过左西替利嗪和孟鲁司特之组合治疗的细菌感染的实例包括，但 不限于，急性细菌性鼻窦炎(acutebacterialrhinosinusitis，ABRS)。在一 些实施方案中，可将左西替利嗪和孟鲁司特与抗生素(如通过局部表现所 确定的)一起施用。
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗渗出性中耳炎 (otitismediawitheffusion)以及相关耳病(例如慢性乳突炎和咽鼓管机 能障碍(咽鼓管从鼻子后面引导到中耳))的用途。在一些实施方案中， 可将左西替利嗪和孟鲁司特与抗生素一起施用以治疗例如具有脓性中耳 渗出的急性中耳炎。在一些实施方案中，可施用不含抗生素的左西替利嗪 和孟鲁司特以治疗慢性中耳渗出，例如慢性中耳炎。在一些实施方案中， 可将左西替利嗪和孟鲁司特与其他治疗方式一起施用，例如但不限于类固 醇和/或抗病毒剂。
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗变应性真菌性 鼻窦炎(allergicfungalrhinosinusitis，AFRS)的用途。在一些实施方案 中，可将左西替利嗪和孟鲁司特与其他治疗方式一起施用，例如但不限于 类固醇和/或抗真菌剂。
左西替利嗪和孟鲁司特的静脉内治疗(后者在美国目前正处于研究之 中)可增强目前施用经口药物所观察到的单独的和组合的临床反应。IV 孟鲁司特血浆浓度的曲线下面积7mg与批准的10mg口服孟鲁司特片剂 相当。已显示，当与安慰剂相比时，IV孟鲁司特在急性哮喘中在10分钟 显著提高FEV1(1秒用力呼气量)。
因此，急性炎症的给药可每日如上文在相同背景下单独所述的，作为 双层片剂和/或作为含有两种药物之用于10天治疗疗程的泡罩包装。对于 中度至重度临床表现，在第一天的24小时内，可在时间零(5mg)、12 小时(5mg)和24小时(5mg)时给予左西替利嗪成分以在不到40小时 内达到该分子的稳态水平。以高达30mg/天进行左西替利嗪人给药安全性 研究。在较高剂量下经历的主要副作用是镇静。独立研究已表明左西替利 嗪单独可以以20mg/天给药以治疗特发性荨麻疹的严重病例。
左西替利嗪和孟鲁司特之组合的应用包括，但不限于治疗、改善或预 防下列症状。对于流感，所述组合可用于缩短季节性流感的过程和预防或 最小化下呼吸道感染/并发症的发生，和/或可用于在下一次大流行病(例 如相关死亡率为50％的H5N1)之前建立应对流感之改善的、安全的、世 界范围的方案。对于上呼吸道感染(不限于鼻病毒)，所述组合可用于限 制感染自身，和/或预防或降低继发性鼻窦炎、支气管炎和肺炎的潜在发 生。所述组合可用于治疗埃-巴病毒，特别是，但不限于呼吸受累的那些 患者。
对于急性哮喘，不限于由鼻病毒引起的加剧(约50％的病例)，所述 组合可结合现有方案用于缩短该事件的过程、减少住院治疗和死亡。所述 组合可用于预治疗需要抗微生物治疗但对一类或更多类抗生素具有变应 性的患者。这些患者发生后续ALE(类似变应性事件(allergic-likeevent)) 的风险比一般群体高4至10倍。对于患有中度至重度威胁生命疾病并需 要双联/三联抗生素的患者，所述组合可用于降低由主要治疗药物发生副 作用的可能性。所述组合可用在放射治疗期间和之后以改善炎性应答。所 述组合可用于需要类固醇来治疗炎症，而另一方面发生类固醇诱导之并发 症的风险增加的患者。实例包括但不限于以下：i)具有感染的重度胰岛素 依赖型糖尿病，例如面瘫；和ii)患有潜伏性结核病的患者。对于使用针 对急性疾病之抗病毒药物的患者，所述组合可用于预防与所述药物相关的 并发症以及与疾病进程本身有关的并发症。所述组合可在存在或不存在类 固醇的情况下用于治疗血清病。对于进行免疫治疗之患者的预治疗，所述 组合可用于预防或改善全身性反应的风险。具有发生威胁生命的全身性事 件的潜力的高风险患者的实例包括但不限于重度哮喘、患有并发性呼吸道 感染的那些患者和具有全身性反应前史的那些患者。对于这些进行化学治 疗之患者的治疗前(pre-treatment)和治疗中(intra-treatment)，所述组 合可用于改善与施用化学治疗药物有关的副作用。对于表现出输血反应的 患者，所述组合可用于限制任何必需后续输血的初始反应期间和准备中的 副作用/威胁生命的事件。
本领域技术人员将容易理解，左西替利嗪和孟鲁司特的可用体内施用 剂量和具体的施用方式可根据患者的年龄、体重、医学病症、待治疗病症 的严重程度、施用途径、患者的肾功能和肝功能以及所治疗的哺乳动物物 种、所采用的具体化合物和这些化合物所应用于的具体用途而不同。有效 剂量水平(获得期望结果所必需的剂量水平)的确定可通过本领域技术人 员采用常规的药理学方法来实现。通常来说，以较低的剂量水平开始产品 的人临床施用，并提高剂量水平直至获得期望的效果。有利地，可以例如 以单次日剂量施用本发明实施方案的化合物，或者可以以每日两次、三次 或四次的分开剂量施用总的日剂量。
表VI
针对不限于流感和普通感冒的急性炎症的治疗方案
左西替利嗪-US
成人：5mg/天
儿童：年龄为6至11岁：2.5mg/天
儿童：6个月至5岁1.25mg/天
孟鲁司特-US
成人：10mg经口/天
年龄为6至14岁的儿童：5mg经口/天
年龄为6个月至5岁的儿童4mg经口/天
根据急性过程的严重程度，可对表VI中的剂量进行改变。例如，可 在时间零时(就诊时)给予年龄相称剂量的左西替利嗪，并在12小时时 给予另外的年龄相称剂量。为了保护下气道，特别是当面临气管炎/肺炎 时，可在时间零时(就诊时)给予一定剂量的孟鲁司特，并在12小时给 予另外的年龄相称剂量的孟鲁司特。以这种方式，两种药物的稳态水平将 接近24小时。与左西替利嗪类似，认为孟鲁司特是一种非常安全的分子。 已将孟鲁司特以多达200mg/天(标准成人日剂量的20倍)的剂量施用 于成年患者22周，而在短期研究中，以多达900mg/天(标准成人日剂 量的90倍)的剂量施用于患者约1周，而无临床上重要的不良事件。根 据患者各自的疾病状态，给药持续时间可与普遍接受的方案并行。例如， 急性感染性疾病过程的常规治疗通常施用5至14天。可以在相同的持续 时间给予每日一次左西替利嗪加每日一次孟鲁司特的联合疗程。对于慢性 炎性疾病状态的治疗，还可按照每日一次施用年龄相称剂量的每种药物。
血管炎
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗血管炎的 用途。本文中所公开的若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用 于治疗小血管血管炎、中血管血管炎和大血管血管炎的用途。在一些实施 方案中，左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗抗嗜中性粒细胞胞质抗体 相关性血管炎(antineutrophilcytoplastmicantibodies-associated vasculitis)。在一些实施方案中，左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗 非-抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎。
血管炎被定义为血管壁中存在炎性白细胞(白血球)并且对邻近结构 造成损害。动脉和静脉两者都被累及。血管完整性的丧失可导致出血。历 史上，血管炎被细分并且依旧被细分为与受影响血管的大小(小血管、中 血管和大血管)相关的三类。在医学界得到普遍认可的是尚需对表VI中 所列出的很多疾病的精确机制进行定义。
表VI
根据血管大小的血管炎分类
小血管血管炎包括但不限于，贝赫切特综合征、丘-斯综合症、皮肤 血管炎、亨-舍紫癜、多发性微小脉管炎、韦格纳肉芽肿、冷球蛋白血症 性血管炎、过敏性血管炎、结缔组织病继发性血管炎和病毒感染继发性血 管炎。
与病毒感染相关之迟发(later)类型的血管炎通常可观察到乙型和丙 型肝炎病毒，但也可观察到HIV、埃-巴病毒、巨细胞病毒和细小病毒B-19。 最近，是否存在抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)对分类进行了细化。
中血管血管炎包括但不限于血栓闭塞性脉管炎(小血管和中血管)、 皮肤血管炎(小血管和中血管)、川崎病、结节性多动脉炎(小血管和中 血管)和原发性中枢神经系统血管炎。
大血管血管炎包括但不限于风湿性多肌痛、高安动脉炎和颞动脉炎 (巨细胞性动脉炎)。
不受特定理论的限制，左西替利嗪和孟鲁司特分别起阻断H1和白三 烯受体的作用。因此，左西替利嗪和孟鲁司特有效地阻断组胺的释放以减 轻全身性肿胀/水肿并通过抑制白三烯的释放来改善肺功能。然而，比原 型抗组胺药苯海拉明新约70年之左西替利嗪和孟鲁司特的组合在减轻炎 症方面比其前导物在科学上更有效。左西替利嗪不仅作为抗组胺药而且通 过其抗炎特性阻断对损伤的急性期应答，所述抗炎特性部分地包括抑制白 细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)。IL-6是对损伤和发热的急性 期应答二者的最重要介体之一。
此外，左西替利嗪阻断IL-8(负责靶细胞(主要是嗜中性粒细胞) 的趋化性，促使其迁移至损伤/炎症部位的信号传导蛋白)。除嗜中性粒细 胞之外，还有多种其他细胞也对IL-8作出反应，例如内皮细胞、肥大细 胞、巨噬细胞和角质形成细胞。
孟鲁司特在受体处阻断白三烯D4的作用。白三烯D4是在收缩气道 平滑肌方面最有效的半胱氨酰白三烯。其促进嗜酸性粒细胞、树突细胞(抗 原呈递细胞)和T细胞的募集，这进而增加细胞的募集和活化。在临床 上，已显示孟鲁司特可在被施用后数分钟至数小时内使FEV1增加15％。
左西替利嗪和孟鲁司特两者都降低嗜酸性粒细胞的数量/迁移。一些 权威人士认为嗜酸性粒细胞浸润是炎症的标志。两种分子都阻断对炎症的 急性期和应答。在持续给药的情况下，如果急性期被阻断，后期则变得不 是问题，而T细胞记忆则随时间消散。鉴于分子的安全性强调了炎症途 径中的多个作用位点，在左西替利嗪和孟鲁司特之间可鉴别到独特的协同 作用。这种协同作用在治疗很多形式的血管炎中是有效的。
组合施用左西替利嗪和孟鲁司特在治疗血管炎方面表现出意想不到的优异结果。此外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可安全地与很多现有的治疗方案联合使用。两者均为妊娠B类药物并且两者在美国均是经FDA批准用于治疗小至6月龄的其他疾病状态。例如，可将抗生素(例如阿莫西林/β克拉维酸)与左西替利嗪和孟鲁司特联合施用于患者。作为另一个实例，还可向经左西替利嗪和孟鲁司特之组合治疗的患者施用糖皮质激素，包括但不限于强的松。另外，可将细胞毒性剂和免疫抑制剂与左西替利嗪和孟鲁司特联合使用，例如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、奥马珠单抗利妥昔单抗、α干扰素和抗IL5抗体。可将左西替利嗪和孟鲁司特的组合作为短期治疗或长期治疗施用。
鉴于左西替利嗪和孟鲁司特两者的固有安全性，在一些实施方案中， 可将所述组合与几乎上述任意药剂一起使用。治疗可以是主要的或次要 的，并且如果是次要的的，则被施用来补充现有的治疗以引发期望的反应。 一旦实现(症状减轻/改善相关实验室数值)，可将毒性更大的前一种或多 种治疗逐渐减少，并且在选择的情况下，完全停止。左西替利嗪加孟鲁司 特的组合可继续下去直至已达到在针对特定类型之血管炎的文献中常规 认可的明确实验室或临床终点。
本领域技术人员显然将容易理解，左西替利嗪和孟鲁司特的可用体内 施用剂量和具体的施用方式可根据患者的年龄、体重、医学病症、待治疗 疾病的严重程度、施用途径、患者的肾功能和肝功能以及所治疗的哺乳动 物物种、所采用的具体化合物和这些化合物所应用于的具体用途而不同。 有效剂量水平(获得期望结果所必需的剂量水平)的确定可通过本领域技 术人员采用常规的药理学方法来实现。通常来说，以较低的剂量水平开始 产品的人临床施用，并提高剂量水平直至获得期望的效果。有利地，可以 以例如单次日剂量施用本发明实施方案的化合物，或者可以以每日两次、 三次或四次的分开剂量施用总日剂量。
根据特定类型的血管炎的性质和程度，可能需要每日一次或每日两次 给药以抑制炎症。一个非限制性实例在于颞动脉炎的治疗。
颞动脉炎或巨细胞性动脉炎是头部的大动脉和中动脉的炎性疾病。常 见的症状部分地包括发热、头疼、视敏度降低、头皮压痛和耳鸣。常规的 治疗包括在长时间内(即数月至数年)以相对高的剂量：40-60mg/天施 用糖皮质激素(例如强的松)。持续使用类固醇与表III中所列出的众多 副作用有关。因此用左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗颞动脉炎的非限制 实例可以按表VII中总结的完成。
表VII
左西替利嗪和孟鲁司特用于治疗血管炎-作为经典实例的颞动脉炎的给药
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗丘-斯综合 症的用途。丘-斯综合症是中血管和小血管的非可遗传的且非传染性的血 管炎，其导致坏死。丘-斯综合症是以慢性鼻窦炎、哮喘和外周嗜伊红细 胞增多为特征的多系统性疾病。在该疾病的初始阶段，血管炎通常是不明 显的。哮喘是基本的特征并且存在于90％的病例中。在约50％的患者中 可发现耳咽喉科学体征和症状，例如鼻窦炎、鼻息肉病和浆液性中耳炎。 心血管表现占死亡病例的一半；外周神经病(通常是多发性单神经炎)可 见于75％的病例中。通常所累及的其他器官系统是皮肤、胃肠道和肾。
针对丘-斯综合症的一线治疗是全身性糖皮质激素。可在患有晚期疾病的那些患者或不能对类固醇作出响应的那些患者中加入细胞毒性剂或免疫抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等)。若干病例已报道了患有难治性疾病的患者在加入高剂量的IVγ-球蛋白后得以改善。类似地，已尝试了抗IgE治疗(奥马珠单抗)、霉酚酸酯、羟基脲、利妥昔单抗、α干扰素和抗IL5抗体，并获得不同程度的成功。大多数的药剂在起作用时伴随一系列的副作用，这些副作用使他们不能够长期使用。
丘-斯综合症治疗的有争议的一个方面是在于白三烯调节剂的使用。 据报道，丘-斯综合症为患有糖皮质激素依赖性哮喘的患者中的一种罕见 并发症，所述糖皮质激素依赖性哮喘也用白三烯修饰剂(例如扎鲁司特、 孟鲁司特、普仑司特或齐留通)来进行治疗，并且通常在糖皮质激素减少 的背景下。不受特定理论的限制，认为在这些情况下，白三烯不足以控制 该综合征。单独地，可能的是由白三烯治疗促进的糖皮质激素停止导致疾 病进程自身的显现。
然而，这些理论以及所报道之孟鲁司特促发性丘-斯综合症的并发症 可通过左西替利嗪加孟鲁司特的组合来克服，所述组合部分地表现出协同 作用以降低嗜酸性粒细胞的数量和/或迁移。实施例1是用左西替利嗪和 孟鲁司特的组合对患有丘-斯综合症的78岁男性成功地进行了治疗的病例 研究。
一些实施方案还涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗亨-舍紫 癜(HenochSchonleinPurpura，HSP)的用途。HSP是一种在儿童中常 见的病因学未知的全身性血管炎。典型的三联症包括紫癜(皮肤中的小出 血)、关节炎和腹痛。这种疾病通常跟随感染，例如咽炎。在特征上，患 者的腿上和臀部出现紫斑，关节痛累及膝盖、踝关节和肘部，并且腹痛伴 随有恶心、呕吐、腹泻或便秘。
含有IgA之免疫复合物的沉积可导致40％的患者中发生肾病。尽管 HSP本身被认为是自限制性的，但是约1％的患者发生慢性肾病以及相关 的高血压。
医学治疗常规地由抗炎药物：抗组胺药和非类固醇炎症剂组成。更加 难以治疗的病例用类固醇来进行治疗，特别是在33％复发病例中。
对其他治疗剂(例如布洛芬和苯海拉明)响应差的HSP及其症状(包 括复发性HSP)可用左西替利嗪和孟鲁司特之显著安全的协同组合来进 行有效治疗。实施例2是用左西替利嗪和孟鲁司特的组合对患有HSP的 9岁男性成功地进行了治疗的病例研究，。
定义
术语“有效量”包括在必需剂量和时间段内有效获得期望结果的量， 例如足以治疗患者或对象中血管炎的量。左西替利嗪和孟鲁司特的有效量 可根据例如以下因素而改变：对象的疾病状态、年龄和体重以及左西替利 嗪和孟鲁司特在该对象中引发期望应答的能力。可调整剂量方案以提供最 佳的治疗响应。有效量还是其中左西替利嗪和孟鲁司特的治疗上有益的作 用超过其毒性或不利作用(例如，副作用)的量。
“改善”、“提高”或类似词语指例如与在一个对象或至少少数对象中 发生的与改善一致的可检测改善或可检测改变，例如为至少约2％、5％、 10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％、98％、100％或者在这些数值中任两个数值之间的范 围内。与未经左西替利嗪和孟鲁司特治疗的对象相比，可在经治疗的对象 中观察到这样的改善或改变，其中未经治疗的对象患有或者经受发生相同 或类似的疾病、病症、症状等。可主观地或客观地确定疾病、病症、症状 或测定参数的改善，例如对象的自我评价、通过临床医生的评价或通过进 行合适的测定或测量，包括，例如生命质量评价，疾病或病症进程减慢， 疾病或病症的严重程度降低，或对生物分子、细胞的水平或活性进行合适 的测定，通过检测对象中的呼吸性或炎性疾病，和/或通过例如但不限于 以下方式，照片、录像、数码成像和肺功能检查。改善可以是短暂的、持 久的或永久的或者其可在将左西替利嗪和孟鲁司特施用于对象期间或之 后的相关时间内变化或者用于本文中或引用的参考文献所述的测定或其 他方法，例如在下文所述的时间框架内，或者施用或使用左西替利嗪和孟 鲁司特后约1小时至对象已接受这样的治疗后约28天或1、3、6、9个月 或更长。
“调节”例如症状、分子的水平或生物活性等指使例如症状或 活性等可检测地提高或降低。与未经左西替利嗪和孟鲁司特治疗的对象相 比，可在经治疗的对象中观察到这样的提高或降低，其中未经治疗的对象 患有或者经受发生相同或相似的疾病、病症、症状等。这样的提高或降低 可以是至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、 60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、 250％、300％、400％、500％、1000％或更多，或者在这些数值中任意两 个数值之间的任意范围内。调节可主观地或客观地确定，例如通过对象的 自我评价、通过临床医生的评价或通过进行合适的测定或测量，包括，例 如生命质量评价，对象中分子、细胞或细胞迁移之水平或活性的合适测定 和/或通过例如但不限于以下方式，照片、录像、数码成像和肺功能检查。 调节可以是短暂的、持久的或永久的或者其可在将左西替利嗪和孟鲁司特 施用于对象期间或之后的相关时间内变化或者用于本文中或引用的参考 文献所述的测定或其他方法，例如在下文所述的时间内，或者在施用或使 用左西替利嗪和孟鲁司特后约1小时至对象已接受左西替利嗪和孟鲁司 特后约3、6、9个月或更长。
本文中使用的术语“预防”及其变化形式指预防血管炎的复发、发作 或形成。预防包括保护免受上和/或下呼吸道感染的发生和恶化。
本文中使用的术语“预防有效量”指足以导致预防血管炎的形成、复 发或发作；或者增强或改善另一治疗之预防效果的治疗(例如，包含孟鲁 司特和左西替利嗪的药物组合物)的量。
本文中使用的术语“对象”包括能够患血管炎；或通过孟鲁司特和左 西替利嗪之组合可治疗的其他疾病或者可以以其他方式受益于本文所述 的孟鲁司特和左西替利嗪的施用的生物，例如人和非人动物。优选的人动 物包括人对象。术语“非人动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物， 例如啮齿目动物，例如小鼠；和非哺乳动物，例如非人灵长目动物，例如 羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
以下实施例是出于举例说明的目的提供，而不应认为是限制。
实施例
实施例1
病例研究：患有丘-斯综合症(嗜酸性粒细胞性血管炎)的78岁男性
患者： TC DOB： 1934年5月12日 年龄 78
患者是因追溯数十年的慢性鼻窦炎和变应性鼻炎而于2012年3月20 日在诊所就诊和评价的78岁男性。在4至5年内，其还曾治疗过哮喘。 症状包括咳嗽、鼻塞、鼻后滴漏(postnasaldrainage)、哮鸣和间歇性声 音嘶哑。在最初就诊时，其正在完成两周的阿奇霉素(第二代大环内酯类 抗生素)疗程。
职业史：公共健康教授/代理人
重大医疗问题：
哮喘
变应性鼻炎
慢性鼻窦炎
嗜酸性粒细胞计数升高
在就诊时患有重度心脏病，射血分数为36％(正常值：55％至75％)。
总血清IgE显著升高：439IU/dl(正常值＜158IU/ml)
2010年，用于重度哮喘的(奥马珠单抗)的试验不成功，/机制-与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，从而减少介体释放的单克隆抗体。严重的反应包括过敏反应、恶性、重度血小板减少(血小板计数低)和重度注射部位反应。
外科手术：
未降睾丸-2岁
阑尾切除术-8岁
扁桃体切除术-儿童时
鼻窦手术-2009年12月18日，通过在之前的12个月内使用类固醇 5×强化(underscore)。
生活习惯：
咖啡-2至3杯/天
酒精-1至2杯酒/天
烟草使用-在大学时吸过烟斗
就诊时的药物：
Advair-一日两次(氟替卡松/沙美特罗吸入剂，即吸入性类固醇与长效支气管扩张药。该产品包括三种强度100/50、250/50和500/50。)
(噻托溴铵(tiptropium)-一日一次(引起支气管扩张的吸入性抗胆碱能药)
(莫美达松)鼻腔类固醇喷雾剂-每日每个鼻孔喷两次
强的松-20mg一日两次
阿奇霉素250mg/天/完成治疗疗程(第二代大环内酯类抗生素)
卡维地洛6.25mg口服一日两次(β阻断剂)
赖诺普利2.5mg一日两次(ACE抑制剂)
奥美拉唑20mg一日两次(在患者服用类固醇时以双倍的常用量使 用作为预防胃溃疡之预防性给药的质子泵抑制剂)
螺内酯25mg1.5/天(保钾利尿剂)
(坦舒洛新)0.4mg一日一次(改善尿流的外周作用性α阻断剂)
(西替利嗪)10mg一日一次(具有纯异构体左西替利嗪的一半受体亲和力和两倍镇静特性的第二代镇静抗组胺药)
相关的身体检查：
体重：160#/72.7kg
身高：5’7”/170cm
HEENT：
耳 10×显微镜/灰色鼓膜，轻度鼓室硬化，无中耳渗出 鼻 右下隔骨刺，高含水量-2.75+/4+ 咽喉 鼻后滴漏，此外正常口咽 颈 无腺病
根据2012年3月29日的心脏病学评价：
生命体征：B/P104/56坐着和104/50站着-左臂；心率为60搏/分 钟并且有规律
实验室数据：
嗜酸性粒细胞的历史水平
嗜酸性粒细胞计数
B型利尿钠肽(BNP)
B型利尿钠肽是在应激期间由心脏的心室分泌的32氨基酸肽。鉴于 20分钟的半衰期，当所述数值低于100时，其效用是以90％的灵敏度排 除急性心脏事件。
在这种情况下，在于2012年3月20日开始的经改进治疗方案之前， B型利钠肽升高。尽管使用了类固醇和抗组胺药西替利嗪，这种升高仍存在。
IgE(免疫球蛋白E)
基本血液计数和化学性质-正常
2012年3月20日
WBC：10000/μL，血红蛋白14.2g/dL，血细胞比容41.6％，血小板 计数246,000/μL，钠139mEq/L，钾4.2mEq/L，氯化物103mEq/L，碳 酸氢盐32mEq/L，BUN21mg/dL，肌酸酐0.85mg/dL
2012年7月16日
WBC：7300/μL，血红蛋白13.6g/dL，血细胞比容39.3％，血小板 计数191,000/μL，钠139mEq/L，钾4.8mEq/L，氯化物104mEq/L，碳 酸氢盐31mEq/L，BUN21mg/dL，肌酸酐1.02mg/dL，碱性磷酸酶39 U/L，ALT21U/L，AST31U/L，总蛋白质6.4g/dL，白蛋白3.9g/dL， 球蛋白2.5g/dL
成像：
对鼻窦的CT扫描：
2012年3月8日-左上颌窦、额窦和筛窦中显著的粘膜增厚
2012年4月9日-之前所记录的病理几乎完全清除，部分地反映了左 西替利嗪和孟鲁司特的组合用途。
踏车运动回声压力试验：
2012年2月28日：通过真实体积技术(truevolumetechnique)的 LVEF(左心室射血分数)为36％(正常值：55％至75％)。RVEF(右 心室射血分数)正常。肺动脉收缩压升高，41mmHg/平均值约27mmHg。 当在静止下平均值超过25mmHg时，存在肺动脉高压。
射血分数是每次搏动从心脏(心室)泵出的血液的百分比。正常范围 为55％至75％。在世界范围内，使用左心室和右心室表现出的回声体积 测量结果作为收缩期和舒张期的心室之间的尺寸比。
2012年7月17日：借助真实体积技术，与2012年2月28日相比， 左心室射血分数从36％提高至58％。左心室舒张期直径从7.4cm改善至 6.8cm(正常值：＜5.7cm)。肺动脉收缩压改善至36mmHg或23.6mm Hg的近似平均值，总体上反映了心输出量的显著改善和肺动脉高压的消退。
评估结果：78岁男性患有丘斯综合征/相关的重度心脏病和肺病。
治疗方案：开始于2012年3月20日
停止每日10mg(西替利嗪)，并替换成每日5mg纯异构体左西替利嗪，口服。
增加每日10mg孟鲁司特，口服。
对产品的性质、安全性、途径和科学性进行详细的讨论。目的是改善 心肺功能。
临床过程：
此后，在2012年4月23日，对患者进行随访观察。在前一个月内， 症状已有显著改善，其中咳嗽、鼻塞和鼻后滴漏都得以减轻。另外，嗜酸 性粒细胞计数稳定并且肺峰值呼气流量测量结果得以改善。与2012年1 月29日的约380L/分钟相比，最近以升/分钟记录的峰值呼气流量数据已 高达450L/分钟至470L/分钟。此外，已在进行新治疗方案2.5周后，将 自2012年2月以来一直为10mg/天至40mg/天的强的松逐渐减少至5 mg/天。随后，在夏季将强的松降低至每隔一天2.5mg并在2012年9月 底完全中止。
在2012年7月17日，患者得到年度峰值流量数据，该数据以图表形 式示出了患者四个月来对组合药物(左西替利嗪加孟鲁司特)作出的响应。 其峰值呼气流量的“曾经的最高水平”为490L/分钟至500L/分钟。同年 龄和身高的正常值为465L/分钟。2011年7月至2012年7月期间的峰值 呼气流量数据示于图2中。该图证明从2012年3月20日开始对左西替利 嗪加孟鲁司特的组合具有显著响应。
2012年7月17日独立的心脏病学评估：
在开始经改进的治疗方案(左西替利嗪加孟鲁司特)后4个月进行的 独立心脏病学评价，证明了心输出量显著改善以及患者肺动脉高压的消 退。当与2012年2月28日相比时，2012年7月17日的重复心回波图详 述了左心室射血分数从36％提高至58％(正常值为55％至75％)。左心 室舒张期直径已改善至6.8cm；肺动脉收缩压已改善至正常值36mmHg。
概述：
这一病例是两种极其安全的分子：左西替利嗪加孟鲁司特之间在治疗 一种形式的血管炎(丘-斯综合征)方面具有显著抗炎协同作用的一个临 床实例。该组合治疗通过消除类固醇的日常使用和恢复心肺功能显著改善 了生命质量。客观数据包括一系列的峰值呼气流量测量结果、血清BNP (B型利尿钠肽)测试和一系列心回波图。
实施例2
病例研究：患有亨-舍紫癜的9岁男性
患者 ZH DOB 02年6月25日 年龄 9
患者是最初于2012年2月16日至2012年2月18日期间在英国伦敦 进行就诊和评价的6岁男性，因其腿部的后侧具有疹子并且行走困难预示 患有亨-舍紫癜(HSP)。在于皇家自由医院(RoyalFreeHospital)停留 过夜之后，ZH出院回家，服用布洛芬，口服160mg，每日三次，持续一 周。紫癜和关节炎的第二次发作发生于2012年3月14日，并通过明显的 上呼吸道感染而加重，为此当地的变态反应症专科医师给予其头孢地尼。 第三次发作开始于2012年3月23日，在去加利福尼亚州马姆莫斯湖 (MammothLakes，Ca)旅行的期间。所记录的有左手、左脚和阴茎肿胀。 治疗由以下组成：布洛芬，300mg口服，每日两次和苯海拉明。此后， 在2012年4月2日，其在我们的诊所就诊并置于90天的试验：晚上口服 左西替利嗪2.5mg；和晚上口服孟鲁司特5mg。中止布洛芬和苯海拉明。
在2012年5月3日，ZH回来进行随访并且具有咽喉痛和发热。相对于感染前HSP，肿胀、紫癜或关节痛并未再现。从患者取培养物并置于阿莫西林/β克拉维酸600mg口服，每日两次，持续10天。培养物长出A组β溶血性链球菌。在第二天，即2012年5月4日发生紫癜和肿胀的轻度加重，这通过将左西替利嗪加孟鲁司特的剂量暂时增加至每日两次来在24小时内作出响应。在2012年8月底中止长期治疗，并且疾病进程并未发生间隔加重。
身体检查：初次就诊2012年4月2日
生命体征：体温-不发热
体重76#/34.5kg
HEENT：
身体检查：随访2012年5月3日
体温99°F鼓膜
体重76#/34.5kg
HEENT：
药物(2012年4月2日)：在之前的两周内，布洛芬300mg2×每天；补充苯海拉明25mg(根据需要)；针对变态反应的Cromolyn(根据需要)；头孢地尼250mg/5cc-一茶匙的量，口服，每日两次，于2012年3月24日结束。
外科手术史：鼓室造口管，2岁；扁桃体切除术和腺样体切除术，4 岁；不锈钢钉-左臂，2011年6月；修正腺样体切除术，2012年5月23 日
重大医疗问题：无
社会史：4年级学生
药物变态反应：无
实验室数据：
2012年5月19日
CBC：白细胞计数4.3K/μL，血红蛋白13.2g/dL，血细胞比容38.5％， 血小板计数245,000/μL
肾数据组：钠141mEq/L，钾4.6mEq/L，氯化物107mEq/L，碳酸 氢盐29mEq/L，BUN14mg/dL，肌酸酐0.55mg/dL，葡萄糖74。
综合代谢数据组-正常
尿分析-无血液或蛋白质
2012年5月23日
T和B细胞数据组：
正常，例外是自然杀伤细胞-426细胞/μL(正常值为74细胞/μL至 254细胞/μL)
NK细胞：21％，升高(正常值为4％至14％)
IgG1581mg/dL
IgG2326mg/dL
IgG344.1mg/dL
IgG476.9mg/dL
总IgG1003mg/dL(正常值为598mg/dL至1379mg/dL)
IgA154mg/dL(正常值为33mg/dL至258mg/dL)
IgE11IU/ml(正常值为0IU/ml至60IU/ml)
IgM67mg/dL(正常值为47mg/dL至200mg/dL)
评估结果：复发性亨-舍紫癜
治疗方案：
左西替利嗪2.5mg口服晚上×90天
孟鲁司特5mg口服晚上×90天
2012年5月：在针对确认的A组链球菌感染的抗生素治疗期间，将 剂量安全地增加至每日两次×10天。
概述：
这一病例是两种极其安全的分子：左西替利嗪加孟鲁司特之间在治疗对布洛芬和苯海拉明响应差之复发性亨-舍紫癜(HSP)方面具有显著抗炎协同作用的一个实例。每日一次和每日两次给药并未引起并发症。