背景技术
治疗剂的全身给药将身体作为整体治疗，即使要治疗的疾病可能是局 部的。在局部疾病的一些情况中，全身给药可能不是期望的，因为药剂可 能对不打算治疗的身体部分具有非所需的效果，或者因为身体的患病部分 的治疗需要通过全身给药可能无法实现的高浓度的药剂。
因此，常常期望将治疗剂给药到身体内的仅局部部位。需要这种给药 的部位的常见示例包括在体腔中的局部疾病(例如，冠心病)和闭塞、损伤或 其它疾病。已知若干种用于局部药物递送的装置和方法。在一个示例中， 这样的装置为药物递送囊体，并且其使用方法包括以下步骤：用药物和载 体基质涂布附连到囊体导管的囊体；将导管插入血管中；追踪囊体至所需 位置；以及使囊体抵靠周围组织扩张以在期望的治疗部位局部地转移药物。
局部药物递送的潜在缺点之一是药物、载体基质和/或药物/载体基质组 合的过早或非预期释放的可能性。这可能发生在药物递送装置在治疗部位 处的追踪和放置期间以及当装置被从身体撤出时的递送之后。这样的非预 期释放可由药物扩散、装置与靠近治疗部位的区域的接触或由于血流导致 的药物从递送装置的表面洗脱引起。当装置包括不旨在释放到治疗部位之 外的组织或血液的治疗剂类型或剂量时，这尤其重要。
以该非所需方式放出的药物或涂层成分可处于微粒形式或者可以在溶 液中。不期望的颗粒的下游释放被称为“粒化”。例如，大颗粒的粒化可 产生诸如在组织中(尤其是在由小直径脉管供给的组织中)局部缺血的问题。 此外，这样的颗粒的生物分布所产生的效应是不太清楚的，并且可能导致 不利影响。
当将药物与可植入装置结合时，药物可以处于固体形式(作为微粒或晶 体)，但优选地作为溶解的分子(或作为溶解的基质中的已知尺寸的不可溶颗 粒)从装置释放。据认为，局部的溶解药物递送的优点是在治疗部位处的均 匀的药物分布、熟知的药物生物分布和避免粒化。
鉴于目前的局部药物递送的潜在缺点，存在对这样的装置和方法的需 求：其允许药剂(尤其是可溶的或水合的剂)向哺乳动物身体内的具体治疗部 位的受控的局部递送，这避免了离开预期的治疗部位的过早的或非预期的 药物释放，同时确保该所需投配发生。
发明内容
本公开涉及一种可扩张医疗装置，其具有可回缩的外部护套，该外部 护套能够实现治疗剂向脉管或其它腔体的局部地按需递送，同时在装置被 追踪至或定位在所需治疗部位时不会大量地递送或释放所述治疗剂。本发 明的医疗装置包括：可扩张构件，其具有或不具有在所述可扩张构件上的 充当基底的结构层；在可扩张构件或结构层上的至少一个涂层，其包含至 少一种治疗剂；以及外部护套，其包括可选择性渗透的微结构。在使用期 间，下方的亲水性涂层变得水合或部分地水合，并且可以有利于流体跨越 外部护套转移。然而，在这样的情况中，所述外部护套的微结构限制所述 治疗剂的非所需过早释放。换句话说，所述外部护套的微结构在追踪期间 限制所述治疗剂的粒化。在扩张时，设置在可扩张构件或结构层上的外部 护套回缩，从而暴露出位于下方的水合或部分水合的涂层。回缩可以被动 地和主动地以各种方式促动。一旦水合的或部分水合的亲水性涂层被暴露， 治疗剂就被递送到治疗部位。在一个实施例中，所述可扩张构件为医用囊 体。
本公开还涉及一种医疗装置，其包括可回缩的外部护套，该护套具 有形成所述护套的至少一个可颈缩元件。可颈缩元件可以是可选择性渗透 的或基本上不可渗透的，以便在追踪期间限制治疗剂的不期望的释放和/或 防止粒化。
在一个实施例中，本发明包括一种医疗装置，其包括可扩张构件和 围绕所述可扩张构件设置的可选择性渗透的回缩护套。所述护套可包括一 个或多个“可颈缩”元件。在第一状态下，例如在未充胀或部分充胀的状 态下，所述元件覆盖可扩张构件。随着护套被扩张或进一步扩张，所述元 件变得被张紧并且呈现宽度减小并且总长度增加的第二状态。从第一状态 向第二状态的转变用来打开或移动护套，并且露出下方的可扩张构件。所 述护套可包括：至少一个螺旋状包裹的可颈缩元件；至少两个相邻的环状 可颈缩元件；或者至少两个纵向可颈缩元件。在一个实施例中，护套由可 颈缩细丝的网状物或编织物构成，其中，空隙的空间在拉伸时打开。在一 个实施例中，在可扩张构件扩张时，所述护套元件的宽度减小。在另一个 实施例中，在可扩张构件扩张时，所述护套元件的长度增加。在一个实施 例中，所述医疗装置还包括具有治疗剂的涂层。在一个实施例中，所述涂 层可位于护套和可扩张构件之间。在一个实施例中，在扩张时，所述涂层 以水合的或部分水合的状态转移到组织。在另一个实施例中，所述涂层包 括亲水性组分。在另一个实施例中，所述涂层包括亲水剂。在一个实施例 中，治疗剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述涂层包括选自由苄索氯胺、 泊洛沙姆-188、聚乙二醇、水杨酸钙和羟丙基-β-环糊精组成的组的至少一 种化合物。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例中， 所述治疗剂包括紫杉醇。在另一个实施例中，回缩护套可包括可渗透的微 结构，该可渗透的微结构在可扩张构件扩张之前防止或限制涂层和/或治疗 剂穿过所述护套的非预期转移。在又一个实施例中，所述涂层和治疗剂设 置在可扩张构件的表面和护套之间，并且当所述可扩张构件扩张时，所述 护套允许所述涂层和治疗剂穿过护套快速转移到位于所述护套外部的区 域。在一个实施例中，所述可扩张构件为医用囊体。在另一个实施例中， 所述医疗装置包括导管。在另一个实施例中，在所述囊体和护套处于未扩 张状态并且被追踪至脉管内的所需位置的同时，所述护套经受微观或宏观 润湿。在另一个实施例中，所述护套被修改以包括亲水性组分，该亲水性 组分位于护套的至少一部分内和/或所述护套的外表面的一部分或全部上。 在另一个实施例中，所述护套的所述亲水性组分润湿，从而有利于脉管内 的微观润湿。在另一个实施例中，外部护套在被插入患者体内之前通过规 定的准备程序浸透。在另一个实施例中，所述护套包括含氟聚合物。在另 一个实施例中，所述可颈缩元件包括由结点构成的微结构，该结点由原纤 丝互连。在另一个实施例中，所述结点基本上平行于所述可颈缩元件的长 度(或较长尺寸的)轴线对齐，并且所述原纤丝成基本上不平行于所述轴线的 角度对齐。在另一个实施例中，所述结点成基本上不平行于所述可颈缩元 件的长度(或较长尺寸的)轴线的角度对齐，并且所述原纤丝基本上平行于所 述轴线对齐。在另一个实施例中，在所述原纤丝之间的距离随着所述外部 护套扩张而增加。在另一个实施例中，在所述结点之间的距离随着所述外 部护套扩张而增加。在另一个实施例中，所述结点和/或原纤丝的取向、尺 寸或构象随着所述外部护套扩张而变化。在另一个实施例中，可颈缩元件 的微结构随着所述可扩张构件扩张而变化。在另一个实施例中，所述护套 包括膨胀型聚合物，例如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)。在另一个实施例中， 所述可扩张构件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构层包括所述 涂层和治疗剂。在构造上述实施例的过程中，涂层可被施加到构成护套的 可颈缩元件的外表面。一旦被施加，护套就可被外翻，从而使外表面变为 内表面并且围绕可扩张构件设置。
在另一个实施例中，医疗装置可包括回缩护套，其覆盖下方表面， 并且可包括可颈缩元件，其中，当所述可扩张构件和护套扩张时，所述可 颈缩元件颈缩，并且所述下方表面暴露。在第一状态下，例如在未充胀或 部分充胀的状态下，所述元件覆盖可扩张构件。随着护套被扩张或进一步 扩张，所述元件变得被张紧并且呈现宽度减小并且总长度增加的第二状态。 从第一状态向第二状态的转变用来打开或移动护套并且露出下方表面。所 述护套可包括：至少一个螺旋状包裹的可颈缩元件；至少两个相邻的环状 可颈缩元件；或者至少两个纵向可颈缩元件。在一个实施例中，在可扩张 构件扩张时，所述护套元件的宽度减小。在另一个实施例中，在可扩张构 件扩张时，所述护套元件的长度增加。在一个实施例中，所述医疗装置还 包括具有治疗剂的涂层。在一个实施例中，所述涂层可位于下方表面上。 在一个实施例中，在扩张时，所述涂层被转移到组织。
本发明的另一个实施例包括囊体导管，该囊体导管包括囊体 (balloon，球囊)，该囊体包括围绕所述囊体的外表面设置的涂层和治疗 剂，以及围绕所述囊体设置的回缩护套。所述护套可包括至少一个可颈缩 元件。在第一状态下，例如在未充胀或部分充胀状态下，所述元件覆盖可 扩张构件。随着护套被扩张或进一步扩张，所述元件变得被张紧并且呈现 宽度减小并且总长度增加的第二状态。从第一状态向第二状态的转变用来 打开或移动护套并且露出下方囊体。在一个实施例中，所述囊体包括涂层。 所述护套可包括至少一个螺旋状包裹的可颈缩元件、至少两个相邻的环状 可颈缩元件或至少两个纵向可颈缩元件。在一个实施例中，在囊体扩张时， 所述护套元件的宽度减小。在另一个实施例中，在囊体扩张时，所述护套 元件的长度增加。在一个实施例中，包括治疗剂的涂层可位于护套和囊体 之间。在一个实施例中，在扩张时，所述涂层以水合的或部分水合的状态 转移到组织。在另一个实施例中，所述涂层包括亲水性组分。在另一个实 施例中，所述涂层包括亲水剂。在一个实施例中，治疗剂为亲水剂。在另 一个实施例中，所述涂层包括选自由苄索氯胺、泊洛沙姆-188、聚乙二醇、 水杨酸钙和羟丙基-β-环糊精的至少一种化合物。在另一个实施例中，所 述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂包括紫杉醇。在另一 个实施例中，回缩护套可包括可渗透的微结构，该微结构防止或限制治疗 剂穿过所述护套的非预期转移，但容许流体的流入。在一个实施例中，所 述可扩张构件为医用囊体。在另一个实施例中，所述医疗装置包括导管。 在另一个实施例中，在所述囊体和护套处于未扩张状态并且被追踪至脉管 内的所需位置的同时，所述护套经受微观润湿。在另一个实施例中，所述 护套被修改以包括亲水性组分，该亲水性组分位于护套的至少一部分内和/ 或所述护套的外表面的一部分或全部上。在另一个实施例中，所述护套的 所述亲水性组分润湿，这有利于脉管内的微观润湿。在另一个实施例中， 外部护套在被插入患者体内之前通过规定的准备程序浸透。在另一个实施 例中，所述护套包括含氟聚合物。在另一个实施例中，所述护套包括由结 点构成的微结构，该结点由原纤丝互连。在另一个实施例中，所述护套包 括膨胀型聚合物，例如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)。在另一个实施例中，所 述可扩张构件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构层包括所述涂 层和治疗剂。在构造上述实施例的过程中，涂层可被施加到构成护套的可 颈缩元件的外表面。一旦被施加，护套就可被外翻，从而使外表面变为内 表面并且设置在囊体周围。
本发明的另一个实施例包括囊体导管，该囊体导管包括：囊体，其 包括设置在所述囊体的外表面周围的涂层和治疗剂；第一外部护套，其围 绕所述涂层设置；以及第二外部护套，其围绕所述第一外部护套设置，其 中，所述第二护套不防止在未扩张状态下所述护套的宏观润湿，其中，所 述第一护套具有微结构，该微结构的特性是防止在未扩张状态下所述护套 的宏观润湿，并且当所述囊体和护套扩张时，所述第一护套形成开口，这 些开口暴露下方涂层的各部段，并且第一护套允许所述涂层向周围区域的 快速转移。在一个实施例中，所述第一护套包括可颈缩元件。在一个实施 例中，所述第一护套被构造成分裂或撕裂以形成开口。在另一个实施例中， 所述第一护套可被折叠或以其它方式构造在囊体上，以使得多个开口直到 扩张才穿过所述第一护套的厚度被暴露。在一个实施例中，所述涂层被转 移通过所述第二护套并且转移到目标组织上或内。在一个实施例中，在扩 张时，所述涂层以水合的或部分水合的状态转移。在另一个实施例中，在 囊体和治疗部位之间的接触基本上消除之前，所述涂层保持基本上粘附到 目标组织超过1分钟。在另一个实施例中，在所述囊体和护套处于未扩张 状态并且正被递送至脉管内的所需位置的同时，所述护套在脉管中经受微 观润湿。在一个实施例中，当所述第二护套与脉管壁接触时，有利于水合 的或部分水合的涂层的所述转移。在另一个实施例中，所述第一护套具有 由结点和原纤丝构成的微结构。在一个实施例中，所述第一护套包括含氟 聚合物。在一个实施例中，所述第一护套包括ePTFE。在另一个实施例中， 所述第二护套具有由结点和原纤丝构成的微结构。在另一个实施例中，所 述第二护套包括含氟聚合物。在一个实施例中，所述第二护套包括ePTFE。 在另一个实施例中，所述结点与所述囊体导管的纵向轴线纵向对齐，并且 所述原纤丝与所述轴线周向对齐。在另一个实施例中，所述结点与所述囊 体导管的纵向轴线周向对齐，并且所述原纤丝与所述轴线纵向对齐。在另 一个实施例中，所述涂层包括亲水性组分。在另一个实施例中，所述治疗 剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例 中，所述治疗剂为紫杉醇。在另一个实施例中，所述囊体还包括结构层。 在另一个实施例中，所述结构层包括所述涂层和治疗剂。
在另一个实施例中，本发明包括医疗装置，其包括：可扩张构件； 外部护套，该外部护套围绕所述可扩张构件设置，并且包括可分裂的管状 壳体；以及包括治疗剂的涂层，涂层包含在所述可分裂壳体内部。所述可 分裂壳体具有壁，这些壁可包括可选择性渗透的微结构，当可扩张构件处 于未扩张状态时，该微结构限制或防止所述治疗剂穿过所述壳体壁的非预 期转移。在下方的可扩张构件扩张时，可分裂壳体打开以将内腔暴露于周 围组织。在一个实施例中，所述壳体具有由结点构成的微结构，该结点由 原纤丝互连。在另一个实施例中，所述壳体包括含氟聚合物。在另一个实 施例中，所述壳体包括膨胀型聚合物，例如ePTFE。在另一个实施例中， 所述结点基本上平行于所述可分裂壳体的长度(或较长尺寸的)轴线对齐，并 且所述原纤丝成基本上不平行于所述轴线的角度对齐。在另一个实施例中， 所述结点成基本上不平行于所述壳体的长度(或较长尺寸的)轴线的角度对 齐，并且所述原纤丝基本上平行于所述轴线对齐。在另一个实施例中，所 述涂层包括亲水性组分。在另一个实施例中，所述涂层包括亲水剂。在一 个实施例中，治疗剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述涂层包括选自由 苄索氯胺、泊洛沙姆-188、聚乙二醇、水杨酸钠和羟丙基-β-环糊精的至少 一种化合物。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例 中，所述治疗剂为紫杉醇。在一个实施例中，在扩张时，所述涂层以水合 的或部分水合的状态转移。在另一个实施例中，在可扩张构件和治疗部位 之间的接触基本上消除之前，所述涂层保持基本上粘附到目标组织超过1 分钟。在一个实施例中，所述壳体的特性是允许在未扩张状态下所述壳体 的宏观润湿以及涂层的至少部分水合。在另一个实施例中，在所述可扩张 构件和护套处于未扩张状态并且被追踪至脉管内的所需位置的同时，所述 壳体仅经受在脉管中的微观润湿。在另一个实施例中，所述壳体被修改以 包括亲水性组分，该亲水性组分位于壳体壁的至少一部分内和/或所述壳体 的外表面的一部分或全部上。在另一个实施例中，在所述护套扩张之前或 扩张时，所述壳体的所述亲水性组分有利于(充当护套的)壳体的微观润湿。 在另一个实施例中，在所述护套在脉管中扩张之前或扩张时，位于所述壳 体之外的流体被允许流过所述壳体的(一个或多个)外壁，并且接触所述治疗 剂。在另一个实施例中，壳体在被插入患者体内之前通过规定的准备程序 浸透。在另一个实施例中，当所述壳体扩张时，涂层也润湿壳体。在一个 实施例中，所述壳体可以螺旋状包裹在可扩张构件周围。在其它实施例中， 所述壳体可包括围绕可扩张构件设置的环形圈。在一个实施例中，壳体可 被纵向地定向。在另一个实施例中，多个所述壳体可围绕可扩张构件设置。 在另一个实施例中，所述壳体包括沿其长度的可撕开接缝。在另一个实施 例中，所述壳体包括围绕或成角度地围绕其周缘的可撕开接缝。所述接缝 包括结构弱化区域，例如穿孔、壁厚中的变薄部等。在另一个实施例中， 可分裂壳体可包括可渗透的微结构，该微结构防止或限制穿过所述壳体的 治疗剂的非预期转移。在一个实施例中，在扩张时，涂层在水合的或部分 水合的状态下转移到所述组织。在另一个实施例中，随着所述可扩张构件 扩张，壳体变得被张紧，以有利于壳体的分裂。在一个实施例中，在扩张 期间壳体的分裂有利于水合的或部分水合的涂层从壳体内部的释放。在一 个实施例中，所述可扩张构件为医用囊体。在另一个实施例中，所述医疗 装置包括导管。在另一个实施例中，可分裂壳体可包括不可渗透的微结构， 该微结构防止或限制治疗剂穿过所述壳体的非预期转移。
在另一个实施例中，本发明包括医疗装置，其包括：可扩张构件； 外部护套，该外部护套围绕所述可扩张构件设置，并且包括管状的可颈缩 壳体；以及包括治疗剂的、包含在所述壳体内部的涂层和位于外部护套下 方的表面上的第二涂层，该第二涂层包括第二治疗剂。所述可颈缩壳体具 有壁，这些壁可包括可渗透的微结构，当所述壳体具有基本上封闭的微结 构时，该微结构初始地限制所述治疗剂穿过所述壳体壁的非预期转移；其 中，所述涂层设置在壳体内部；并且其中，当所述可扩张构件和可颈缩壳 体(充当护套)扩张时，所述壳体壁形成更开放的微结构，其允许所述治疗剂 转移到位于所述护套外的区域。此外，在扩张时，所述可颈缩壳体颈缩， 以至少部分地暴露下方的第二涂层，这也允许第二治疗剂转移到位于所述 护套外部的区域。在各种实施例中，壳体壁可防止尺寸大于约25微米的颗 粒转移到所述壳体之外。例如，第二直径的微结构的最大有效孔尺寸小于 或等于约25微米。在其它实施例中，尺寸大于约25微米的颗粒能通过所 述壳体壁转移。在一个实施例中，所述壳体具有由结点构成的微结构，这 些结点由原纤丝互连。在另一个实施例中，所述壳体包括含氟聚合物。在 另一个实施例中，所述壳体包括膨胀型聚合物，例如ePTFE。在另一个实 施例中，所述结点基本上平行于所述壳体的长度(或较长尺寸的)轴线对齐， 并且所述原纤丝以基本上不平行于所述轴线的角度对齐。在另一个实施例 中，所述结点以基本上不平行于所述壳体的长度(或较长尺寸的)轴线的角度 对齐，并且所述原纤丝基本上平行于所述轴线对齐。在另一个实施例中， 所述原纤丝之间的距离随着包括壳体的所述外部护套扩张而增加。在另一 个实施例中，在所述原纤丝之间的距离随着包括壳体的所述外部护套扩张 而增加。在另一个实施例中，在所述结点之间的距离随着所述外部护套扩 张而增加。在另一个实施例中，所述结点和/或原纤丝的取向、尺寸或构象 随着所述外部护套扩张而变化。在又一个实施例中，第二涂层可位于可扩 张构件和可颈缩壳体之间。在另一个实施例中，所述涂层两者均包括治疗 剂，其可以是相同的或不同的。在另一个实施例中，所述涂层之一或两者 包括亲水性组分。在另一个实施例中，所述涂层之一或两者包括亲水剂。 在一个实施例中，治疗剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述涂层之一或 两者包括选自由苄索氯胺、泊洛沙姆-188、聚乙二醇、水杨酸钠和羟丙基- β-环糊精的至少一种化合物。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。 在另一个实施例中，所述治疗剂为紫杉醇。在一个实施例中，所述涂层被 转移通过所述壳体并且转移到目标组织之上或之内。在一个实施例中，在 扩张时，所述涂层以水合的或部分水合的状态转移通过所述壳体。在另一 个实施例中，在可扩张构件和治疗部位之间的接触基本上消除之前，所述 涂层保持基本上粘附到目标组织超过1分钟。在另一个实施例中，随着所 述可扩张构件扩张，壳体变得张紧，以有利于水合的或部分水合的涂层转 移通过壳体。在一个实施例中，所述壳体的特性是防止在未扩张状态下所 述壳体的宏观润湿，其中，所述涂层和治疗剂设置在壳体内部，并且其中， 当所述可扩张构件扩张时，所述壳体基本上全部快速地湿透，并且允许所 述涂层快速转移通过壳体。在另一个实施例中，当所述壳体扩张时，所述 涂层也润湿壳体。在另一个实施例中，包括壳体的所述护套允许所述涂层 和治疗剂的快速转移，因为所述护套在扩张之前和/或期间快速地湿透。在 另一个实施例中，在所述囊体和护套处于未扩张状态并且被追踪至脉管内 的所需位置的同时，所述壳体仅经受在脉管中的微观润湿。在另一个实施 例中，当所述护套扩张时，体液使壳体基本上湿透。在另一个实施例中， 所述壳体被修改以包括亲水性组分，该亲水性组分位于壳体壁的至少一部 分内和/或所述壳体的外表面的一部分或全部上。在另一个实施例中，在所 述护套扩张之前或扩张时，所述壳体的所述亲水性组分有利于(充当护套的) 壳体的微观润湿。在另一个实施例中，到所述护套充分扩张(即，扩张至其 额定或标称直径)的时候，所述护套基本上全部被润湿。在另一个实施例中， 在所述护套在脉管中扩张之前或扩张时，位于所述壳体外部的流体被允许 流过所述壳体的(一个或多个)外壁，并且接触所述治疗剂。在另一个实施例 中，当所述护套与脉管壁接触时，有利于壳体的所述润湿。在另一个实施 例中，壳体在被插入患者体内之前通过规定的准备程序浸透。在另一个实 施例中，当所述壳体扩张时，两个涂层也润湿壳体。在一个实施例中，所 述壳体可以螺旋状包裹在可扩张构件周围。在其它实施例中，所述壳体可 包括围绕可扩张构件设置的环形圈。在一个实施例中，壳体可被纵向地定 向。在另一个实施例中，多个所述壳体可围绕可扩张构件设置。在另一个 实施例中，在可扩张构件扩张时，所述壳体颈缩并且暴露转移到目标组织 之上或之内的所述第二涂层。在一个实施例中，在扩张时，两个涂层以水 合的或部分水合的状态转移到所述组织。在一个实施例中，在(一个或多个) 壳体的扩张和颈缩时，所述第二涂层以水合或部分水合状态转移。在另一 个实施例中，在可扩张构件和治疗部位之间的接触基本上消除之前，所述 第二涂层保持基本上粘附到目标组织超过1分钟。在另一个实施例中，随 着所述可扩张构件扩张，壳体变得张紧，以有利于壳体的颈缩。在一个实 施例中，在扩张期间壳体的颈缩有利于迫使水合的或部分水合的涂层通过 壳体壁离开。在一个实施例中，所述可扩张构件为医用囊体。在另一个实 施例中，所述可扩张构件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构层 包括所述涂层和治疗剂。在另一个实施例中，所述医疗装置包括导管。
在另一个实施例中，可颈缩壳体可包括不可渗透的微结构，该微结 构防止或限制治疗剂穿过所述壳体的非预期转移。
本发明的其它实施例包括一种将治疗剂递送至脉管内的所需位置的 方法，其包括：将导管插入脉管中，所述导管包括可扩张构件和围绕所述 可扩张构件设置的护套，该可扩张构件包括具有治疗剂的涂层，其中，所 述护套具有可选择性渗透的微结构，该微结构防止所述涂层传输通过基本 上全部的所述护套，但允许所述涂层被至少部分地水合，并且其中，所述 涂层和治疗剂设置在护套与可扩张构件的表面之间；将所述导管推进至所 述脉管内的所需位置；以及使可扩张构件在所述脉管内的所需位置处扩张， 并且其中，当所述护套处于未扩张状态时，所述护套回缩并使水合的或部 分水合的涂层和治疗剂从护套与可扩张构件的表面之间暴露至位于所述护 套外部的区域。在一个实施例中，所述护套包括至少一个可颈缩元件。在 一个实施例中，所述可扩张构件为医用囊体。在另一个实施例中，所述护 套包括含氟聚合物。在另一个实施例中，护套包括由结点构成的微结构， 该结点由原纤丝互连。在另一个实施例中，所述结点与所述囊体导管的纵 向轴线纵向对齐，并且所述原纤丝与所述轴线周向对齐。在另一个实施例 中，所述结点与所述囊体导管的纵向轴线周向对齐，并且所述原纤丝与所 述轴线纵向对齐。在另一个实施例中，当外部护套扩张时，所述结点扩张(伸 长)。在另一个实施例中，随着所述外部护套扩张，所述结点散布开。在另 一个实施例中，随着所述外部护套扩张，所述结点的取向变化。在另一个 实施例中，随着所述外部护套扩张，所述原纤丝散布开。在另一个实施例 中，随着所述外部护套扩张，所述原纤丝展开、变直或重新定向。在另一 个实施例中，所述结点基本上平行于所述可颈缩元件的长度(或较长尺寸的) 轴线对齐，并且所述原纤丝以基本上不平行于所述轴线的角度对齐。在另 一个实施例中，所述结点以基本上不平行于所述可颈缩元件的长度(或较长 尺寸的)轴线的角度对齐，并且所述原纤丝基本上平行于所述轴线对齐。在 另一个实施例中，所述护套包括ePTFE。在另一个实施例中，所述治疗剂 为亲水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例中， 所述治疗剂为紫杉醇。在另一个实施例中，所述涂层为亲水的。在另一个 实施例中，所述可扩张构件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构 层包括所述涂层和治疗剂。在另一个实施例中，包含治疗剂的、水合的或 部分水合的亲水性涂层为组织粘附性的，并且因此，甚至在可扩张构件被 从该部位移除之后，药物继续被吸收到组织内，直到涂层和药物从该部位 消散为止。该方法有效地增加了到组织的总药物递送时间。
在本发明的另一个实施例中，所述涂层包含疏水性药物，其被一种 或多种增溶剂络合或螯合。在另一个实施例中，所述增溶剂有助于所述疏 水性药物转移到目标组织。在另一个实施例中，当递送至预期组织部位时， 所述增溶剂从所述药物分离并且该药物结合到组织。
本发明的另一个实施例包括囊体导管，其包括囊体，该囊体包括相 对低溶解度的治疗剂，该治疗剂呈胶束、脂质体、微团聚体、纳米球、微 珠、纳米粒子、微粒、晶粒或包合物的形式，并且结合或悬浮在比该剂更 快速地水合或溶解的涂层材料中，该剂和涂层围绕所述囊体的外表面设置， 护套围绕所述囊体设置，其中，所述涂层和治疗剂设置在囊体的表面和护 套之间，并且其中，当所述护套被润湿时，所述涂层水合，并且所述剂的 形式保持基本上完好，并且其中，当所述囊体和护套扩张并且护套回缩时， 发生水合的涂层和剂的转移到目标组织之上或之内。
本发明的另一个实施例包括一种护套，其围绕涂层设置，该涂层围 绕可扩张构件设置，其中，护套有意地利用润湿剂改性，以有利于所述护 套的润湿。然而，所述改性的护套甚至在湿透时也限制药物跨过所述护套 转移。
在另一个实施例中，诸如支架或支架-移植物的可扩张装置可安装到 本发明的“按需”剂递送构造上，递送至身体内的部位，在这里，可扩张 装置使用本发明的构造扩张和放置。这种应用的优点在于，治疗剂可与另 一种治疗装置一起递送至治疗部位。
在另一个实施例中，在利用本发明的“按需”剂递送构造来进行治 疗性处理之后，可以将诸如支架、支架-移植物或其它内假体放置在治疗区 域中，并且使用本发明的构造来“微调”或以其它方式修改装置的至少一 部分扩张的程度。
在另一个实施例中，利用本发明的治疗剂递送构造放置和/或“微调” 内假体可包括将治疗剂从该构造转移到内假体(例如，通过吸收转移)，由此， 内假体随后变成在短或长的时间段内以治疗方式操作的药物递送内假体。
附图说明
将结合附图描述本发明的示例性实施例。所包括的用于提供对本发明 的进一步理解且被并入而构成本说明书一部分的附图示出了本发明的实施 方式，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。附图未按比例绘制。
图1A描绘了具有细长管状主体的一般囊体导管的侧视图，其中，囊体 处于第一未扩张状态。
图1B描绘了处于其第一未扩张状态的本发明的药物递送囊体的剖视 图。
图1C描绘了处于其第一未扩张状态的本发明的药物递送囊体的剖视 图，该囊体具有结构层。
图2A和图2B示出了可选择性渗透的微结构的实施例的显微图。
图3A至图3C示出了包括显示处于覆盖(3A和3B)和回缩状态(3C)的外 部护套的一个实施例的剖视图，该外部护套具有联接到回缩构件的管状构 型。
图4A和图4F示出了包括显示处于未扩张(4A、4C和4E)和扩张状态 (4B、4D和4F)的外部护套的一个实施例的侧视图，该外部护套具有螺旋状 包裹在可扩张构件周围的可颈缩元件。
图4G和图4J示出了包括显示处于未扩张(4G和4I)和扩张状态(4H和 4J)的外部护套的一个实施例的侧视图，该外部护套具有彼此相邻的至少两 个可颈缩环形元件。
图4K和图4L示出了包括处于未扩张(4K)和扩张状态(4L)的外部护套 的一个实施例的侧视图，该外部护套具有纵向地定向且彼此相邻的至少两 个可颈缩元件。
图5A至图5B示出了包括处于未扩张(5A)和扩张状态(5B)的外部护套 的一个实施例，其具有可分裂覆盖物。
图6A和图6B示出了包括处于未扩张(6A)和扩张状态(6B)的外部护套 的一个实施例，其具有带有结构上弱化的接缝的可颈缩覆盖物。
图7A至图7B示出了包括处于未扩张(7A)和扩张状态(7B)的外部护套 的一个实施例，其具有可分裂壳体。
图7C至图7D示出了包括处于未扩张(7C)和扩张状态(7D)的外部护套 的一个实施例的纵长剖视图，其具有可分裂壳体。
图8A至图8D示出了包括处于未扩张(8A和8C)和扩张状态(8B和8D) 的外部护套的一个实施例，其具有至少一个可膨胀特征。
图9A至图9B示出了包括导管的本公开的药物递送实施例，该导管可 被追踪至靶向区域，并且也通过诸如医用囊体的可扩张装置扩张。
图10A至图10D描绘了采用图9A至图9B中所示实施例的一种使用方 法的程序步骤。
图11A至图11C描绘了制造包括螺旋地包裹在可扩张构件周围的可颈 缩元件的剂递送构造的各个阶段。
具体实施方式
本公开的某些实施例涉及一种可润湿或可选择性渗透的护套，其在未 扩张状态下可容许位于下面的治疗剂的至少部分水合，同时防止所述治疗 剂的释放。本公开的其它实施例涉及可回缩护套，其由可颈缩元件构造成， 可颈缩元件在元件伸长时直径减小，从而暴露下方表面。这些实施例可用 于剂递送构造，例如包括剂递送构造的导管，用于将至少一种治疗剂转移 到哺乳动物体内的所需部位。本发明的治疗剂递送构造包括附加的结构， 其确保向目标部位的药物递送，而在装置追踪至目标部位期间不会有显著 的药物损失。在一个实施例中，所述剂递送构造包括可扩张构件。在另一 个实施例中，所述可扩张构件为医用囊体。(如本文所用，囊体和医用囊体 互换使用，除非另外指明)。
为清楚起见，附图、说明书和示例描述和描绘了包括医用囊体的剂 递送构造。然而，本发明并非意图局限于这一个实施例。如下所述，可以 设想作为本发明一部分的包括回缩或“收缩”护套的其它可扩张构件。
现在将详细参照本发明的实施例，其示例在附图中示出。
图1A示出了具有细长的管状主体102的囊体导管100，细长的管状 主体102带有囊体104。在一个实施例中，囊体104可以是长度可调整的囊 体。
细长的管状主体102具有近侧控制端106和远侧功能端108。囊体 导管还具有近侧引导线管腔110，其延伸穿过细长的管状主体102的长度并 且在引导线端口112处离开远端。所示囊体导管为“在引导线上”构型， 如在本领域中普遍已知的。备选地，导管可具有位于近端和远端之间中途 的引导线端口，并且因此具有“快速交换”构型，如在本领域中普遍已知 的。囊体导管100也并入近侧充胀端口114，其允许充胀端口114和囊体 104的内腔之间的流体连通。管状主体的内径和外径和长度根据医疗装置的 所需应用而选择。管状主体通常具有圆形横截面构型。然而，也可使用椭 圆和其它横截面构型。在一个实施例中，所述囊体导管与0.038”、0.035”、 0.018”或0.014”、0.010”或类似的常规引导线兼容。
管状主体必须具有足够的结构完整性以容许医疗装置推进至远侧脉 管位置，而不在插入时弯曲或翘曲。已知用于制造管状主体的各种技术。 在一个实施例中，管状主体通过挤出生物相容性聚合物来制造。
本发明还涉及可扩张医疗装置，其利用一致的“按需”递送将治疗 剂递送至脉管部位，而在装置被追踪至脉管系统内的所需位置的同时不显 著递送或释放(多种)治疗剂。本发明的医疗装置包括：可扩张构件，其具有 (或不具有)在可扩张构件上的结构层或基底层；设置在可扩张构件或结构层 上的至少一个亲水性涂层，其包括至少一种治疗剂；以及围绕涂层设置的 外部护套，其包括可选择性渗透的微结构。在使用期间，下方的亲水性涂 层变得水合或部分地水合，并且有利于流体在跨越外部护套转移。然而， 处于未扩张状态的所述外部护套的微结构防止所述治疗剂的非所需的过早 释放。
在扩张时，外部护套可被构造成回缩或以其它方式暴露下方的层。 当下方的层被暴露时，涂层的至少一部分被暴露并递送至治疗部位。在一 个实施例中，水合的或部分水合的涂层包括治疗剂，并且一旦外部护套回 缩，治疗剂就转移到周围的组织。在另一个实施例中，所述可扩张构件为 医用囊体。
本发明的剂递送构造包括若干方面，以有助于控制治疗剂从可扩张 构件的递送。图1B是处于其第一未充胀状态的剂递送构造的剖视图，其包 括囊体。该构造包括囊体204、在囊体204上的亲水性涂层250和外部护套 220。亲水性涂层250还包括至少一种治疗剂230。还描绘了延伸穿过囊体 的长度的引导线管腔210。在一个实施例中，所述亲水性涂层在装置插入脉 管系统之前为基本上脱水的。在另一个实施例中，外部护套220由具有可 渗透的微结构的材料制成。在另一个实施例中，在第一未充胀直径下，外 部护套220被包裹或折叠在亲水性涂层250上。
在回缩时，涂层250被至少部分地暴露于周围环境。应当理解，在 一些实施例中，涂层250可以是亲水的。在另一个实施例中，在囊体204 的扩张和护套220的回缩时，亲水性涂层250以水合或部分水合的状态迁 移至周围环境。在另一个实施例中，外部护套220在扩张之前被润湿，以 允许亲水性涂层250的水合或部分水合。在另一个实施例中，所述护套在 扩张之前被至少部分地润湿。在另一个实施例中，涂层250为组织粘附性 的，并且甚至在装置被移除之后也保持粘附至目标组织。该实施例允许从 在组织界面处的粘附性涂层继续药物转移，直到组织粘附性涂层从目标组 织消散为止，如在共同待审的和共同转让的美国专利公开2010/0233266中 所描述的。在另一个实施例中，涂层包括触变凝胶。
可显示具有可渗透的微结构的材料是本领域已知的。这些材料包括 但不限于原纤化结构，例如膨胀型含氟聚合物(例如，膨胀型聚四氟乙烯 (ePTFE))或膨胀型聚乙烯(如在美国专利6,743,388中所描述和以引用方式 并入本文中的)；纤维结构(例如，织造或编织的织物；纤维、微纤维或纳米 纤维的非织造垫；由诸如静电纺纱或闪蒸纺丝的过程制成的材料；由熔融 或可溶液加工材料组成的聚合物材料，熔融或可溶液加工材料为例如含氟 聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烃、聚酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、 以及三亚甲基碳酸酯(TMC)等；具有在处理期间形成的开口的膜(例如，激 光钻孔或机械钻孔)；开孔泡沫；微孔膜，其由诸如含氟聚合物、聚酰胺、 聚氨酯、聚烯烃、聚酯、PGA、PLA、TMC等的材料制成；多孔聚乙交酯- 共-三亚甲基碳酸酯(PGA:TMC)材料(如美国专利8,048,503中所描述和以引 用方式并入本文中的)；或者上面的组合。上述材料的处理可用来调制、提 高或控制渗透性。这样的处理可以帮助封闭微结构(因此降低渗透率)或者帮 助打开微结构、或两者的组合。可帮助封闭微结构的这样的处理可包括但 不限于：压延、涂布(不连续地或连续地)、压实、致密化、聚结、热循环或 回缩等。可帮助打开微结构的这样的处理可包括但不限于：伸展、穿孔、 裁切、图案化的致密化和/或涂布等。在另一个实施例中，所述材料包括在 由原纤维互连的结点之间的微孔，例如在ePTFE中。在另一个实施例中， 所述材料包括在基本上无结点的ePTFE中的微孔，如在美国专利5,476,589 中所描述的，该专利全文以引用方式并入本文中以用于各种目的。
在本发明的另一个实施例中，护套材料的(多个)表面或向外构型可利 用纹理、突起、长钉、线材、刀片、刻划器、凹陷、凹槽、涂层、颗粒等 来修改。在本发明的另一个实施例中，护套材料的(多个)表面或向外构型可 利用针、插管等修改。这些修改可以起到各种作用，例如以修改治疗剂将(或 者已)递送进的组织、控制本发明的系统的放置和引导流体转移。这样的纹 理可帮助增加治疗剂向更深的组织之上更深地转移和/或向更深的组织内转 移。可选地，涂层可有助于所述护套材料的微观或宏观润湿。在一个实施 例中，所述护套材料的所述涂层包括交联的聚乙烯醇(参见例如美国专利 7,871,659)。在另一个实施例中，所述可渗透的微结构材料的所述涂层包括 肝素涂层，例如在美国专利4,810,784和6,559,131中所描述那样，这两份 专利均以引用方式全文并入本文中以用于各种目的。
在本发明的另一个实施例中，可渗透的微结构的(多个)位置可以改 变。例如，护套可被构造成使得其微结构的仅一部分可渗透。当不希望流 体转移发生在例如本发明的可扩张医疗装置的端部之一或两者处时，这样 的构型可能是期望的。当将在具体的解剖结构中使用多个药物递送装置时， 这可能是期望的，并且可能不期望的是重叠治疗部位，即，将太多的药物 递送至特定部位。
在另一个实施例中，护套可包含或标记有射线不可透标记物或被构 造为整体上射线不可透的。这样的射线不可透指示器由临床医生用来正确 地追踪和放置本发明的可扩张医疗装置。
如本文所用，术语“可渗透的微结构”是指这样的结构或材料：其 在处于未扩张状态时容许流体的流入，但限制或约束水合的或至少部分地 水合的涂层的流出。本领域技术人员将会知道表征渗透性的各种测试方法。 这些方法包括但不限于在给定压差下横跨微结构的空气或液体通量的表 征、确定不同的流体透湿微结构的压差(例如，进水压力或泡点)的表征、孔 隙率的表征、以及可视表征诸如从图像(例如，从扫描电镜或光学显微镜) 测量的结点间或纤丝间的间距。
如本文所用，术语“微孔”和“微孔的”是指材料中的开口，例如 在ePTFE结点和原纤维之间的区域。通常，如在ePTFE的情况中，当材料 不被“润湿”时，这些微孔包含空气。
如本文所用，术语“润湿”、“湿透”和“润湿的”是指空气通过 流体在微孔材料中的移置。材料的润湿降低对后续流体转移的阻力，并且 有利于流体流过微孔材料。此外，这些微孔材料旨在为开孔结构，这意味 着微孔是互连的，而不是闭孔结构。这允许流体流过材料。毛细效应也可 在润湿发生时在流体流过材料的过程中起重要作用，尤其是对于具有小的 互连孔的高度多孔的材料来说。外部护套的微结构可被选择成使毛细效应 最大化以产生改善的水合。润湿可借助于添加到流体的一种或多种表面活 性剂来实现。表面活性剂可以吸收到流体-蒸气、固体-流体和固体-蒸气界 面上，这继而改变疏水材料的润湿行为。润湿也将取决于流体的粘度。
如本文所用，术语“涂层”是指设置在基底的表面上的一种或多种 材料。在本公开中，基底可包括结构层或基底或可扩张构件或外部护套。 所述涂层可完全位于表面上，或者可以完全地或部分地结合到基底中存在 的开口或孔内。后一种涂层构型通常在本领域中被称为“吸入的”或“填 充的”材料。
如本文所用，术语“干涂层”或“脱水涂层”是指涂层单独不能够 通过空气在微孔材料中的移置来充分地润湿外部护套。一些干涂层实施例 可配制有在其纯净形式下为液态的至少一种组分，其能够造成湿透，但在 与附加的组分结合时导致干涂层。相比之下，如本文所用，术语“预水合 的”是指在引入身体内之前被水合或部分地溶剂化的涂层。预水合涂层可 能不需要润湿护套。
如本文所用，术语“脉管”是指这些构造可用于的身体内的任何管 腔或管状结构。这包括但不限于血管、诸如动静脉畸形、动脉瘤或其它的 脉管缺陷、淋巴系统的脉管、食道、肠道解剖组织、窦腔、子宫或其它。 本发明的实施例也适于治疗在脉管内或与脉管相关联的恶性疾病(即，癌 症)。
如本文所用，术语“颈缩”或“可颈缩的”是指当在纵向尺寸上伸 长时横向尺寸(例如，宽度、横截面或直径)减小的动作或能力。结合本文所 述某些实施例，在可扩张构件扩张时，可颈缩元件伸长，这造成横向尺寸(例 如，其宽度、横截面或直径)减小，从而暴露下方表面或层。
如本文所用，术语“回缩”或“可回缩的”是指这样的动作或能力： 在下方的可扩张构件扩张期间撤回、移动或不增加表面积或者增加至比下 方构件小的程度，从而造成下方的层或表面(例如，涂层和/或可扩张构件的 表面和/或结构层)暴露于周围环境。如本文所述，在各种实施例中，“回缩” 或“可回缩的”可指颈缩、撕裂、断裂或以其它方式分离以暴露下方的层 或表面的动作或能力。
如图1C所描绘的，本发明的另一个实施例包括处于其第一未扩张状 态的剂递送构造的横截面。在该实施例中，该构造包括囊体404、基底或结 构层或覆盖物440、在囊体104上的亲水性涂层450、和外部护套420。亲 水性涂层450还包括至少一种治疗剂430。还描绘了延伸穿过囊体的长度的 引导线管腔410。结构层440可用于许多功能。其功能之一可以是用作基底 以将亲水性涂层450均匀地施加到下方的囊体404。由于一些囊体材料可能 不利于被均匀地涂布，结构层可用作支架以实现均匀的涂布。此外，如果 结构层包括弹性体，结构层可有助于下方的囊体的再压缩(参见例如，美国 专利6,120,477，Campbell等人，该专利以引用方式全文并入本文中以用于 各种目的)。在另一个实施例中，在放置在可扩张构件上之前，结构层可涂 有所述亲水性涂层和所述治疗剂。利用这样的预制的涂层构造，任何囊体 都可转化为本发明的剂递送构造。因此，本发明的一个实施例包括使用带 涂层的结构层和将其放置在任何“现货供应囊体”或OEM囊体上以使囊体 成为药物递送囊体。在另一个实施例中，亲水性涂层被涂布到结构层140 上，并且然后被脱水或部分地脱水。在另一个实施例中，所述脱水或部分 地脱水的亲水性涂层包括至少一种治疗剂。在另一个实施例中，结构层140 和/或外部护套120被包裹或折叠成第一未充胀直径。
结构层(例如，根据以下示例制造的结构层)也提供了将在第一状态下 涂布的均匀管，该管将同心地/均匀地扩张直至第二状态。相比之下，常规 的经皮腔内血管成形术(PTA)囊体必须在第二状态下(在其模制形状下)被涂 布，然后被压缩至第一状态。结构层可与心轴上的囊体或导管或分开涂布， 并且随后以增加的制造产率、较低的成本和较高的均匀度组装到囊体上。 如上所述，所述结构层上的涂层将被外部护套覆盖。在以第一直径递送至 目标位置时或者在囊体被充胀至其第二状态时，涂层将变得水合或部分地 水合。
结构层可由与涂层相容并可扩张以适应囊体的扩张的任何材料制 成。这些材料包括但不限于ePTFE、含氟聚合物、膨胀型聚乙烯、聚氯乙 烯、聚氨酯、硅树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚酯、聚酰 胺、弹性体以及它们的混合物、共混物和共聚物，它们均为合适的。在一 个实施例中，所述结构层包括ePTFE。在另一个实施例中，所述ePTFE吸 入有弹性体，例如，四氟乙烯和全氟烷基乙烯基醚的热塑性共聚物，其可 以不含交联单体和固化剂，如在美国专利第8,048,440号中所描述的，该专 利以引用方式全文并入本文中。
.在本发明的另一个实施例中，结构层(或可扩张构件，如果不使用结 构层的话)的(一个或多个)表面或向外构型可被利用纹理、折叠、折翼、凹 入部、波纹、褶皱、突起、长钉、刻划器、凹陷、凹槽、孔、涂层、颗粒 等或它们的组合来修改。在另一个实施例中，所述凹陷、凹槽和/或孔可被 使用以增加可将涂层置于其上的有效表面积。这样的表面可被蚀刻以增加 有效表面积。在其它实施例中，结构层可包括原纤化的微结构。原纤丝可 包括折叠/微褶以增加有效表面积。这可以帮助增强溶剂化或水合循环。它 也可以帮助减小整个医疗装置的长度或轮廓。在另一个实施例中，结构层 可包括芯吸材料。芯吸材料可有利于涂层的水合。随着微润湿发生，芯吸 材料可分配流体。在另外的实施例中，芯吸材料可在沿医疗装置的一个或 多个部位处被部分地暴露，即，不被外部护套覆盖。暴露的部位允许体液 迁移到芯吸材料中并使涂层水合。在一个实施例中，芯吸层可包括具有 PTFE的开孔膜的材料，例如在名称为“Strong,Air Permeable Membranes of Polytetrafluoroethylene(聚四氟乙烯的牢固透气隔膜)”的Branca等人的 美国专利第5,814,405号中所描述的，该专利以引用方式更详细地并入本文 中。其它合适的材料可包括开孔聚氨酯泡沫、开孔硅树脂泡沫、开孔含氟 聚合物或任何其它柔韧材料，其包括微观通道或宏观通道以允许注入。芯 吸材料可包含如本文所述的润湿剂以改善流体的分布。芯吸材料也可用作 海绵，其保持治疗剂直到在身体表面和可扩张构件之间的足够的压力将治 疗剂从芯吸材料排出到周围的身体表面。
在本发明的另一个实施例中并且作为对涂布随后与可扩张构件结合 的结构层的备选方案，涂层材料自身可以形成为与可扩张构件结合的结构 部件。这样的构造消除对于结构层本身的要求，但又完全地保留由本发明 的涂层提供的主要功能。这样的构造也可以改善制造能力，并且可与诸如 囊体的大多数任何可扩张构件结合。例如，在可扩张构件包括囊体的情况 下，管状构型可由所描述的涂层的一种或多种材料浇注或以其它方式形成， 并且在放置外部护套之前设置在囊体上。在一个实施例中，这样的管状构 型将通过将(一种或多种)涂层材料溶剂化为粘稠状态而制成并且通过本领 域已知的工艺、诸如凝胶挤出、模制或溶液浇注/成形而形成为所需的管状 形状。所用溶剂随后被移除以使管干燥或部分干燥并且使其容易设置在囊 体上。在使用期间，管被再水合，就像本发明所用和本文所述涂层那样。
在另一个实施例中，结构层被处理、涂布、吸入和/或填充润湿剂， 该润湿剂可被交联以允许外部护套在与含水介质接触之后的瞬时润湿(即， 在少于约10秒内)。这样的润湿剂包括美国专利7,871,659和美国专利 5,897,955中所描述那些，这两份专利均以引用方式全文并入本文中以用于 各种目的。在一个实施例中，所述润湿剂包括但不限于聚(乙烯醇)、聚乙二 醇、肝素、肝素涂层(例如，美国专利6,461,665中所描述那些)、聚丙二醇、 葡聚糖、琼脂糖、海藻酸盐、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、聚(乙烯醇-共-乙 烯)、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚(醋酸乙烯酯-共-乙烯醇)、聚(四氟乙烯-共- 乙烯醇)、聚(丙烯腈-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯腈-共-丙烯酸-共-丙烯脒)、聚丙 烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟乙基异丁烯酸酯和 聚砜、以及它们单独的或组合的共聚物。在另一个实施例中，所述润湿剂 包括乙二醇、脂肪酸盐和脂肪醇、以及它们的组合。
外部护套和/或结构层可由本文所公开的合适材料中的任一种制成。 这些结构可通过挤出或通过层合上文所述材料中的任一种(例如，ePTFE)来 制成。层被认为是一个厚度的材料，该材料可被包裹、折叠、敷设或编织 在另一个厚度之上、周围、旁边或之下。纵向道次包括材料的不同层或一 系列层，其被缠绕以形成不同于周围或邻接部分的区域或区。例如，道次 (pass，一道)可包括相对于纵向轴线以所需的90°角度包裹的多层材料。 该示例性道次可以接着旁接相对于纵向轴线以相异的角度包裹的各层囊体 材料，由此限定道次的边界。这些层可以被螺旋地或周向地(或离纵向轴线 90度)定向。此外，护套或结构层可以较大或较小的角度被螺旋状地包裹。 纵向取向膜的小角度包裹可产生比相同纵向取向的膜的大角度包裹更可扩 大的包裹构造，其余均相同(具体取决于膜的强度取向)。包裹的角度也可径 向地或纵向地改变存储的长度/投影缩短的量。在下文的示例中描述了一种 用于制造结构层和外部护套的方法。在一个实施例中，所述结构层可以沿 着其纵向轴线改变厚度。这将赋予第二充胀直径下的不同形状。在另一个 实施例中，结构层和/或外部护套的构造是沿着部件的纵向轴线不连续的， 例如，外部护套的一个部段较厚，或包括不同的材料，或比另一个部段更 薄。在另一个实施例中，结构层和/或外部护套的各端部被修改，以在下方 导管上、结构层和/或外部护套被附连的各点处减小剂递送装置的轮廓。例 如，如果结构层和/或外部护套被构造为管，它们的端部的圆周的一部分可 以被割开以打开管，即，使管的端部成为其初始全周长的仅一部分。这些 端部“凸片”接着附连到导管(使用下文详述的方法)。由于这些凸片包括较 少材料，在其附连部的区域处的轮廓减小。在另一个实施例中，在外部护 套中形成分立的穿孔，进一步调节了其将涂层和/或治疗剂递送至周围组织 的能力。
为了制备本发明的剂递送构造，通过施加包括治疗剂的亲水性物质 而在可扩张构件或结构层上形成亲水层。亲水层被施加到囊体或结构层的 表面。亲水性物质可以接着被可选地在位结合，例如通过交联。对于多孔 表面来说，亲水层可以可选地被吸附在表面的多孔空隙空间内。在下文的 示例中详细描述涂布囊体或结构层。
亲水性涂层的合适组分包括但不限于：离子表面活性剂，其包括苄 索氯胺(例如，)、苯扎氯铵、西吡氯铵、西他氯铵、月桂基三 甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、溴棕三甲铵、西曲溴铵、司拉氯铵、 n,n-二乙基烟酰胺、胆固醇、水杨酸钙、水杨酸甲酯、水杨酸钠、苯甲酸钠、 苯甲酸、α-生育酚、硫胺素、烟酰胺、二甲基亚砜、癸甲亚砜、泊洛沙姆 (例如，101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、 212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、 334、335、338、401、402、403和407)、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐单 硬脂酸酯、山梨醇酐硬脂酸酯、辛苯聚醇(例如，Triton X-100和Triton X-405)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG，分子量范围从400至50000， 优选从700至15000)、PEG-胺、PEG-改性的生物药品和/或分子、PEG胺(其 包括叠氮基PEG胺和PEG二胺)、(其为聚乙二醇胺、季铵 化合物)、1,2-二肉桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3- 磷酸-外消旋-(1-甘油)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、聚丙二醇、肝 素或肝素衍生物、葡聚糖、乳酸、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、甘露醇、 棕榈酸、聚丙烯酸(卡波姆)、龙胆酸、脱氧胆酸、葡糖醛酸、氨基酸(例如， 组氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸等)、氨基酸的高分子链(例如，聚精氨酸、 聚谷氨酸)、葡糖酸内酯、琼脂糖、硬脂酸、硬脂醇、依地酸二钠、脱水依 他酸(dehydrate edentate)、羟乙基淀粉、磷脂、胆固醇、脂质体；包合物， 例如环状寡糖如环糊精及其衍生物，包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、 (赛德医药公司(CyDex Pharmaceuticals,Inc.)的商标)、二甲基- β-环糊精、α-环糊精(αCD)、藻朊酸盐、聚丙烯酰胺、聚甘油(polyglycidol)、 聚(乙烯醇-共-乙烯)、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚(醋酸乙烯酯-共-乙烯醇)、 聚(四氟乙烯-共-乙烯醇)、聚(丙烯腈-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯腈-共-丙烯酸- 共-丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟 乙基异丁烯酸酯、环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、和聚砜、多 糖、以及它们单独的或组合的共聚物、虫胶酸、碘普罗胺(ipromide)、脲。 其它涂层是本领域已知的，参见例如美国专利公开20100233266，该专利以 引用方式全文并入本文中以用于各种目的，也可用作本发明的一部分。在 另一个实施例中，所述亲水性涂层为肝素涂层，例如美国专利4,810,784和 6,559,131中所描述的那些。
在另一个实施例中，吸湿物质可并入涂层中以加速流体摄取。这些 材料包括但不限于糖类、二甲基亚砜、癸甲亚砜、聚乙烯醇、甘油、包括 但不限于氯化钠、氯化锌和氯化钙的许多盐。这样的吸湿物质将通过吸收 或吸附来吸引和保持来自周围环境的水分子，并且帮助水合所述脱水涂层。 这样的吸湿物质可与本文所述和/或本领域公知的赋形剂中的任一种结合。
在另一个实施例中，涂层可包括药物接合剂，其用来将药物颗粒结 合到彼此。
在另一个实施例中，涂层可包括组织摄取增强剂，以增加治疗剂在 组织上的驻留时间、治疗剂的组织摄取率、或药物功效。组织摄取增强剂 包括整联蛋白、凝集素、渗透剂、膜破裂剂、血管扩张药、或聚乙二醇缀 合物。这样的摄取增强剂也可包括但不限于甘露糖醇、癸甲亚砜、二甲基 亚砜、组氨酸、赖氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、聚精氨酸、聚谷氨酸、聚(谷 氨酸酯-PEG)、一硬脂酸脱水山梨醇酯、三硬脂山梨坦、抗坏血酸棕榈酸酯、 棕榈酸、聚(丙烯酸)(卡波姆)、脱氧胆酸、葡糖醛酸。在另一个实施例中， 治疗剂可与组织摄取增强剂络合或结合。
在其它实施例中，涂层可包括触变剂、粘膜粘着剂或其它剂以增加 涂层与目标组织保持接触的时间量，即“驻留时间”。这样的触变剂或粘 膜粘着剂可包括但不限于羟乙基淀粉、海藻酸盐、聚(丙烯酸)(卡波姆)、聚 乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PEG和环糊精的包合物、以及生物化学反应性PEG。 在另一个实施例中，剂可包含到涂层中，其用来将治疗剂的颗粒结合到目 标组织。
在另一个实施例中，涂层可包括稳定剂以延长装置的使用寿命，例 如是抗氧化剂或其它已知的防腐剂。
差示扫描量热法(DSC)可用来识别和表征涂层的络合物和其它物理 状态。傅里叶变换红外光谱(FTIR)或核磁共振(NMR)也可用来进一步表征络 合物形成、胶束形成、水性助溶(hydrotrophs)、和改变治疗剂形态的其它形 成，以及表征涂层。
如本文所用，与“药物”互换使用的“治疗剂”是诱导生物活性反 应的剂。这样的剂包括但不限于：西洛他唑、依维莫司、双香豆素、佐他 莫司、卡维地洛、诸如肝素、肝素衍生物的抗血栓剂、尿激酶、以及右旋 苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮；抗炎剂，例如，地赛米松、泼尼松龙、 皮质酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪、西罗莫司、和依维 莫司(及相关的类似物)；抗肿瘤/抗增殖/抗有丝分裂剂、例如紫杉烷主域- 结合药物，例如紫杉醇及其类似物、埃博霉素、圆皮海绵内酯、多西他赛、 紫杉醇蛋白质结合的颗粒、例如(ABRAXANE是阿波里斯生 物科学有限公司(ABRAXIS BIOSCIENCE,LLC)的注册商标)、紫杉醇与 合适的环糊精(或像环糊精的分子)的络合物、雷帕霉素及其类似物、雷帕霉 素(或其类似物)与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的络合物、17β-雌二 醇、17β-雌二醇与合适的环糊精的络合物、双香豆素、双香豆素与合适的 环糊精的络合物、β-拉帕醌及其类似物、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、 长春新碱、埃博霉素、内皮抑素、血管抑素、血管肽素、能够阻断平滑肌 细胞增殖的单克隆抗体和胸苷激酶抑制剂；麻醉剂，例如利多卡因、布比 卡因和罗哌卡因；抗凝血剂，例如D-Phe-Pro-Arg氯基甲酮、含有RGD肽 的化合物、模拟HSP20的细胞肽AZX100(美国凯普斯通治疗公司(Capstone Therapeutics Corp.,USA))、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受体 拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、 血小板抑制剂、和蜱抗血小板肽；血管细胞生长促进因子，例如生长因子、 转录激活因子和转译启动子；血管细胞生长抑制剂，例如生长因子抑制剂、 生长因子受体拮抗剂、转录阻遏物、转译阻遏物、复制抑制剂、抑制性抗 体、针对生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素组成的双功能性分子、 由抗体和细胞毒素组成的双功能性分子；蛋白激酶和酪氨酸激酶抑制剂(例 如，酪氨酸磷酸化抑制剂、染料木黄酮、喹喔啉)；前列腺素类似物；降胆 固醇剂；血管生成素；抗菌剂，例如三氯生、头孢菌素、氨基糖苷类和呋 喃妥因；细胞毒剂、细胞生长抑制剂和细胞增殖影响因子；血管舒张剂； 干扰内源血管作用机理的剂；白细胞募集抑制剂，例如单克隆抗体；细胞 因子；激素或它们的组合。在一个实施例中，所述治疗剂为亲水剂。在另 一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为 紫杉醇。
大多数微孔材料在植入后将用体液最终湿透。然而，该过程可能需 要大量的时间(几小时至几天)。在诸如ePTFE的一些含氟聚合物的情况中， 其疏水性质可大大减缓以流体替代空气的过程，这可以减缓或完全限制治 疗剂从外部护套下方的带涂层可扩张构件(如囊体)的释放。然而，如果 ePTFE被过快地润湿(这可能发生在微孔过大时)，那么在囊体导管被定位在 所需位置之前可能发生过早的药物释放。
在一个实施例中，外部护套包括紧密的孔隙度，其容许流体流入并 且限制或约束水合的或部分水合的涂层流出。换句话说，外部护套限制在 追踪期间涂层的粒化，例如，大于约5μm或10μm或约25μm的颗粒的 释放。该水合机理起因于在外部护套中的至少部分地可渗透的微孔材料与 外部护套下方或之内的脱水的亲水性涂层的新颖组合。在一个实施例中， 一旦亲水性涂层开始变得被水合或完全水合，如图2A和2B所示，在其第 一状态的外部护套的紧密孔隙度就充当对水合的或部分水合的涂层和/或与 其相关联的治疗剂的大量流体转移的屏障。图2A和2B是包括ePTFE的可 渗透的微结构的扫描电子显微照片(SEM)。这些微结构包括微孔，其至少部 分地容许微孔内的空气的移置。当这发生时，外部护套可以被至少部分地 润湿，从而有利于涂层的水合或部分水合。
在扩张(即，医用囊体的充胀)时或之后，外部护套回缩并且将涂层或 涂层和治疗剂暴露于周围环境。这样的转移以最小化的粒化发生，因为涂 层在暴露于周围环境之前可被水合。
在可扩张构件为囊体并且外部护套包括ePTFE的实施例中，当囊体 处于其第一状态时，构成外部护套的ePTFE具有紧密的微结构，其容许外 部护套至少部分地湿透并且容许亲水性涂层至少部分地水合，但充当对水 合的或部分水合的涂层通过外部护套的大量流体流动的屏障。一旦囊体被 定位在治疗部位处，囊体就可被充胀，并且护套可被回缩，从而将水合的 涂层暴露于周围组织。该实施例能够实现向目标组织(例如，身体脉管)的一 致的、受控的按需药物递送。
在一个实施例中，可选择性渗透的外部护套可被构造成以多种方式 回缩。下面描述若干可回缩的外部护套实施例。
在一个实施例中，参照图3A至3C，外部护套320可包括管状构型， 其可联接到回缩构件322。回缩构件322的轴向位移造成管状构型的轴向位 移。管状构型可包括单壁构件、双壁构件或其它多层构造。双壁构造可被 构造成经由外翻回缩，如在图3A至3C中所描绘的。
在一个实施例中，参照图4A和4L，外部护套420可包括可颈缩元 件423。所述可颈缩元件423是构造成在其延长时宽度尺寸减小的任何细长 元件。随着下方可扩张构件404的有效表面积或周长增加(不论可扩张构件 是否弹性扩张或开褶或展开)，包括可颈缩元件423的可回缩护套420不会 相应地增加表面积或周长，从而暴露下方表面(例如涂层450)的至少一部分。 如前所述，在一个实施例中，外部护套420可涂有润湿剂以有利于护套的 润湿和涂层的水合。
所述可颈缩元件423可包括膜的条。所述条可以是单层或多层的。 所述膜可包括塑性和/或弹性材料。具体的可颈缩材料可包括ePTFE膜、 ePE、聚酰胺、聚氨酯、硅树脂、聚乙烯或具有可颈缩性质的任何其它片材 或膜材料。所述膜可以是沿着可扩张构件404取向的各向异性材料，其中 张力可被施加在较弱方向上。另一方面，也可使用平衡材料。可颈缩元件 423可具有例如至少约1μm至约10mm或以上的初始宽度。在扩张期间， 可颈缩元件423可经受例如至少2倍、5倍、10倍或15倍的宽度减小。在 可扩张构件404扩张时，由于可颈缩元件423变得张紧和直径减小，下方 表面(例如，涂层450)暴露。如本文所述，可颈缩元件423可以是可选择性 渗透的，因此有助于下方的涂层450的水合。
在一个实施例中，所述可颈缩元件423可包括变平的管状构型。所 述管状构型可由螺旋状包裹的条带形成，然后被弄平并且以纵向、周向或 螺旋方式设置在可扩张构件周围，以形成外部护套420。包裹角度可有助于 颈缩的程度。例如，管状构型能以大的螺旋状包裹角形成，并且在扩张时， 张力被施加到管状构型，造成螺旋角变为较小角度并使管状构型的直径减 小。在一个实施例中，涂层450也可位于管状构型的管腔内。
在一个实施例中，参照图4A和4F，所述可颈缩元件423或多个可 颈缩元件423可螺旋状包裹在可扩张构件周围。例如，螺旋状包裹的变平 的管状构型可被螺旋状地包裹在可扩张构件404周围。可颈缩元件423可 被构造成具有任何合适的宽度以用所需的螺旋匝数来覆盖可扩张构件404。 较小的宽度和较高的螺旋匝数减小了在回缩时在治疗剂和周围组织之间的 直接接触的不连续性。
类似地，在一个实施例中，参照图4G和4L，至少两个可颈缩元件 423可被纵向取向并沿着可扩张构件404彼此相邻和附连在可扩张构件404 的近端和远端。在另一个实施例中，参照图4G和4H，所述可回缩护套420 可包括至少两个相邻的环形可颈缩元件423。可颈缩元件423可被构造成具 有任何合适的宽度以用所需数目的相邻元件423来覆盖未扩张的可扩张构 件404。较小的宽度和较高数目的相邻元件423允许治疗剂与周围组织的更 连续接触。
在一个实施例中，护套420由可颈缩元件423的网状物或编织物构 成，其中，空隙的空间在拉伸时打开。所述可颈缩元件423可以是可颈缩 细丝。如果需要，所述细丝的宽度可以是亚微米的，例如0.1μm。
在一个实施例中，参照图5A至5B，外部护套520可包括可分裂覆 盖物。所述可分裂覆盖物可包括具有接缝525的多个膜构件527、或者一个 膜构件527，当可扩张构件504扩张时，覆盖物将围绕接缝525分离和/或 分裂开。在一个实施例中，接缝525可形成于相邻的膜构件527处。粘合 剂可用来保持接缝525在扩张之前不会分离或破裂。在其它实施例中，接 缝525可形成于膜构件527的结构弱化区域处。结构弱化区域可包括在扩 张时破裂的多个穿孔或变薄区域。接缝525可纵向地或以小螺旋角取向。 膜构件527可以是或可以不是可颈缩的。在包括打褶和折叠成塌缩位置的 囊体的一个实施例中，上覆的可回缩护套520可包括多个接缝525，接缝与 下方囊体上的多个褶皱重合，以便有利于分裂。在一个实施例中，如果需 要，下方涂层550的水合可发生在接缝525的部位处。在另一个实施例中， 膜构件527可以是如本文所述可选择性渗透的。
在一个实施例中，可分裂的覆盖物525可包括至少两个覆盖元件 527，每个具有边缘525，其中，边缘525为相邻的。在可扩张构件504扩 张时，边缘525分离并且暴露下方表面。覆盖元件527可以是可颈缩的， 其在扩张时进一步增加两个覆盖元件527之间的分离距离。在一个实施例 中，如果需要，下方涂层550的水合可发生在相邻的边缘525的部位处。 在另一个实施例中，覆盖元件527可以是如本文所述可选择性渗透的。
在一个实施例中，参照图6A和6B，所述外部护套620由可颈缩套 筒形成，该套筒以周向、纵向或螺旋图案中的至少一者具有结构弱化接缝 625。所述结构弱化接缝625将在可扩张构件604扩张时破裂，使外部护套 620的被分段的各部段颈缩，并且暴露下方的涂层650。在一个实施例中， 如果需要，下方涂层650的水合可发生在接缝625的部位处。在另一个实 施例中，外部护套620可以是如本文所述可选择性渗透的。
在一个实施例中，参照图7A至7B，外部护套720可包括可分裂壳 体。所述壳体包括两层构造，其至少具有内表面和外表面，并且至少部分 地限定内部空间或内腔。壳体包括构造成沿着一个维度(例如其长度)分裂或 破裂的接缝725，并且被定位在可扩张构件704上，以使得所述接缝725 面向向外方向。包括治疗剂的涂层750可位于壳体的内腔790内，如图7C 所示。在扩张时，所述壳体可沿接缝725裂开和/或破裂，从而将涂层750 暴露于周围环境。如前所述，接缝725可以是结构弱化部段。壳体可相对 于可扩张构件704的纵向轴线纵向地、螺旋状地或周向地取向。在一个实 施例中，如果需要，下方涂层750的水合可发生在接缝725的部位处。在 另一个实施例中，壳体(包括外部护套720)可以是如本文所述可选择性渗透 的。
例如，在一个实施例中，壳体可以是具有内腔790和沿其长度的可 破裂接缝725的形式，如分别在图7A和7B的纵长横截面处截取的图7C 和7D中所示。在图7C和7D中还示出可扩张构件704和导管770。所述 管状构型可被弄平并且围绕可扩张构件704设置，以便以接缝725面向外 的方式形成外部护套720。所述管状构型可螺旋装地包裹在可扩张构件周 围，以形成外部护套。在其它实施例中，所述管状构型可形成为环形形状， 并且可以围绕囊体周向设置。在另一个实施例中，所述管状构型可围绕囊 体纵向取向，例如附连在导管的近端和远端处，并且横跨可扩张构件的长 度安装。
在一个实施例中，参照图8A至8D，外部护套820可包括至少一个 可膨胀特征826，例如可膨胀孔或狭缝。在可扩张构件804扩张时，可膨胀 特征826将形成开口827，下方的层或表面(例如，涂层850)通过该开口827 暴露。在一个实施例中，在没有发生在预定的可膨胀特征826处的裂口或 “开口”的扩散的情况下，外部护套820材料不能拉伸至足够高的程度。 在一个实施例中，允许在第一直径下水合的微结构的微孔管子可用作外部 护套820。该管可能仅能够膨胀至中间直径。带有诸如激光切割狭缝的可膨 胀特征826的此相同管子可以允许覆盖物膨胀至预期的第二直径。在扩张 时，下方表面将在新揭开的表面区域中被暴露。在一个实施例中，如果需 要，下方涂层850的水合可发生在可膨胀特征826的部位处。在另一个实 施例中，外部护套820可以是如本文所述可选择性渗透的。在另一个实施 例中，外部护套820可涂有润湿剂以有利于护套的润湿和涂层的水合。
在另一个实施例中，亲水性涂层或与治疗剂结合的亲水性涂层可以 不连续方式施加到可扩张构件的仅一部分，例如囊体的表面。在回缩时， 涂层和/或治疗剂被递送至分立的或更局部的部位。相比之下，当涂层和/ 或治疗剂以均匀分布施加到可扩张构件的整个表面时，可以实现涂层和/或 治疗剂从可扩张构件的整个圆周的更均匀递送。
因此，本发明的一个实施例包括药物递送系统，该系统包括：诸如 囊体的可扩张构件，该可扩张构件可包括结构层和/或基底、包含至少一种 治疗剂的至少一个脱水或部分脱水的亲水性涂层，所述涂层位于可扩张构 件或结构层和/或基底上；以及外部护套，其带有可由可扩张构件扩张的可 渗透的微结构。在其未扩张状态下，护套为体液可渗透的，但限制涂层和 治疗剂穿过护套。在一个实施例中，在护套扩张之前，亲水性涂层变得至 少部分地水合，但涂层和治疗剂不穿过(或基本上穿过)外部未扩张护套。在 扩张时，护套例如以如本文所述方式回缩，并且涂层中的治疗剂被递送至 治疗部位。在本发明的另一个实施例中，护套的流体进入压力的降低通过 由施加到所述外部护套的润湿剂对外部护套的润湿来实现。在另一个实施 例中，所述外部护套上的润湿剂包括聚(乙烯醇)(PVA)或肝素涂层。
在本发明的另一个实施例中，可通过选择不需要润湿剂来根据本发 明起作用的、合适的多孔亲水性材料来定制护套的流体进入压力。例如， 包括膨胀型官能化TFE共聚物的亲水膜可用来构造护套。这样的膜公开于 美国专利公开2012/0035283中，该专利据此全文以引用方式并入。
在本发明的另一个实施例中，疏水性药物被一种或多种增溶剂多价 螯合或络合，使得当递送至预期组织部位时，药物从增溶剂分离并结合到 组织。这样的增溶剂是本领域已知的(参见，例如美国专利公开 20080118544)。
在另一个实施例中，所述涂层包括亲水性组分。在另一个实施例中， 所述涂层包括选自由苄索氯胺、泊洛沙姆-188、聚乙二醇、水杨酸钠和羟 丙基-β-环糊精组成的组的至少一种化合物。在另一个实施例中，所述治疗 剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例 中，所述治疗剂为紫杉醇或紫杉烷畴-结合药物。在另一个实施例中，所述 可扩张构件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构层包括所述涂层 和治疗剂。
如本文所用，术语“快速的”和“快速地”是指临床上相关的时间段， 例如小于约5.0分钟。在另一个实施例中，术语“快速的”和“快速地”在 本文中被限定为表示约90秒、约60秒、约50秒、约45秒、约30秒、约 20或约10秒。
在一些实施例中，外部护套将不会被完全湿透。如下文进一步描述的， 外部护套的非常小的微观区域可被湿透。如本文所用，术语“微观润湿” 是指润湿(即，空气被液体流体代替)的外部护套的小区域，但这些润湿区域 小到使得可由润湿的材料的半透明度(取决于材料)指示的这种润湿将是肉 眼不可见的。在一个实施例中，外部护套由可发生微观润湿的ePTFE构成， 并且因此，外部护套不会变得半透明。在外部护套处于其第一直径时会发 生微观润湿，并且微观润湿可以有助于涂层的预水合。如下文将进一步描 述的，这发生在微孔大到足以允许由流体移置空气所在的外部护套的区域 中。
如本文所用，术语“宏观润湿”是当外部护套被润湿并且润湿可由肉 眼检测到(例如由构成外部护套的ePTFE的至少一部分变得半透明)时。宏 观润湿可以是
在一些情况下，通过设计或由于制造上的偏差，外部护套可具有允许 由流体微观润湿的孔。这允许流体通过外部护套进入并到达涂层，由此使 涂层预水合。因此，随着本发明的剂递送构造被追踪至所需位置，体液可 使脱水或部分脱水的亲水性涂层预水合。因此，本发明的一个实施例有助 于在本发明的剂递送构造被追踪至所需位置时由体液提供的亲水性涂层的 预水合。如本文所用，术语“预水合”意指在可扩张构件和外部护套处于 其第一未扩张状态的同时亲水性涂层被水合或部分地水合。在该实施例中， 在其第一未扩张状态下，涂层和/或治疗剂不会以显著的量释放到位于外部 护套外部的区域。本领域的技术人员应当理解，预水合可能完全地或部分 地在引入患者体内之前的装置制备期间实现。
根据微结构或涂层和治疗剂配方的性质，由于诸如ePTFE的微孔结构 的制造上的可变性，仅依靠微孔的微结构可能不足以实现所需的预水合。 因此，在一个实施例中，用润湿剂处理外部护套的一部分(外部区域)。合适 的润湿剂包括亲水性涂层或本领域熟知的其它润湿剂。由“吸入有”、“填 充有”润湿剂或由润湿剂处理的那部分护套在与体液接触时将被瞬间(即， 在小于约10秒内)湿透(“点润湿”)。这又允许所述体液穿过护套并进入亲 水性涂层，由此造成所述涂层水合或部分水合。在另一个实施例中，亲水 性涂层将完全水合，即使采用这样的“点润湿”。这是因为与涂层接触的 甚至少量体液也快速地在涂层上输送，从而在一定程度上使涂层水合。由 于护套的其余部分保持未扩张和/或未润湿，新水合或部分地水合的涂层基 本上保持在外部护套的内部上，直到其通过上文所述机制扩张。在另一个 实施例中，所述流体是能穿过外部护套并在脱水涂层上冷凝的蒸汽。在该 实施例中，外部护套可能不会变湿，但允许涂层水合。在另一个实施例中， 用润湿剂调理外部护套可以沿着外部护套的长度和表面区域变化和/或图案 化，从而使所述外部护套的润湿为不均匀的。这可以帮助调整润湿的速率、 递送的速率和/或递送的所述治疗剂/涂层的量。在一个实施例中，以沿外部 护套的表面的图案用润湿剂部分地调理外部护套，以允许“近乎瞬间”润 湿(即，在小于约20秒内)。
在其它实施例中，整个外部护套被润湿剂处理、吸入有和/或填充有润 湿剂，该润湿剂可被交联以允许外部护套在与水介质接触之后的瞬间润湿 (即，在小于约10秒内)，如在美国专利7,871,659和美国专利5,897,955中 所描述的，这两份专利以引用方式全文并入本文中以用于各种目的。在一 个实施例中，所述润湿剂包括但不限于聚(乙烯醇)、聚乙二醇、肝素、肝素 涂层(例如，美国专利6,461,665中所描述那些)、聚丙二醇、葡聚糖、琼脂 糖、海藻酸盐、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、聚(乙烯醇-共-乙烯)、聚(乙二醇 -共-丙二醇)、聚(醋酸乙烯酯-共-乙烯醇)、聚(四氟乙烯-共-乙烯醇)、聚(丙 烯腈-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯腈-共-丙烯酸-共-丙烯脒)、聚丙烯酸、聚赖氨 酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟乙基异丁烯酸酯和聚砜、以及它 们单独的或组合的共聚物。然而，水合的或部分水合的涂层和/或治疗剂不 会被显著地转移(或仅少量可以转移)通过处于其第一未扩张状态的外部护 套，因为外部护套具有闭合的微结构，和/或因为不存在迫使水合的或部分 水合的涂层向外转移(例如，向外推动)的背压。
在本发明的另一个实施例中，护套的流体进入压力可通过选择不需要 润湿剂来根据本发明起作用的合适的多孔亲水性材料来调控。例如，包括 膨胀型官能化TFE共聚物的亲水隔膜可用来构造护套。这样的隔膜公开于 美国专利公开2012/0035283中，该专利据此全文以引用方式并入。
在一个实施例中，所述外部可回缩护套的各部分可容许所述涂层在扩 张期间穿过微结构。不受特定理论的限制，转移通过微结构可通过多个因 素便利化，例如，来自下方的可扩张构件的压力、充当润湿剂的亲水性涂 层、来自张紧的外部护套的向下压力、当扩张发生时在外部护套和涂层的 界面处的剪切力、以及紧密的微结构的开口。这样，可选择性渗透的隔膜 的选择率可通过这些因素来改变。在一个实施例中，一旦亲水性涂层开始 变得水合或完全水合，如图2A和2B所示，在其第一状态下的外部护套的 紧密孔隙度就会充当对水合的或部分水合的涂层和/或与其相关联的治疗剂 的大量流体转移的屏障。然而，在扩张(即，医用囊体充胀)时，微孔的打开 (如图2C和2D所示)与压力驱动的扩张、水合的或部分水合的亲水性涂层 快速地移置在外部护套的至少一部分内的空气(即，涂层使外部护套湿透)、 涂层或涂层和治疗剂的转移的组合通过在扩张之后仍覆盖可扩张构件的一 部分的外部护套的各部分而发生。在该实施例中，亲水性涂层选自这样的 组：其在为亲水性的同时也与护套材料相容以影响护套润湿并随后有助于 涂层有效地转移进入和通过护套的微结构。涂层与(一种或多种)护套材料的 这种相容性可受到调控，以满足所需的润湿特性(参见例如美国专利 5,874,165，该专利以引用方式并入本文中以用于各种目的)。
应当理解，本发明的剂洗脱构造在其操作上不是双重的。相反，虽然 流体转移可以在离散的时点开始，但转移速率将根据外部护套的微结构变 化(例如，打开和/或关闭、为湿的或者保持部分地润湿的等)的程度(和时间 段)而变化。这样的变化可以例如通过改变半柔顺的可扩张构件的压力而控 制。这样的转移速率也可以在外部护套的表面上可变地分布。例如，通过 选择在一个区域中相比另一个区域提供不同的孔尺寸或孔密度的外部护套 材料，在每个区域之间的转移速率将是不同的。在另一个示例中，外部护 套可包括复合物或材料的组合，每种材料具有自自身的孔特性。具有基本 上一致的孔尺寸和密度的外部护套也可被修改，以提供可变地分布的转移， 例如通过在护套的一个表面区域中形成微内孔、同时让剩余区域保持不修 改。如本文所用，微内孔是直接穿过护套的成形的洞，并且可由任何已知 的技术(例如，激光穿孔)来形成。
在另一个实施例中，所述外部护套具有小穿孔、洞、狭缝、较大的孔 或任何其它缺陷，其允许体液将亲水性涂层预水合，而在囊体处于第一状 态时基本上不允许任何治疗剂或涂层颗粒被释放到血流中。例如，外部护 套可包括多个增强的微内孔。增强的微内孔可通过将包括ePTFE的外部护 套激光穿孔来形成，该ePTFE在其表面上具有氟化乙丙烯(FEP)的不连续 层。涂有FEP的ePTFE描述于美国专利第5,735,892号中，该专利以引用 方式全文并入本文中。来自该层的热量会使FEP沿微内孔的周界熔融。FEP 熔融可用作增强物，使得当可扩张构件扩张时孔仅可以最少地或可忽略地 增加尺寸。在一个实施例中，微内孔可以是通道或通路，水合的或部分水 合的涂层在扩张时可通过其递送至周围组织。在这样的实施例中，外部护 套无需回缩。如本文所用，微内孔是直接穿过护套的成形的孔洞，并且可 由任何已知的技术(例如，激光穿孔)来形成。相比之下，微孔通常是蜿蜒的 并且是材料的微结构的一部分。
在一个实施例中，来自下方囊体的充胀介质经由灌注的受控释放也可 用来使涂层预水合。在另一个实施例中，预水合由于在可扩张构件和外部 护套之间的密封件的有意泄漏而发生。
在另一个实施例中，外部护套的微孔性质和/或“可润湿性”可以仅在 外部护套的一个或多个部分上分布。例如，微孔护套材料的表面上的某些 位置可填充有另一种材料(例如，硅树脂和/或聚氨酯)并且变得无微孔和/或 不可润湿，但使未填充区域保留微孔。类似地，护套表面结构中的变化(例 如，来自表面的“图案化”)也可以选择性地定位以形成不可润湿的护套区 域。对护套的这种修改在控制所述外部护套变湿的速率的情况中可能是有 用的。因此，所述外部护套可被修改成具有在整个外部护套上的不同渗透 性，或者可被图案化，以使得在整个外部护套上的不同位置处允许不同的 渗透性。
在另一个实施例中，外部护套在被插入患者体内之前通过规定的准备 程序浸透。在该实施例中，所述剂递送构造在为所述构造供应的无菌液体 (例如，生理盐水)中或在患者自身的血液中被预润湿。
在本发明的另一个实施例中，所述涂层包括至少一种亲水性组分，其 升高疏水性治疗剂的溶点。如本文所用，术语“升高疏水性治疗剂的溶点” 意指在室温和标准大气环境条件下、在纯净的去离子水中的疏水性治疗剂 的浓度存在比所述治疗剂的最大溶解度高至少10％的增加。这通常是由于 存在允许提高溶解度的附加的剂(即，所述涂层中的亲水性组分)。这仍然允 许治疗剂的一部分不溶解到水中。例如，紫杉醇在室温下在纯净的去离子 水中具有在水中约0.4μM的溶解度极限。浓度60％(水中的重量/体积(w/v)) 的羟丙基-β-环糊精的添加将溶液中的紫杉醇的增溶浓度升高至大约 4mM，远高于10％的溶解度增加(Sharma等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)84,1223(1995))。
如本文所用，重量百分比(重量％)是在去除溶剂后的涂层和/或治疗剂的 干重。在一个实施例中，包括苄索氯胺和诸如紫杉醇的疏水剂的配方，对 于所述疏水剂的优选范围为从约1重量％至约70重量％。在另一个实施例 中，诸如紫杉醇的所述疏水剂范围从约40重量％至约70重量％。在另一个 实施例中，诸如紫杉醇的所述疏水剂范围从约20重量％至约40重量％。在 另一个实施例中，诸如紫杉醇的所述疏水剂范围从约1重量％至约20重量 ％。在另一个实施例中，苄索氯胺和诸如紫杉醇的疏水剂的所述配方小于 诸如紫杉醇的所述疏水剂的20重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治 疗剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一个实施例中，泊洛沙姆和诸如紫杉醇的疏水剂的配方范围为诸 如紫杉醇的所述疏水剂的从约1重量％至约70重量％、从约1重量％至约 50重量％、从约1重量％至约40重量％、从约10重量％至约20重量％。
在另一个实施例中，泊洛沙姆、PEG和诸如紫杉醇的疏水剂的配方的 范围从：诸如紫杉醇的疏水剂的约1重量％至约70重量％、约1重量％至 约50重量％、或约8重量％至约40重量％；PEG的约1重量％至约55重 量％、约1重量％至约40重量％、或约5重量％至约30重量％；以及泊洛 沙姆(泊洛沙姆-188)的约1重量％至约70重量％、约20重量％至约70重量 ％、约20重量％至约60重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选 自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉素。
在一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，其包括苄索氯胺和 疏水性治疗剂，其中，所述疏水性治疗剂小于干涂层的40重量％。在另一 个实施例中，所述疏水性治疗剂为干涂层的约10重量％至约20重量％，并 且苄索氯胺为干涂层的约80重量％至约90重量％。在另一个实施例中，所 述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉 素。
在另一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，该涂层包括泊洛 沙姆-188和疏水性治疗剂，其中，所述疏水性治疗剂小于干涂层的60重量 ％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂为干涂层的约10重量％至约30 重量％，并且所述泊洛沙姆-188为干涂层的约60重量％至约75重量％。在 另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组， 例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，该涂层包括泊洛 沙姆-188和PEG以及疏水性治疗剂，其中，所述疏水性治疗剂小于干涂层 的50重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂小于干涂层的50重 量％，并且PEG小于干涂层的30重量％。在另一个实施例中，所述疏水性 治疗剂为干涂层的约10重量％至约30重量％，并且PEG为干涂层的约10 重量％至约20重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂为干涂层的 约10重量％至约20重量％，PEG为干涂层的约10重量％至约20重量％， 并且泊洛沙姆-188为干涂层的约50重量％至约65重量％。在另一个实施例 中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫杉醇和 雷帕霉素。
在另一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，该涂层包括苄索 氯胺和PEG以及疏水性治疗剂，其中，所述PEG小于干涂层的30重量％， 并且所述疏水性治疗剂小于干涂层的50重量％。在另一个实施例中，所述 PEG为干涂层的约10重量％至约20重量％，并且所述疏水性治疗剂为干涂 层的约10重量％至约25重量％。在另一个实施例中，所述PEG为干涂层 的约10重量％至约20重量％，所述疏水性治疗剂为干涂层的约10重量％ 至约25重量％，并且苄索氯胺为干涂层的约50重量％至约65重量％。在 另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组， 例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，该涂层包括苄索 氯胺和泊洛沙姆-188以及疏水性治疗剂，其中，泊洛沙姆-188小于干涂层 的30重量％并且所述疏水性治疗剂小于干涂层的50重量％。在另一个实施 例中，泊洛沙姆-188为干涂层的约10重量％至约20重量％，并且所述疏水 性治疗剂为干涂层的约10重量％至约35重量％。在另一个实施例中，所述 泊洛沙姆-188为干涂层的约10重量％至约20重量％，所述疏水性治疗剂为 干涂层的约10重量％至约25重量％，并且苄索氯胺为干涂层的约50重量 ％至约65重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域- 结合药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，该涂层包括羟丙 基-β-环糊精和疏水性治疗剂，其中，所述羟丙基-β-环糊精等于或小于干 涂层的98重量％。在另一个实施例中，所述羟丙基-β-环糊精小于干涂层 的80重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结合 药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，该涂层包括水杨 酸钠和疏水性治疗剂，其中，所述水杨酸钠为干涂层的约75重量％至约95 重量％。在另一个实施例中，所述水杨酸钠小于干涂层的80重量％。在另 一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例 如紫杉醇和雷帕霉素。
可结合本发明的系统使用的治疗剂可以各种结构形式递送至组织，包 括但不限于胶束、脂质体、微团聚体、纳米球、微珠、纳米粒子、微粒、 晶粒、包合物、乳状液、凝胶、泡沫、霜膏、悬浮液、液体、以及溶液或 它们的任何组合。在一个实施例中，剂以溶解形式递送至组织。在另一个 实施例中，剂以凝胶递送至组织。在另一个实施例中，剂以从溶液沉淀为 固体形式的溶解形式递送至组织。在另一个实施例中，剂作为溶解形式和 固体形式的组合递送至组织。
根据本发明的“可扩张构件”可以是囊体、可扩张导管、支架、支架- 移植物、自扩张构造、可囊体扩张构造、自扩张和可囊体扩张组合构造、 血管移植物或机械的径向扩张装置，该装置可以例如通过施加扭转力或纵 向力而扩张。可扩张构件也可包括由于气压或液压而扩张的那些、由于磁 力而扩张的那些、由于施加能量(例如，电能或超声(压电)能)而扩张的那些、 以及由于渗透而扩张的那些。可扩张构件可通过使所述装置扩张而临时置 于任何腔(例如，脉管)中，然后通过用扭转力或纵向力使所述装置塌缩而移 除。在一个实施例中，结构层和外部护套置于该装置上，使得当其扩张时， 外部护套回缩并且治疗剂将被递送。在另一个实施例中，所述可扩张构件 在植入所述脉管的同时允许血液灌注至下游脉管系统。该特征可允许较长 的植入持续时间。在一个实施例中，可扩张构件可在体内与放置装置分离， 并且可选地从放置装置(例如，导管)取回。示例可见于美国专利3,996,938、 4,650,466、5,222,971和6,074,339中。
在一个实施例中，可扩张构件为医用囊体。可用于本发明的囊体可以 被吹塑，可以是柔顺的或半柔顺的或非柔顺的，并且可以具有各种形状， 例如所谓的“可贴合的”或“贴合的”或“可操纵的”囊体。所述可扩张 构件的物理特性也可被修改；例如，它们可具有彼此不同的模量值。在其 它实施例中，可扩张构件可包括这样的囊体：其由包裹的膜构成、被纤维 缠绕、具有可变长度、被分段和/或具有受控的可变充胀轮廓。这样的充胀 轮廓可以是例如：从中间向外的，其中囊体的中部首先增加直径，然后朝 端部充胀，且最终包括端部；从远侧向近侧的，其中远端首先充胀，并且 充胀向近侧发展；从近侧向远侧的，其中囊体的近端首先充胀，并且充胀 向远侧发展；或者端部向中间的，其中囊体的两端首先充胀，并且充胀朝 囊体的中部发展。这种构造的优点是在治疗剂的相当大一部分经过护套之 前封堵或限制通过脉管的流。(换句话讲，一旦囊体的中心部分与周围组织 接合，就形成“无流动”或“有限流动”的环境。)例如，首先充胀其纵向 中心区域然后是中心区域的近端和远端充胀的囊体将造成涂层或涂层和治 疗剂首先在囊体的中心区域接触周围的组织。在其它实施例中，囊体可优 先地在远侧或近侧区域充胀，相对的区域随后充胀。可变的充胀轮廓的其 它优点可通过在渐缩的管腔中使用来实现，以用于内假体的受控递送，以 用于具有提高的准确度的局灶性损伤部的囊体充胀，或用于在治疗剂递送 期间控制血流。
具有受控或可变充胀轮廓的囊体可被构造如下。在一个实施例中，可 通过将薄膜包裹在囊体周围而形成覆盖物。包裹的层的数目沿着囊体的长 度变化，其中在希望先进行扩张的地方将较少的层定位在囊体上。例如， 通过将较大数目的层包裹在囊体的远端和近端上而将较少的层留在囊体的 中部来实现从中间向外的充胀。在这种情况下，在囊体充胀期间由囊体施 加在覆盖物各层上的应力在囊体的中部遇到较低阻力，以允许中部首先扩 张。简单地通过相应地改变构成覆盖物的各层以使得在希望优先扩张的地 方使用较少的层，可将相同的概念应用于控制在远侧向近侧、近侧向远侧、 或端部向中部的方向上的充胀。
在另一个实施例中，囊体扩张轮廓的控制可通过预调节囊体的一部分 来实现。预调节可通过在不同尺寸的模具中反复吹塑来进行，或者可以通 过囊体的一部分的一次或多次部分或完全充胀来进行。囊体的预调节区域 在非预调节区域之前优先地充胀，因为预调节减轻了引起直径增加所需的 力。约束物(例如，刚性金属环)可被用作制造辅助物，以抑制在囊体的选定 区域中的充胀预调节。
所述药物递送构造可被构造成使得囊体扩张轮廓的控制可独立于囊体 的最终(标称)直径。在一个实施例中，结构层可被构造成使得虽然囊体的各 部分可以以变化的顺序充胀，但囊体的所有区域将最终达到相同的最终直 径。例如，具有从中间向外充胀轮廓的药物递送构造可被设计成使得囊体 的中间部分在两个大气压的压力下开始充胀。相同的药物递送构造的端部 可被设计成在四个大气压的压力下直径增加。在八个大气压下，囊体可被 构造成使得囊体端部达到与中部的直径基本上相等的直径。在这样的充胀 压力下，囊体具有沿其长度基本上相等的直径。这可以例如通过经由结构 层控制扩张轮廓、但使用下方的囊体来控制在完全充胀时的最终直径来实 现。
本发明的剂递送构造包括结构层和/或可扩张构件，其包括在所述结构 层和/或可扩张构件的所述表面上的涂层(涂层可包括或者可不包括至少一 种治疗剂)。所述涂层可使所述剂递送构造非常刚性。由于其刚性，所述剂 递送构造可能难以追踪通过曲折的解剖结构。因此，在一个实施例中，在 将涂层施加到所述结构层和/或可扩张构件之后，外部护套在所述结构层和/ 或可扩张构件上滑移，然后通过将所述结构层和/或可扩张构件-外部护套构 造预张紧(例如，通过充胀、弯曲和/或扭曲该构造)而使涂层开裂。涂层基 底(例如，结构层)可被设计成通过提供粗糙表面或有助于将应力集中在涂层 的局部区域(例如，具有较高膨胀度的小的不可膨胀区域或区的覆盖物)的表 面而有利于开裂。这允许所述剂递送构造更可贴合，同时不允许任何颗粒 物在治疗之前逸出外部护套。在另一个实施例中，代替完全涂布结构层和/ 或可扩张构件，所述涂层被施加为涂层的“环”，使得在涂层的所述各“环” 之间结构层和/或可扩张构件是可贴合的，并且允许所述结构层和/或可扩张 构件在未涂布区域处弯曲(允许挠曲)。所述各环也可通过使与水合流体接触 的涂层的表面积最大化来减少涂层的水合时间。减少的水合时间可改善总 的系统性能(例如，实现递送的时间、药物摄取程度等)。在另一个实施例中， 代替“环”，涂层和/或治疗剂被作为挤出的、螺旋状敷设的连续珠缘而施 加到结构层和/或可扩张构件。在另一个实施例中，代替“环”，涂层和/ 或治疗剂被作为分立的点或其它形状或分立的图案而施加到结构层和/或可 扩张构件。在另一个实施例中，涂层的所述各环可包括相同的治疗剂和/或 不同的治疗剂和/或不同的涂层。
在另一个实施例中，涂层和/或治疗剂以不连续方式施加到结构层和/ 或可扩张构件。例如，涂层的量或厚度可以在基底的表面上变化。在仅在 例如支架的近端和远端处需要药物递送的情况中，涂层仅施加到结构层、 可扩张构件和/或外部护套的近侧部分和远侧部分(而使中间部分保持未涂 布)可能是所需的，尤其是为了治疗或预防支架端部狭窄。涂层和/或治疗剂 化合物可以在厚度上和/或在结构层和/或可扩张构件的区域上类似地变化。
在另一个实施例中，涂层和/或治疗剂的粘度可被修改，以改善剂到治 疗部位的驻留时间。在一个实施例中，涂层可包括增稠剂，例如胶凝剂。
在另一个实施例中，所述剂递送构造包括下方的医用囊体、结构层(可 选的)、包括治疗剂的涂层、以及外部护套，其中所述各部件安装在导管上。 在一个实施例中，所述囊体的扩张后直径为约1mm、约2mm、约4mm、 约5mm、约6mm、约7mm、约8mm、约9mm或约10mm，长度范围为从 约30至约150mm。在另一个实施例中，所述囊体导管的长度范围将为从约 90至约150cm。在另一个实施例中，本发明的所述递送囊体在引入身体脉 管、腔体或管道之前尺寸为约5、6、7、8、9或10弗伦奇(Fr，法制尺寸)。
在另一个实施例中，所述剂递送构造包括下方的医用囊体、结构层(可 选的)、包括治疗剂的涂层和外部护套，其中所述各部件安装在导管上，但 可从导管脱开以进行短期或长期植入。
根据本发明，所述囊体可使用本领域的技术人员已知的任何材料形成。 常用的材料包括热塑性弹性体和非弹性体聚合物及热固性塑料。
合适的材料的示例包括但不限于聚烯烃、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚 醚-酰胺嵌段、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、硅树脂、 聚碳酸酯、苯乙烯系聚合物、它们的共聚物、以及它们的混合物。这些类 别中的一些可作为热固性塑料和热塑性聚合物两者获得。参见例如美国专 利第5,500,181号。如本文所用，术语“共聚物”应用来表示由两个或更多 个(例如，2、3、4、5个等)单体形成的任何聚合物。
可用的聚酰胺包括但不限于尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙6/9和尼 龙6/6。这样的材料的用途在例如美国专利第4,906,244号中有所描述。
这样的材料的一些共聚物的示例包括聚醚-酰胺嵌段，其可以商品名 得自美国宾夕法尼亚州费城的埃尔夫阿托化学公司(Elf Atochem North America)。另一种合适的共聚物为聚醚酯酰胺。
合适的聚酯共聚物包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethyelene terephthalate)和聚对苯二酸丁二醇酯、聚酯醚和聚酯弹性体共聚物(例如， 可以商品名得自特拉华州的威明顿市的杜邦公司(DuPont)的 那些)。
本文也可采用嵌段共聚物弹性体，例如具有苯乙烯端嵌段和由丁二烯、 异戊二烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯等形成的中嵌段的那些共聚物。其它苯乙 烯嵌段共聚物包括丙烯腈-苯乙烯和丙烯腈丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。另 外，本文也可采用其中嵌段共聚物由聚酯或聚酰胺的硬链段和聚醚的软链 段构成的特定的嵌段共聚物热塑性弹性体的嵌段共聚物。
聚酯/聚醚嵌段共聚物的具体示例为聚对苯二甲酸丁二酯-嵌段-聚(四氢 呋喃)聚合物，例如可得自帝斯曼(DSM)工程塑料公司的EM 740和可得自上文提及的杜邦公司(DuPont de Nemours&Co)的聚合物。
可在囊体形成中使用的合适的材料在下列专利中进一步描述：例如， 美国专利第6,406,457号；美国专利第6,284,333号；美国专利第6,171,278 号；美国专利第6,146,356号；美国专利第5,951,941号；美国专利第5,830,182 号；美国专利第5,556,383号；美国专利第5,447,497号；美国专利第5,403,340 号；美国专利第5,348,538号；和美国专利第5,330,428号。
上述材料旨在仅用于示例性目的，而不是作为对本发明的范围的限制。 可供使用的合适的聚合物材料数量巨大且难以在此处列举，并且是本领域 的普通技术人员所已知的。
囊体形成物可以使用已知的挤出、吹塑和其它模制技术以任何常规方 式进行。通常，在该过程中有三个主要步骤，其包括挤出管状预成型件、 模制囊体和使囊体退火。根据所用囊体材料，预成型件在被吹塑之前可被 轴向拉伸。用于囊体形成的技术在美国专利4,490,421、RE32,983、RE33,561 和美国专利5,348,538中有所描述。
囊体可以通过技术人员已知的各种结合手段附连到管状主体。示例包 括但不限于溶剂粘合、激光焊接、热粘结剂粘结和热缩或热密封。结合技 术的选择取决于用来制备可扩张元件和管状主体的材料。与囊体到导管的 结合有关的一般教导参看授予Wang的美国专利第7,048,713号。
在另一个实施例中，代替充当本发明的实施例的扩张元件的囊体，可 以使用其它可扩张装置。例如，溶胀性凝胶管可位于导管周围。然后，可 将涂层和/或治疗剂施加到凝胶管的外表面。可选地，结构覆盖物可位于凝 胶管和涂层和/或治疗剂之间。然后，将外部护套施加在该构造上并且密封 地附连到导管。提供了用于在治疗期间的适当时间使凝胶管水合的系统。 在水合时，凝胶管直径扩张，并且将水合的涂层和/或治疗剂驱动至与待治 疗的组织接触。在另一个实施例中，凝胶管的水合也使涂层和/或治疗剂水 合(或有助于其水合)。
由本发明提供的剂递送构造适用于各种各样的应用，包括例如在身体 内的一系列医疗治疗应用。示例性应用包括：用作导管囊体，以用于将药 物转移到或放置或“微调”植入的脉管移植物、支架、支架－移植物、永 久性或临时性假体、或其它类型医学植入物；治疗身体内的目标组织；以 及治疗任何体腔、空间或中空的器官通道，例如血管、尿路、肠道、鼻腔、 神经鞘管、椎间区域、骨腔、食道、宫内空间、胰腺和胆管、直肠、以及 那些之前已植入脉管移植物、支架、假体或其它类型医学植入物的被干预 的体内空间。另外的示例包括剂递送构造装置以用于从血管内移除诸如栓 子和血栓的阻碍物、用作恢复封堵的体内通道畅通的膨胀装置、用作选择 性地递送一装置以堵塞或填充通道或空间的封堵装置、以及作为经腔器械 (如导管)的定心机构。在一个实施例中，由本发明提供的剂递送构造可 用来治疗支架再狭窄或治疗此前置入的药物递送构造已失效的组织部位。 在另一个实施例中，如本文所述的剂递送构造可用来建立或维持动静脉接 入部位，例如在肾透析期间使用的那些。在一个实施例中，所述剂递送构 造包括用于在患有外周动脉阻塞性疾病的患者中的经皮腔内血管成形术 (PTA)的医用囊体。在另一个实施例中，由本发明提供的剂递送构造可用来 治疗冠状动脉狭窄或栓塞。
本发明的另一个实施例包括囊体导管，其包括囊体，该囊体包括：围 绕所述囊体的外表面设置的涂层和治疗剂；围绕所述囊体设置的护套，其 中，所述护套具有由由原纤丝互连的结点构成的微结构，该微结构允许处 于未扩张状态的所述护套的微观或宏观润湿，其中，所述涂层和治疗剂设 置在囊体的表面和护套之间。所述护套为可回缩的。在一个实施例中，外 部护套是在扩张之前对治疗剂通过护套的转移的显著屏障。在另一个实施 例中，所述涂层在囊体膨胀之后基本上保持粘附到目标组织达大于1分钟。 在另一个实施例中，所述护套包含润湿剂聚乙烯醇以有利于护套的润湿。 在另一个实施例中，所述护套包括含氟聚合物。在另一个实施例中，所述 护套包括ePTFE。在另一个实施例中，所述涂层包括亲水性组分。在另一 个实施例中，所述涂层包括选自由苄索氯胺、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠 和羟丙基-β-环糊精组成的组的至少一种亲水性组分。在另一个实施例中， 所述治疗剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为疏水剂。在另一 个实施例中，所述疏水剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫杉醇 和雷帕霉素。在另一个实施例中，所述囊体还包括结构层。在另一个实施 例中，所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一个实施例中，外部护套 随着所述囊体扩张而回缩。
本发明的其它实施例包括一种将治疗剂递送至脉管内的所需位置的方 法，该方法包括：将导管插入脉管中，所述导管包括可扩张构件和围绕所 述可扩张构件设置的护套，该可扩张构件包括具有治疗剂的涂层，其中， 所述护套具有可选择性渗透的微结构，该微结构限制和约束所述涂层的大 量转移被运输通过所述护套，但允许所述涂层被至少部分地水合，并且所 述涂层和治疗剂设置在护套的最外层内部(或在可扩张构件的表面和护套 之间)；将所述导管推进至所述脉管内的所需位置；以及使可扩张构件在所 述脉管内的所需位置处扩张，并且其中，所述护套回缩并使水合的或部分 水合的涂层暴露。在一个实施例中，所述可扩张构件为医用囊体。在另一 个实施例中，所述护套包括含氟聚合物。在另一个实施例中，护套包括由 结点构成的微结构，该结点由原纤丝互连。在另一个实施例中，所述护套 包括ePTFE。在另一个实施例中，所述治疗剂为亲水剂。在另一个实施例 中，所述治疗剂为疏水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为紫杉醇。在 另一个实施例中，所述涂层为亲水的。在另一个实施例中，所述可扩张构 件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构层包括所述涂层和治疗剂。 在另一个实施例中，包含治疗剂的水合的或部分水合的亲水性涂层为组织 粘附性的，并且因此，甚至在可扩张构件被从该部位移除之后，药物继续 被吸收进组织，直到涂层和药物从该部位消散为止。该方法有效地增加了 到组织的总药物递送时间。
在本发明的另一个实施例中，本发明的剂递送构造可以除了径向圆形 的那些之外的构型施加。例如，本发明可结合平面装置，例如伤口敷料、 可植入贴片(包括脉管和疝气贴片)、透皮贴片、过滤器、各种装置递送部件、 封堵器和整形植入物。在一个实施例中，本发明的系统可并入可植入引线 (例如，心脏或神经刺激引线)中，前提条件是该引线与可扩张构件相容，例 如具有可扩张构件可定位于其内的管腔或凹穴。
本发明的其它实施例包括包含至少一种治疗剂的亲水性涂层，其被施 加到可扩张的导管支架、支架－移植物或血管移植物的外表面的至少一部 分，在该外表面上放置具有可选择性渗透的微结构的外部护套。在递送期 间或当可扩张导管、支架、支架－移植物或血管移植物暴露于体液时，发 生涂层的微润湿。在导管、支架、支架－移植物或移植物扩张时，设置在 可扩张装置上的外部护套回缩，以暴露水合的或部分水合的涂层。在一个 实施例中，涂层可位于可扩张导管、支架、支架－移植物或血管移植物的 近侧和远侧部段上，例如以帮助减小边缘再狭窄的发病率或防止边缘再狭 窄。
在另一个实施例中，本发明的可扩张医疗装置与诸如位于装置近侧的 囊体的封堵装置结合。所述封堵装置可以减缓药物远离治疗部位的移动。 在一个实施例中，由该系统隔离的体液在移除系统之前可以通过抽吸而从 身体撤出。
可以构想，多个所描述的实施例可附连到单个导管以有利于多个药物 递送事件或剂量可通过使用单个装置递送。在囊体实施例的情况中，导管 可包括用于每个囊体的分立的充胀管腔、或者用于限制和控制对特定囊体 的充胀的某些其它机构。
可选地，所描述的实施例可被构造成施加治疗性振动能量、射频能量 等以促进药物递送。类似地，离子电渗疗法可用来有助于治疗剂转移经过 外部护套且进入周围组织中。在各种实施例中，可扩张构件内的压力水平 可为脉动的，以形成可有利于治疗剂的转移的多个增压事件和/或形成多个 药物递送事件。
本发明的另一个实施例包括套件，该套件包括：结构层，其包括脱水 或部分脱水的涂层(还包括治疗剂)；以及在所述结构层上的外部护套。这样 的套件可将现货供应的囊体导管或导管转化为本发明的剂递送构造。在另 一个实施例中，所述套件包括粘合剂(包括胶带和液体粘合剂)，以用于将所 述结构层和外部护套粘结到囊体导管。在另一个实施例中，所述结构层、 外部护套和粘合剂为无菌的，置于具有说明书小册子的容器中，该小册子 解释了如何将所述结构层和外部护套施加在所述囊体导管上。在另一个实 施例中，所述囊体导管也是无菌的。
本发明的另一个实施例包括PTA或PTC囊体导管护套，其沿着导管的 相当长度延伸。护套在远侧部分处包括结构层、药物涂层以及在PTA或 PTCA囊体的位置处围绕PTA或PTC囊体导管的外部护套。
本发明的另一个实施例包括医疗装置，其包括质量传输屏障和增溶治 疗剂，其中，所述质量传输屏障具有第一构型，该第一构型基本上可渗透 体液并且不可渗透增溶的治疗剂。在一个实施例中，用润湿剂处理所述质 量传输屏障，如上文所述。
本发明的另一个实施例包括一种将生物活性剂通过质量传递屏障递送 至生物目标的方法，所述方法包括质量传输屏障和溶解的治疗剂，其中， 所述质量传输屏障具有第一构型，该第一构型基本上可渗透体液并且不可 渗透溶解的治疗剂，其中，在将机械力施加到质量传输屏障时，所述屏障 的至少一部分回缩，从而允许递送溶解的治疗剂。在一个实施例中，用润 湿剂处理所述质量传输屏障，如上文所述。
由于所递送的药物中的一些的毒性，重要的是将治疗剂递送至特定目 标。此外，如果要将治疗剂递送到向若干区域，可能主要关注的是重叠治 疗的问题(即，可能获得若干剂量的治疗剂的区域)和对更换多个药物递送囊 体导管的需求。克服这些缺点的一种方式在图9A和9B中示出。图9A示 出了一种导管，其可被追踪至目标区域并且也被诸如医用囊体的可扩张装 置扩张。导管2000包括与引导线2011交界的末端2003。引导线2011还可 包括引导线止挡件2007。引导线止挡件2007可与末端2003接合，并允许 将导管张紧以更好地追踪囊体。导管2000还包括未涂布的部段2100、涂布 的部段2200和更刚硬的管部段2300。图9A还描绘了一种囊体导管，其具 有在所述囊体导管的远端处的囊体2004。带有囊体2004的所述囊体导管可 置于所述导管2000内部。更刚硬的管部段2300允许所述囊体导管更容易 地插入导管2000中。
图9B描绘了在涂布的部段2200的线A-A处的横截面。图5B描绘了 可膨胀层2040(类似于上文所述结构层)、涂层(包括治疗剂)2050、外部护套 2020和引导线2011。
图10A至10D描绘了采用该实施例的一种使用方法的程序步骤。导管 2000被追踪并放置在目标脉管中以用于治疗。然后，囊体2004被追踪到导 管2000内、至导管2000内的所需位置，如图10A中所描绘的。在一个实 施例中，囊体2004被追踪到未涂布部段2100并在未涂布部段2100中充胀， 以递送标准的经皮腔内血管成形术(PTA)治疗，如在图10B中所描绘的。然 后，囊体2004在PTA之后缩瘪，使导管2000向远侧前进，以将涂布的部 段2200定位在PTA部位处，并且囊体2004被重新定位在涂布的部段2200 下方，如在图10C中所描绘的。然后，囊体在涂布的部段2200中充胀，如 在图10D中所描绘的。这可以有利于护套的回缩和治疗剂和/或涂层至脉管 的递送。在另一个实施例中，所述囊体缩瘪，并且外部护套移回至其未回 缩状态。所述囊体被再定位至另一区域，并且囊体可被再充胀以递送另一 剂量的治疗剂。在另一个实施例中，为了有助于临床医生可视化，将射线 不可透或其它成像标记物包含到导管2000和/或囊体导管2004中。在另一 个实施例中，可通过使囊体2004和/或导管2000再定位而将若干剂量递送 至脉管中的不同区域。上文描述了制造导管以及加载和递送涂层和治疗剂 的机制。在另一个实施例中，所述导管包括弹性体元件(如上所述)，使得在 囊体充胀之后，导管2000可再压缩至或接近至其递送直径。
因此，本发明的一个实施例包括一种递送治疗剂的系统，该系统包括： 导管，其包括可膨胀层、围绕所述可膨胀层设置的包括治疗剂的涂层、以 及在所述可膨胀层和所述涂层上的外部护套；其中，所述外部护套具有可 渗透的微结构，该微结构基本上防止治疗剂通过所述外部护套的膨胀转移； 医用囊体导管，其中，所述医用囊体在导管的远端上；其中，所述医用囊 体可与所述导管一起放置；并且其中，当所述医用囊体在所述导管中被充 胀时，其将使所述可膨胀层膨胀，并且使外部护套回缩，以允许将所述涂 层和治疗剂递送至所述外部护套外部的区域。在另一个实施例中，在所述 囊体和护套处于未扩张状态并且被递送至脉管内的所需位置时，所述护套 在脉管中经受微观或宏观润湿。在另一个实施例中，所述护套包括润湿剂 并且在以第一直径与流体接触时会完全湿透。在另一个实施例中，当所述 外部护套处于第一直径时，所述涂层水合。在另一个实施例中，所述外部 护套包括含氟聚合物。在另一个实施例中，所述外部护套包括ePTFE。在 另一个实施例中，所述疏水剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫 杉醇和雷帕霉素。在另一个实施例中，所述涂层包括选自由苄索氯胺、PEG、 泊洛沙姆、水杨酸钠和羟丙基-β-环糊精组成的组的至少一种亲水性组分。
虽然本文已例示和描述了本发明的特定实施例，但本发明不应局限于 这样的例示和描述。应当理解，在所附权利要求的范围内，可以并入改变 和修改并将其具体化为本发明的一部分。所附示例进一步提供用于例示本 发明。
示例
示例1：结构覆盖物的制备
使用基本上在美国专利6,120,477(Campbell等人)中教导的方法制备结 构覆盖物。通过将20层高度原纤化的5微米厚ePTFE膜(授予Bacino的美 国专利5,476,589)相对于管状轴线以83.4°的角度螺旋状地包裹在7mm的不 锈钢心轴上。沿一个方向包裹十层ePTFE，而沿相对的方向包裹十层。将 心轴在设置到380℃的烘箱中烘焙6分钟，以将各层熔融在一起。将所得 到的管从心轴移除并“颈缩”(拉伸)至2.2mm以下的直径。该颈缩管被置 于2.2mm不锈钢心轴上并且用大约5层的牺牲ePTFE膜外包，以防止管在 后续步骤中褶皱。然后，将管构造均匀地压缩至其初始长度的大约65％。 将该构造置于设置在380℃的烘箱中达1分钟，然后移除ePTFE牺牲层。 将该构造从心轴移除并切割至65.0mm的长度。在备选实施例中，该结构层 可包括弹性体，以有助于下方囊体的再压缩(参见例如Campbell等人的美国 专利6,120,477)。
示例2：将结构覆盖物组装到囊体导管上
半贴合的囊体导管购自德国奥博珀法芬霍芬的巴伐利亚医药技术公司 (Bavaria Medizin Technologie)(型号BMT-035，制品号08PL-604A，囊体 尺寸为6.0mm×40mm)。囊体具有以下规格：尼龙囊体具有6个大气压(atm) 的标称充胀压力和14个大气压(atm)的额定爆裂压力、6mm的标称直径、 40mm的囊体工作长度，安装在0.9mm的引导线相容导管上。
使示例1中描述的结构管在半贴合囊体上居中，并且用Loctite 7701底 漆(德国杜塞尔多夫的汉高公司(Henkel AG&Co.KgaA))润湿端部。然后 使用五层宽度6.4mm的ePTFE膜将端部固定地附连到导管，所述五层膜在 将Loctite 4981(德国杜塞尔多夫的汉高公司(Henkel AG&Co.KgaA))施 加到膜的同时围绕囊体端部周向包裹。
使用永久性标记物(伊利诺伊州橡树溪的三福公司(Sanford Corporation))将结构覆盖物着色为黑色。结构覆盖物的着色用来显示外部 护套润湿的程度，如下文更详细描述的。结构管在本文中也称为“结构覆 盖物”，尤其是当其被放置和固定在囊体上时。
示例3：将亲水性涂层施加到结构覆盖物
制备聚乙烯醇(PVA，USP级，加利福尼亚州加迪纳市的斯百全化学& 实验产品公司(Spectrum Chemicals&Laboratory Products))的5％(按重量 计)水溶液。该溶液在本文中被称为溶液3。将结构管组装在示例2中描述 的囊体导管上，并且在旋转的同时用溶液3浸涂30秒。在30秒后，将装 置从溶液3移除。在使装置旋转的同时，使用热风枪将热空气(约40℃)吹 在装置上达大约3分钟。该过程然后另外重复两次。接下来，将装置置于 设定在60℃的烘箱中大约10分钟。
所得到的带涂层结构具有小于3.2mm的外直径(OD)。
示例4：包括可颈缩元件的外部护套的制备
外部护套层使用以下方法制备。如在图11A中所描绘的，通过将ePTFE 薄膜以50％的重叠度(如在Branca等人的美国专利5,814,405中所描述的) 相对于管状轴线以约45°的角度在6mm不锈钢心轴上螺旋状地包裹至少一 道来形成膜管。将包括ePTFE各层的心轴在设置在380℃的烘箱在烘焙3 分钟，以将各层熔合在一起。将所得到的管从心轴移除，如在图11B中所 描绘的。在从心轴移除之后，将结构层和涂层弄平并螺旋状地包裹在囊体 周围，以形成外部护套层，附连在囊体的远端和近端，并将多余的长度剪 掉。具体而言，将结合的区域用Loctite 7701底漆(德国杜塞尔多夫的汉高 公司(Henkel AG&Co.KgaA))润湿。然后，使用五层宽度6.4mm的ePTFE 膜将外部护套层的端部固定地附连到囊体。具体而言，将ePTFE膜层周向 围绕囊体端部包裹，同时将Loctite 4981(德国杜塞尔多夫的汉高公司 (Henkel AG&Co.KgaA))施加到膜。药物递送囊体在图11C中描绘为处 于其未扩张状态。
此前的描述中已阐述了本发明的许多特点和优点，包括优选的和备选 的实施例以及本发明的结构和功能的细节。本公开仅仅意图为示例性的， 并且因此并非意图详尽列举。本领域的技术人员显而易见的是，可以对由 表达所附权利要求的术语的广泛、一般含义所指示的全部内容进行各种修 改，尤其是在在本发明的原理内的结构、材料、元件、部件、形状、尺寸 和零件的布置方面。只要这些各种修改不脱离所附权利要求的精神和范围， 它们就意图被涵盖在权利要求中。除了涉及以上所述和下面要求保护的实 施例之外，本发明还涉及具有以上所述和下面要求保护的特征的不同组合 的实施例。因此，本发明还涉及具有下面要求保护的从属特征的任何其它 可能组合的其它实施例。