发明领域
本发明涉及具有多种治疗用途的新的化合物，更具体而言，本发 明涉及特别适用于选择性雌激素受体调节(SERM)的对称三苯基化合 物。
发明背景
雌激素是公知的细胞过程中的内分泌调节剂，参与生殖系统的发 育和保持。雌激素也在许多非生殖组织(例如骨、肝脏)、心血管系统 和中枢神经系统中显示了重要作用。最广泛接受的雌激素如何发挥其 作用的假说是通过结合胞内类固醇激素受体。在将所述受体和结合的 配体转入细胞核后，所述复合物结合DNA中的识别位点，允许某些 基因的调节。另外，尽管很多工作仍为实验性的，现在日益明朗的是， 雌激素通过膜起始的信号级联放大来介导其作用。Kousteni等，Journal of Clinical Investigation，(2003)，111，1651-1664，通过引用的方式将所 述教导并入本文中。
某些物质具有以“组织选择性”方式显示其生物活性的能力。换 言之，组织选择性允许在某些组织中作为雌激素激动剂，而在其它组 织中起到雌激素拮抗剂的作用的功能性。术语“选择性雌激素受体调节 剂”(SERM)已经赋予这些分子。SERM的实例包括他莫昔芬、雷洛昔 芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。尚未完全理解这种组织选择性活 性的分子基础。不限于任何具体学说，认为配体将雌激素受体置于不 同的构象状态并允许在征募共活化剂和辅阻遏物蛋白质以及其它参 与转录调节的重要蛋白质中的不同能力的能力是起作用的。参见， McDonnell，D.P.，The Molecular Pharmacology of SERMs，Trends Endocrinol.Metab.1999，301-311，通过引用的方式将所述描述并入本 文中。
历史上，认为雌激素通过单一雌激素受体(现在命名为雌激素受体 α(ERα))表现其生物活性。然而，更近一些，发现了第二亚型的雌激素 受体，命名为雌激素受体β(ERβ)。参见，Kuiper等，WO 97/09348以及 Kuiper等，Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，5925-5930页， 通过引用的方式将所述亚型并入本文中。ERβ在人类中表达。参见， Mosselman等，ERβ：Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor，FEBR S Lett.，1996，49-53页，通过引用的方 式将所述表达并入本文中。该第二亚型雌激素受体的发现显著提高了 雌激素信号转导的生物复杂性，并且可能负责现在可获得的SERM的 一些组织选择性作用。
如上所述，雌激素在许多非生殖组织中具有重要作用。由此，认 为雌激素调节可用于治疗或预防与包括骨、肝脏的组织和中枢神经系 统相关的疾病和病症。例如，骨质疏松症由每单位体积的骨质量的净 损失来表征。这样的骨损失导致骨骼不能为躯体提供足够的结构支 撑，从而骨折风险增加。最常见的一种骨质疏松是经绝期后骨质疏松， 其与女性月经停止和内源雌激素水平下降之后骨损失加速有关。对于 由于雌激素水平下降而处于快速骨损失的绝经前后和绝经后女性而 言，骨质量的密度和骨折风险反相关。参见，Slemenda等，Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women，A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abr sorptiometry，Ann.Intern.Med.，1990，96-101 页，和Marshall等，Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures，Br Med. J.，1996，1254-1259页，通过引用的方式将各文献中针对所述关系的 部分并入本文中。现在，上了年纪的女性的骨折寿命风险为约75％。 此外，在美国对于年龄超过50岁的白种人女性，臀部骨折的风险为 约40％。因为必须住院治疗，骨质疏松骨折带来的经济负担是可观的。 此外，虽然通常不认为骨质疏松威胁生命，但现在臀部骨折4个月内 的死亡率为约20-30％。当前的经绝期后骨质疏松治疗包括激素代替治 疗或用其他的抗再吸收剂(例如二膦酸盐或降钙素)进行治疗。同样， SERM也表明在治疗经绝期后骨质疏松中是有效的。(参见，Lindsay，R.： Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis.In： Osteoporosis 1988.Etiology，Diagnosis and Management.Riggs BL (ed)1，Raven Press，New York，USA(1988)：333-358；Barzel US： Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis： a review.Am J.Med(1988)85：847-850；和Ettinger，B.，Black，D.M.，et al.，Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene，JAMA，1999，282，637-645，针对 所述教导，将各文献并入本文中。)
作为另一实例，已经很好地证明了雌激素对乳腺组织、特别是乳 腺癌的作用。例如，一种先前鉴定的SERM他莫昔芬降低了复发性乳 腺癌、对侧乳腺癌的风险和死亡率，也提高了患有处于疾病多个阶段 的乳腺癌的患者的无病存活率。参见，Cosman，F.，Lindsay，R.Selective Estrogen Receptor Modulators：Clinical Spectrum，Endocrine Rev.，1999， 418-434页，通过引用的方式将所述教导并入本文中。然而，由于对 生殖组织例如子宫组织潜在的相互作用的性质，他莫昔芬的治疗谱并 不理想。治疗所述癌症的改进治疗，即对生殖组织的激动剂性质降低 的SERM尚有余地。
心血管疾病是绝经后女性的主要死因。直到最近，优势数据表 明绝经后女性的雌激素替代治疗降低了心血管疾病的风险，虽然一 些研究报告，对总体死亡率并无有益影响。参见，Barrett-Connor，E. 等，The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease，Trends Endocrinol.Metab.，1999，320-325页，通过引用并入本 文中。雌激素发挥其对心血管系统的有益影响的机制并不完全清 楚。潜在地，认为雌激素对血清胆固醇和脂蛋白、抗氧化剂性质、 血管平滑肌增殖的影响以及动脉胆固醇累积的抑制起作用。出处同 上。另参见，Cosman，F.，Lindsay，R.Selective Estrogen Receptor Modulators：Clinical Spectrum，Endocrine Rev.，1999，418-434页，通过 引用并入本文中。然而，根据HERS II和WHI研究的新近报道，连 续组合激素治疗即CEE+MPA[Conjugated Equine Estrogen(结合马雌 激素)+Medroxy Progesterone Acetate(醋酸甲羟孕酮)]对绝经女性没有 心血管益处。参见，Hulley S.，Grady，D.，Bush，T.等，Randomized trial of estrogen plus progestm for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(HERS)Research Group.J.Am.Med.Assoc.(1998) 280：605-613以及对于WHI Investigators的Wassertheil-Smoller S.， Hendrix，S.L，Limacher，M.，等.Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women：the Women’s Health Initiative：a randomized trial.JAMA(2003)289，2673-2684，通过引用的方式将所 述教导并入本文中。这些发现可以什么程度推广到SERM是一个有 待确定的问题。
其他的供选治疗包括雌激素替代治疗和/或激素替代治疗，其可用 于治疗血管舒缩症状、泌尿生殖器萎缩、抑郁症和糖尿病。75％以上 的女性在更年期经历血管舒缩症状。经雌激素替代治疗减轻了临床征 象，例如血管舒缩症状和泌尿生殖器萎缩。Sagraves，R.，J.Clin. Pharmacol.(1995)，35(9 Suppl)：2S-10S，通过引用的方式将所述教导并 入本文中。初步数据表明雌二醇可以减轻绝经前后的抑郁症，而雌激 素和选择性血清素再摄取抑制剂的组合则可减轻绝经后期间的抑郁 症。Soares，C.N.，Poitras，J.R.，和Prouty，J.，Drugs Aging，(2003)，20(2)， 85-100，通过引用的方式将所述教导并入本文中。此外，激素代替治 疗可以改进患有糖尿病的女性的糖血控制。Palin，S.L.等，Diabetes Research and Clmica/ Practice，(2001)，54，67-77；Ferrara，A.等， Diabetes Care，(2001)，24(7)，1144-1150)，通过引用的方式将所述教导 并入本文中。然而，需要呈现更好的副作用谱的改进治疗。
发明概述
本发明人发现了一组新的对称三苯基化合物，所述化合物结合并 调节雌激素受体α和雌激素受体β。作为SERM，这些化合物可用于 治疗和/或预防如绝经或绝经后障碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外 阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、 糖尿病、骨脱矿质作用的病症以及治疗和/或预防骨质疏松症。
本发明提供了一种式I的化合物或其药学上或生理学上可接受的 盐或溶剂化物，
其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各R2是相同的，选自-OH、卤素、C1-C4烷氧基、-S-R6、-SO-R6和-SO2-R6；
各R3是相同的，选自氢、-OH、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基 和C1-C6卤代烷基；
R4选自-O-Ra-R8；
R5选自氢、-OH、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代 烷基；
Ra选自C1-C6亚烷基；
R6是取代或未取代的C1-C6烷基；
R8选自NR9R10；和
R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基和甲氧基 (C1-C6)烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地被 一个或多个卤素和/或一个或多个C1-C6烷基取代的4-8元杂环；
条件是只有当R5是C1-C6烷氧基时，R4是-O-CH2-CH2-NCH3CH3。
根据另一实施方案，本发明提供了用作活性治疗物质的式I的化 合物、其盐或溶剂化物。
根据另一实施方案，本发明提供了包含式I的化合物、其盐或溶 剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了用于治疗(包括预防)受选择性 雌激素受体调节影响的病症或障碍的式I的化合物、其盐或溶剂化物。
根据另一实施方案，本发明提供了式I的化合物、其盐或溶剂化 物在治疗(可包括预防)通过选择性雌激素受体调节影响的病症或障碍 中的用途。
根据另一实施方案，本发明提供了式I的化合物、其盐或溶剂化 物在制备用于治疗(以下用于包括预防)受选择性雌激素受体调节影响 的病症或障碍的药物中的用途。
根据另一实施方案，本发明提供了一种用式I的化合物、其盐或 溶剂化物来治疗(可包括预防)需要的哺乳动物中受选择性雌激素受体 调节影响的病症或障碍的方法。
根据另一实施方案，本发明提供了一种治疗病症的方法，所述病 症例如选自绝经或绝经后障碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴 道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、 抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用和骨质疏松症。
发明详述
本发明以本领域技术人员所知晓和理解的术语进行描述。为了方 便比照，定义了某些术语。虽然定义了某些术语，然而，这些术语不 应理解为表示未定义的任何术语是不清楚的。相反地，所用的所有术 语被认为以术语描述本发明，从而普通技术人员能够理解本发明的范 围和实践。
本文中所用的术语“烷基”表示具有1-12个碳原子的直链或支链 烃。本文中所用的“烷基”的实例包括但是不局限于甲基、乙基、丙 基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等。
本文中所用的术语“亚烷基”表示具有1-10个碳原子的直链或支 链二价烃基。本文中所用的“亚烷基”的实例包括但是不局限于亚甲 基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
本文中所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本文中所用的术语“卤代烷基”表示被至少一个卤素取代的本文中 所定义的烷基。可用于本发明的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但 是不局限于被一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)独立地取代的甲 基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应解释 为包含全氟烷基(即三氟甲基)等的取代基。
本文中所用的术语“烷氧基”表示基团-OR，其中R是如上定义的 烷基。
本文中所用的术语“酰基”表示-C(O)R，其中R是本文中定义的烷 基、芳基、杂芳基或杂环基。
本文中所用的术语“羟基”表示基团-OH。
本文中所用的术语“羧基”表示基团-C(O)OH。
本文中所用的术语“硝基”表示基团-NO2。
本文中所用的术语“氨基”表示基团-NH2，或者当称为取代氨基 时，定义该基团被烷基取代。
本文中所用的术语“环烷基”表示具有3-10个碳原子的非芳族 的、饱和或不饱和的单或双环烃环。示例性的“环烷基”包括但是不局 限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中所用的术语“芳基”表示苯基环或稠合到一个或多个其他的 苯基环以形成例如蒽、菲或萘环系统的苯基环系统。“芳基”的实例包 括但是不局限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基等。
本文中所用的术语“杂芳基”表示单环五至七元芳环或包含两个这 样的单环五至七元芳环的稠合双环芳环系统。这些杂芳基环含有一 至四个选自N、O和S的杂原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化 物是可允许的杂原子取代。本文中所用的“杂芳基”的实例包括但是不 应限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁 唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧 啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑等。
本文中所用的术语“杂环”或“杂环基”表示任选地含有一个或多个 不饱和度并且也含有一至四个选自N、O和/或S的杂原子的非芳族 的、单或双环系统。“杂环”和“杂环基”也包括其变体，其中所述杂原 子N或S被氧代基取代，以提供N-氧化物和硫氧化物。优选的杂原 子包括N、O或两者。优选地，所述环是三至十元环，可以是饱和 的，或具有一个或多个不饱和度。这样的环可以任选地稠合于一个 或多个其他杂环、杂芳环、芳环、或环烷基环。“杂环”的实例包括但 是不局限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯 烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
一般地，本发明的盐是药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可 接受的盐”中的盐表示本发明的化合物的无毒性盐。本发明的化合物的 盐可以包括酸加成盐。代表性的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、 碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸 钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、 乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二 酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺 酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸 盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾 盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸 盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛 酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸 盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、三 甲铵和戊酸盐。其他的不是药学上可接受的盐可以用于制备本发明的 化合物，这些应视为形成本发明的另一方面。
本文中所用的术语“溶剂化物”表示由溶质(在本发明中，式I的化 合物或其盐或生理学功能衍生物)和溶剂形成的化学计量可变的复合 物。为了本发明的目的，这样的溶剂不应该影响所述溶质的生物活 性。合适的溶剂的非限制性实例包括但是不局限于水、甲醇、乙醇 和乙酸。优选地，所用溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可 接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选地，所用 溶剂为水。
本文中所用的取代基可表示为连接于以下所示的环结构：
这表示R取代基可位于未被具体指定的取代基或基团占据的所述 环结构上的任何点。
本发明提供了一种式I的化合物或其药学上或生理学上可接受的 盐或溶剂化物，
其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各R2是相同的，选自-OH、卤素、C1-C4烷氧基、-S-R6、-SO-R6和-SO2-R6；
各R3是相同的，选自氢、-OH、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基 和C1-C6卤代烷基；
R4选自-O-Ra-R8；
R5选自氢、-OH、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代 烷基；
Ra选自C1-C6亚烷基；
R6是取代或未取代的C1-C6烷基；
R8选自NR9R10；和
R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基和甲氧基 (C1-C6)烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地被 一个或多个卤素和/或一个或多个C1-C6烷基取代的4-8元杂环；
条件是只有当R5是C1-C6烷氧基时，R4是-O-CH2-CH2-NCH3CH3。
根据一个实施方案，R8选自-NCH3CH3，
和任选地被一个或多个卤素 和/或一个或多个C1-C6烷基所取代。
根据另一实施方案，R8选自
和被选自Me、F和二氟的至 少一个取代基所取代。
根据另一实施方案，R1有利地是C1-6烷基、更有利地R1是乙基。
根据另一实施方案，R3有利地是氢。
根据另一实施方案，R2有利地是-OH。
根据另一实施方案，R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各R2为-OH；各R3为氢；R4选自-O-Ra-R8；R5选自氢和C1-C6烷氧基；Ra选 自C1-C6亚烷基；R8选自NR9R10；R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基， 或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环；
条件是只有当R5是C1-C6烷氧基时，R4是-O-CH2-CH2-NCH3CH3。
根据另一实施方案，R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各R2为-OH；各R3为氢；R4选自-O-Ra-R8；R5为C1-C6烷氧基；Ra选自C1-C6亚烷基；R8选自NR9R10；R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基，或者 R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环。
根据另一实施方案，R5有利地处于对位取向。
根据另一实施方案，R3取代基有利地处于间位取向。
应理解本发明包括所有的以上定义的具体基团的组合和子集。
本发明的特别优选的化合物包括：
4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯 酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-{2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1-丁烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-{2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1-戊烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-{2-(3-{{2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯基]-1-己烯-1，1- 二基}二苯酚；
4，4′-{2-[3-({2-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]乙基}氧基)苯基]-1-庚烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1- 二基]二苯酚；
4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯 酚；和
4，4′-[2-(3-{[2-(2-甲基-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯-1，1-二 基]二苯酚。
根据一个实施方案，提供了式I的化合物，为任一实施例中所述 的化合物。
式(I)的化合物可以多于一种形式结晶，这是一种称为多晶型现 象的特征，这样的多晶形式(“多晶型物”)在式(I)的范围内。多晶型现 象通常作为对温度、压力或两者的变化的反应而发生。多晶型现象 还可以起因于结晶过程的变化。多晶型物可以通过本领域已知的各 种物理性质进行区分，例如X射线粉末衍射图案、红外光谱、溶解 性和熔点。
某些本文中所述的化合物含有一个或多个手性中心，或能够作 为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以 及纯化的对映异构体或对映体/非对映体富集混合物。本发明的范围 也包括式(I)所示化合物的单独的异构体及其任何全部或部分地平衡 的混合物。本发明还包括上式表示的化合物的单独的异构体作为与 其异构体的混合物，其中一个或多个手性中心被倒转。
根据另一实施方案，在每一个出现之处，各烷基、烷氧基、卤代 烷基和亚烷基可被任选取代。如贯穿本说明书的本文中所用的，短语 “任选取代”或其变体表示任选的取代，包括多取代度，具有一个或多 个取代基。该短语不应解释为使本文中所述或具体描述的取代模式是 不精确的或二重的。相反地，本领域普通技术人员应理解，该短语包 括明显的修饰，所述修饰包括在所附权利要求书的范围内。
本发明包括一种或多种用于治疗需要的哺乳动物(例如人)的由选 择性雌激素受体调节影响的病症或障碍的式I的化合物。在一个实施 方案中，本发明提供了治疗选自清单A的病症或障碍的方法：
清单A(受到选择性雌激素受体调节并可以通过式I的化合物治疗 的病症或障碍)：骨质疏松、骨脱矿质作用、骨质量、密度或生长降低、 骨关节炎、骨折修复和治愈加速、关节复位治愈加速、牙周病、牙齿 修复或生长加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉损耗、肌肉力量 与功能保持和增强、脆弱或年龄相关功能下降(“ARFD”)、少肌症 (sarcopenia)、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈 合加速、保持感觉功能、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、 血小板减少、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎症性肠病、克罗恩氏 病和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障碍(包括与恶病质或衰老相关的厌 食)、皮质醇过多症和库欣综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血 性心力衰竭、高血压、乳腺癌、含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括 乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、肾癌、子 宫癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌、前列腺肥大、 多毛症、粉刺、皮脂溢、雄激素性脱发、贫血、超多毛、前列腺的腺 瘤和赘瘤、血胰岛素增多、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异 常、小便失禁、动脉粥样硬化、性欲增强、性功能障碍、抑郁症、抑 郁性症状、神经过敏、易怒、压力、脑力下降和自尊下降、认知功能 改善、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、对抗性先兆子痫、经前期综 合征、避孕、子宫纤维样疾病、和/或主动脉平滑肌细胞增殖、阴道干 燥、搔痒、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿路感染、高胆甾醇血、血 脂过多、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、免疫应答引起的血管壁损 伤、阿尔茨海默氏病、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸系 疾病、气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核、牛皮癣、系统性红斑 狼疮、肌萎缩性侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经退行性变、 乳房疼痛和痛经、绝经或绝经后障碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或 外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍，用于提高性欲、用 于治疗活动减退的性障碍、性觉醒障碍、增加性高潮的频率和强度、 阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、 自身免疫疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(系统性红斑狼疮)、重症肌无力、 或缺血性心肌的再灌注损伤。更优选，所述治疗涉及绝经或绝经后障 碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子 宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱 矿质作用或骨质疏松。
此外，本发明包括一种或多种式I的化合物在制备用于治疗与选 择性雌激素受体调节相关的病症或障碍的药物中的用途。优选地，所 述药物用于治疗上述清单A中的那些病症和障碍。
本发明包括一种用于治疗与选择性雌激素受体调节相关的病症 或障碍的方法，该方法包括给予至少一种式I的化合物。优选所述治 疗涉及上述清单A的病症和障碍。式I的化合物或其盐或溶剂化物可 有利于治疗绝经或绝经后障碍。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗血管舒缩症状。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗泌尿生殖器或外阴 阴道萎缩。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗萎缩性阴道炎。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗子宫内膜异位。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗女性性功能障碍。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗乳腺癌。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗抑郁性症状。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗糖尿病。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗骨脱矿质作用。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利于治疗骨质疏松。
特别是，相信本发明的化合物单独或与其它药剂结合可用于治疗 绝经或绝经后障碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎 缩性阴道炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱 矿质作用以及治疗骨质疏松。
本文中所用的术语“有效量”表示将引起例如研究人员或临床医师 所研究的组织、系统、动物或人的生物学反应或医学反应的药物或药 剂的量。术语“治疗有效量”表示与没有接受这样的量的相应对象相比， 引起疾病、障碍或副作用的治疗、治愈、预防或改善、或者降低疾病 或障碍的进展速度的量。该术语的范围也包括有效提高正常生理机能 的量。
本发明的化合物的治疗有效量将取决于很多因素。例如，动物 的年龄和重量、需要治疗的精确病症及其严重程度、制剂的性质和 给药途径均是要考虑的因素。治疗有效量最终应由巡诊医师或兽医 决定。例如，式1的化合物用于治疗患有骨质疏松的人的有效量通常 应为每天接受者(哺乳动物)每千克体重0.1-100mg。更通常，所述有 效量应为每天每千克体重1-10mg。由此，对于一个70kg的成年哺乳 动物，每天的实际量通常为70-700mg。该量可以每天单剂量给予， 也可以每天几次(例如两次、三次、四次、五次或更多次)亚剂量给 予，使得总的日剂量是相同的。其盐或溶剂化物的有效量可以按式1 的化合物本身的有效量的比例而确定。相似的剂量应该适于治疗本 文中所提及的雌激素介导的其它病症。
用于治疗时，式I的化合物及其盐和溶剂化物的治疗有效量可以 作为原化学品给予。另外，活性成分可以作为药物组合物存在。因 此，本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的式I的化合物及其 盐和溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂。式I的化合物及其盐或溶剂化物如上所述。所述载体、稀释剂 或赋形剂必须在与所述制剂的其它成分相容以及对所述药物组合物 的接受者无害的意义上是可接受的。
根据本发明的另一方面，还提供了一种制备药物制剂的方法， 该方法包括混合式I的化合物或其盐和溶剂化物与一种或多种药学上 可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
药物制剂可为单位剂量形式，每单位剂量含有预定量的活性成 分。作为非限制实例，这样的单位可含有0.5mg-1g式1的化合物，取 决于治疗的病症、给药途径和患者的年龄、重量和状况。优选的单位 剂量制剂为含有本文中上述日剂量或亚剂量、或其适当的部分的活性 成分的制剂。这样的药物制剂可以通过药学领域公知的任一种方法进 行制备。
药物制剂可为适于通过任何适当的途径给予，例如，通过口(包括 口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠 外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给予。这样的制剂可以通过 制药领域的任一已知方法进行制备，例如，通过联合活性成分与载体 或赋形剂进行制备。
适于口服给药的药物制剂可以为分离的单元，例如胶囊或片剂； 粉末或颗粒；溶液或混悬液，各含水性或非水性液体；可食用的泡沫 或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，对于以片剂 或胶囊口服给药，所述活性药物组分可以结合口服的无毒的药学上可 接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)。通常，可以通过将所述化 合物粉碎成合适的细小尺寸并与合适的药物载体(例如可食用的碳水 化合物(例如淀粉或甘露糖醇))混合来制备粉末。也可以存在调味剂、 防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊可以通过制备粉末、液体或混悬液混合物并用明胶或其它的 适当的壳物质封装进行制备。在封装前，可以向所述混合物加入助流 剂和润滑剂(例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚 乙二醇)。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以 提高当吞食胶囊时所述药物的可利用性。而且，要求或必要时，还可 以向所述混合物掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适 的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然的糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、 玉米甜味剂、天然的和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、 羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。可用于这些剂型中的润滑剂包括例 如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩 解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片 剂例如通过制备粉末混合物、制粒或压缩块、加入润滑剂和崩解剂以 及压成片剂来进行配制。粉末混合物可以通过混合适当粉碎的所述化 合物与如上所述的稀释剂或基质进行制备。任选成分包括粘合剂(例如 羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例 如石蜡)、再吸收加速剂(例如季盐)和/或abr吸附剂(例如膨润土、高岭 土或磷酸二钙)。所述粉末混合物可以用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、 阿拉伯胶浆或纤维素或聚合材料的溶液)进行湿粒化，并强制通过筛。 作为粒化的一种供选方式，所述粉末混合物可以通过压片机，得到的 不完美形成的块破裂为颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石 或矿物油来润滑所述颗粒，以防止粘附于压片模。然后将该被润滑的 混合物压缩成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体结 合并直接压缩成片剂而无需经历所述制粒或压缩块步骤。可以提供由 虫胶密封涂层、糖或聚合材料涂层和蜡抛光涂层组成的透明或不透明 的防护涂层。可以向这些涂层加入染料以区别不同的单位剂量。
可以剂量单位形式制备口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)，使得 给定量含有预定量的化合物。糖浆可以例如通过将所述化合物溶解在 适当调味的水溶液中进行制备，而酏剂则可以通过使用无毒的醇载体 进行制备。混悬液可以是通过将所述化合物分散在无毒载体中配制 的。也可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山 梨糖醇醚)、防腐剂；风味添加剂(例如薄荷油)或天然甜味剂、糖精或 其他的人工甜味剂等。
如果合适，口服给药的剂量单位制剂可以是微囊包封的。例如， 还可以通过将颗粒状物质涂敷或包埋在聚合物、蜡等中制备所述制剂 来延长或维持释放。
式I的化合物及其盐和溶剂化物还可以脂质体递送系统的形式给 予，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷 脂(例如胆固醇、硬酯胺或磷脂酰胆碱)制成。
式I的化合物及其盐或溶剂化物也可以通过使用偶联了所述化合 物分子的作为单独的载体的单克隆抗体进行递送。所述化合物还可 以偶联于作为可靶定药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可以 包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺- 苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚 赖氨酸。此外，所述化合物可以偶联于一类用于实现药物的控释的 可生物降解的聚合物；例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原 酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲的水 凝胶嵌段共聚物。
适于经皮给予的药物制剂可为分离的贴片，意欲与接受者的表皮 保持延长时间的紧密接触。例如，所述活性成分可以通过通常在 Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)(涉及这样的递送系统的部分 通过引用的方式并入本文)中描述的离子电渗疗法从所述贴片递送。
适于局部给药的药物制剂可以配制为软膏、乳膏、混悬液、洗液、 粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其他的外部组织(例如口和皮肤)，所述制剂可以 作为局部软膏或乳剂给予。当配制在软膏中时，所述活性成分可以与 石蜡类或者水可溶混性软膏基质使用。或者，所述活性成分可以配制 在具有水包油乳膏基质或油包水基质的乳膏中。适于局部给予到眼睛 的药物制剂包括滴眼剂，其中所述活性成分溶解或悬浮在合适的载体 (特别是含水溶剂)中。适于在口中局部给予的药物制剂包括锭剂、软 锭剂和漱剂。
载体是固体的适于鼻部给予的药物制剂包括粒度例如为20-500 微米的粗粉。所述粉末以吸取鼻烟的方式给予，即，通过鼻部通道从 接近鼻子的盛装粉末的容器快速吸入。载体是液体的用于作为鼻喷雾 或滴鼻剂给予的合适的制剂包括所述活性成分的水溶液或油溶液。
适于通过吸入给予的药物制剂包括细粒粉尘或雾，其可以通过各 种类型的计量的、剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
适于直肠给予的药物制剂可为栓剂或灌肠剂。
适于阴道给予的药物制剂可为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊 剂、泡沫或喷雾制剂。
适于肠胃外给予的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射液，其 可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使得所述制剂与欲给予的接受 者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮 剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的 安瓿和小瓶，也可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前 加入无菌的液体载体(例如注射用水)。临时注射的溶液和混悬液可以 由无菌的粉末、颗粒和片剂制备。
除了上述具体指出的成分，根据所讨论的制剂的类型，所述制剂 还可以包含本领域常用的其它剂。例如，适于口服给药的制剂可以包 含调味剂。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物可以单独或与其它治疗剂结 合使用来治疗上述清单A中所述的病症。例如，在骨质疏松治疗中， 考虑与其他的骨质疏松治疗剂相结合。因此，本发明的骨质疏松组合 治疗包括给予至少一种式I的化合物或其盐或溶剂化物，以及使用至 少一种其他的骨质疏松治疗方法。优选地，本发明的组合治疗包括给 予至少一种式I的化合物或其盐或溶剂化物和至少一种其他的骨质疏 松治疗剂，例如，一种建骨剂。作为另一实例，本发明的组合治疗包 括给予至少一种本发明的化合物或其盐或溶剂化物和至少一种其他 的骨质疏松治疗剂，例如，一种抗骨再吸收剂。如上所述，一种潜在 的另外的骨质疏松治疗剂是建骨(合成代谢)剂。建骨剂可以导致参数 (例如骨矿物密度)增加，大于使用抗再吸收剂所达到的参数。有时， 这样的合成代谢剂可以增加小梁连接性，引起骨的更大的结构完整 性。
式I的化合物和其它的药物活性剂可以一起或分开给予；当分开 给予时，可以同时或以任何顺序顺次给予。选择式I的化合物和其它 的药物活性剂的量和给予的相对时机，以达到要求的组合治疗效果。 结合式I的化合物、其盐或溶剂化物与其他的骨质疏松治疗剂的给药 可以通过附随地给予(1)包含各化合物的单一的药物组合物或(2)各包 含一种所述化合物的单独的药物组合物来进行结合。或者，所述结合 可以顺次的方式分开给予，其中首先给予一种治疗剂，随后给予其它 治疗剂，或反之亦然。这样的顺序给予的时间可以接近或相隔较长。
其他的潜在的治疗组合包括本发明的化合物与本发明的其他化 合物、生长促进剂、生长激素促泌剂、生长激素释放因子及其类似物、 生长激素及其类似物、生长调节素、α-肾上腺素能受体激动剂、5-羟 色胺5-HTD激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抑制促生长素抑 制素或其释放的药剂、5-α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH抑 制剂、甲状旁腺激素、二膦酸盐、雌激素、睾丸激素、SERM、孕酮 受体激动剂和/或其它核激素受体调节剂相结合。
在上述各种疾病的治疗中，本发明的化合物也可以与另外的治 疗剂结合，选择这些治疗剂用于治疗与其治疗为本发明目的的病症 或疾病相伴或共存的其它症状或病症。例如，本发明的化合物可以 与抗糖尿病剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、消炎药、抗焦虑剂、抗 抑郁剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓形成剂和溶解血栓剂、 强心苷、降胆固醇或脂剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑 制剂、激酶抑制剂、甲状腺模拟物、合成代谢剂、病毒治疗、认知 障碍治疗、睡眠障碍治疗、性功能障碍治疗、避孕用品、细胞毒 剂、放射治疗、抗增殖剂和抗肿瘤剂联合使用。另外，本发明的化 合物可以与营养添加剂结合，例如氨基酸、甘油三酯、维生素、矿 物质、肌酸、piloic acid、肉碱或辅酶Q10。
本发明的化合物可以通过各种方法制备，包括公知的标准合成 方法。以下列出了说明性的一般合成方法，在实施例中制备具体的 本发明的化合物。
在如下所述的所有实施例中，根据合成化学的一般原理，在必 要处使用了敏感基或反应基的保护基。保护基根据有机合成的标准 方法进行操作(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，通过引用将关于保护基的部分 并入)。在化合物合成的合适阶段使用本领域技术人员显而易见的方 法除去这些基团。方法的选择以及反应条件及其进行顺序应与式I的 化合物的制备一致。
本领域技术人员可以识别手性中心是否存在于式I的化合物中。 因此，本发明包括所有的可能的立体异构体，而且不仅包括外消旋 化合物，也包括单独的对映异构体。当要求化合物为单一的对映异 构体时，可以通过立体特异合成、拆分最终产物或任何适当的中间 产物、或本领域公知的手性层析法获得。可以通过本领域已知的任 何合适的方法来实现最终产物、中间产物或原料的拆分。例如参见E. L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience，1994)，关于立体化学通过引用并入本 文。
因为式(I)的化合物意欲在药物组合物中使用，容易理解，优选它 们以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯的、更适当地至少75％纯 的，优选至少85％、特别是至少98％纯的(％为基于重量基础)。不纯 的化合物制备可用于制备用于药物组合物的更纯的形式。
实验部分
缩写：
如本文中所用的，在这些方法、方案和实施例中所用的符号和 惯例与同时期的科学文献(例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry)中所用的一致。具体地说， 以下缩写可用于实施例和说明书全篇：
g(克)； mg(毫克)；
L(升)； mL(毫升)；
μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔浓度)； mM(毫摩尔浓度)；
Hz(赫兹)； MHz(兆赫)；
mol(摩尔)； mmol(毫摩尔)；
RT(室温)； h(小时)；
d(天)； EI(电子碰撞)；
min(分钟)； TLC(薄层层析)；
mp(熔点)； RP(反相)；
Tr(保留时间)； TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)； THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)； CD3OD(氘代甲醇)；
CDCl3(氘代氯仿)； DMSO(二甲亚砜)；
SiO2(二氧化硅)； atm(大气压)；
EtOAc(EtOAc)； CHCl3(氯仿)；
HCl(盐酸)； Ac(乙酰基)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)； Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)； EtOH(乙醇)；
Et(乙基)； tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇)； CH2Cl2(二氯甲烷)；
MgSO4(硫酸镁)； CH3CN(乙腈)；
K2CO3(碳酸钾)； TiCl4(四氯化钛)；
EtOAc(EtOAc)； CO2(二氧化碳)；
Pd(OAc)2(乙酸钯)； Et2O(二乙醚)；
P(o-tolyl)3(三邻甲苯基膦)； Na2SO4(硫酸钠)；
NaH(氢化钠)； DME(1，2-二甲氧基乙烷)；
NaI(碘化钠)； NaOH(氢氧化钠)；
NH4Cl(氯化铵)； NaHCO3(碳酸氢钠)；
AlCl3(氯化铝)； (C2H5O)2P(O)H(亚磷酸二乙酯)；
NaN3(叠氮化钠)； CBr4(四溴化碳)；
PPh3(三苯膦)； CuI(碘化铜(I))；
Pd(Ph3P)4(四(三苯膦)合钯(0))；
(iPrO)3B(硼酸三异丙酯)； nBuLi(丁基锂)；
Na2CO3(碳酸钠)； DMAP(4-(二甲氨基)吡啶)；
eq(当量)；
HRMS(高分辨质谱法)；
LCMS(液相色谱质谱法)；
LRMS(低分辨质谱法)；
APCI(大气压化学电离)；
LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；
Pd(Ph3P)2Cl2(二氯双(三苯膦)合钯(II))；
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺；
dpppe(1，5-双(二苯膦基)戊烷；
DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)；
HPLC(高效液相色谱法)；
tmeda(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)；
Pd2(dba)3(三(二苄叉基丙酮)合二钯))；
Opv(Pivolyl)；
OTBS(O-叔丁基二甲基硅烷)；
OBn(O-苯甲基)；
OBz(O-苯甲酰基)；和
OMOM(O-甲氧基-O-甲基)。
除非另作说明，试剂和溶剂获自供应商，使用不需进一步纯化。 除非另有陈述，所有的反应在室温下进行，并且所有的温度以℃(摄氏 度)表示。
薄层层析(TLC)在硅胶60F254预涂布板上进行。通过暴露于紫外 光(254nm)进行检测。快速柱层析使用硅胶60进行。反相制备和分析 HPLC使用C18柱和乙腈:水梯度进行，使用0.05％TFA作为改性剂。
通过1H-NMR、液相色谱-质谱法(LCMS)、高分辨质谱法(HRMS)、 燃烧(元素)分析、HPLC和熔点来确定化合物纯度和表征。通式I的化 合物一般具有>90％的纯度。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400仪器上记录1H NMR 谱。化学位移用百万分率表示(ppm，δ单位)。偶合常数的单位为赫兹 (Hz)。分裂图形描述表观峰裂数，指定为s(单峰)、d(双峰)、dd(双峰 的双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(宽的)。
使用大气压化学电离(APCI)或者ESI电离(ESI)在来自英国 Altricham的Micromass Ltd.的Micromass ZQ、Micromass ZMD、 Micromass QuattroMicro和Micromass GCT仪获得低分辨质谱。
用Micromass LCT和Micromass GCT仪记录高分辨质谱数据 (HRMS)。
燃烧分析由Atlantic Microlab，Inc.(Norcross，Georgia)进行。
在开放毛细管中记录熔点，且未校正。
粗体数字表示在以下方案中描绘的化合物。对于以下方案，根 据随后的化学和官能团相容性，特定中间产物的酚基需要使用本领 域技术人员理解的合成方法进行保护。
合成方案
方案1
基于对称三苯基烯的ER配体的McMurry途径
对称三苯基烯化合物I可以遵循方案1中描述的途径进行制备。 在被取代的二苯甲酮III和被取代的苯基烷基酮II之间的McMurry偶 联提供了三苯基烯I。基团R2可以是掩蔽的羟基，例如OAc、OPv、 OTBS、OBn、OBz、THP和OMOM，必要时，其可以使用本领域已 知的标准反应条件来解封得到相应的羟基。对于McMurry反应条件， 参见Mukaiyama等，Chem.Lett.(1973)，1041；Lenoir，Synthesis，(1977)， 553；Lenoir和Burghard，J.Chem.Res.(S)(1980)，396；McMurry，Chem. Rev.(1989)，89，1513-1524；McMurry，Acc.Chem.Res.(1983)16， 405-511；以及S.Gauthier等，J.Org.Chem.，(1996)，61，3890-3893，通 过引用的方式将所述教导并入本文中。酮II和III可以是市售的，也 可以通过有机化学领域的技术人员所理解的合成方法(例如方案2)进 行制备。
方案2
苯基烷基酮II的一般制备
方案3
苯基烷基酮II的一般制备
来源于酸IV的酰基氯与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应产生 Weinreb酰胺V。酰基氯可以使用本领域所述的标准方法由酸IV制备。 用格氏试剂处理酰胺V，然后进行脱甲基反应提供化合物VI。对于通 常的反应条件，参见S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.(1981)， 22，3815.B.M.Kim，等，Tetrahedron Lett.(1994)，35，5153，综述参见 M.P.Sibi，Org.prep.Proc.Intl.(1993)，25，15，通过引用的方式将所述 教导并入本文中。所述苯基烷基酮II可以使用有机化学领域所述的标 准烷基化方法由VI进行制备。同样，使用相同的方法可以实现其中 羟基处于羰基邻位的VI的合成。三苯基烯I也可以使用方案3中所述 的方法制备。1，1-二溴-1-烯VII可以使用Corey和Fuchs报道的方法 由烷基苯基酮II制备(参见E.J.Corey和P.L.Fuchs，Tetrahedron Lett.(1972)，3769。或者，所述二溴化合物VII也可以使用 V.G.Nenajdenko等J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，(2002)，883， J.F.Normant等Synthesis(2000)，109报道的方法进行制备。可以使用 Suzuki反应条件将二溴代烯VII与多种芳基硼酸VIII偶联，以提供三 苯基烯I。对于通常的Suzuki偶联反应条件，参见Miyaura，N.，Suzuki， A.Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483；Suzuki，A.，J.Organometallic Chem.(1999)，576，147-168；以及Suzuki，A.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Diederich，F.，和Stang，P.J.编辑；Wiley-VCH： New York，(1998)，49-97页，通过引用的方式将所述教导并入本文中。 对于1，1-二溴-1-烯的Suzuki偶联反应条件，参见M.W.Miller等，Synlett (2001)，254，通过引用的方式将所述教导并入本文中。二溴代烯VII还 可以转化为1，1-二硼基-1-烯中间产物，其与芳基卤反应可以产生1，1，2- 三芳基烯I。对于有关转化，参见M.Shimizu等J.Am.Chem.Soc.， (2005)，127，12506，通过引用的方式将所述教导并入本文中。
方案4
基于对称三苯基烯的ER配体的Suzuki偶联方法
或任何金属催化交叉偶联C-C键形成反应。
方案5
1，1-二溴-1-烯VII的一般制备
用卤烷基胺烷基化X(方案6)在脱保护R11后提供了链烷胺XI。对 于相关酚烷基化反应的实例，参见Rubin，V.等，Bioorganic & Med. Chem.(2001)，9，1579-1586，S.Gauthier等，J.org.Chem.(1996)，61， 3890，通过引用的方式将所述教导并入本文中。或者，使用Mitsunobu 反应条件的羟烷基胺与X的反应可以得到XI，其经羟基脱保护可以 得到三芳基烯I。对于通常的反应条件，O.Mitsunobu，Synthesis(1981)， 1-28，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures Int.(1996)，28， 127-164，通过引用的方式将所述教导并入本文中。
方案6
自化合物X的对称三苯基烯的一般途径
可以使用多用途中间产物XIII(方案7)制备多种被取代的对称三 苯基烯。按照本领域描述的文献方法可以由XII制备化合物XIII。对 于反应条件，参见M.Kodomari等Tetrahedron Lett.，(2001)，42，3105， 通过引用的方式将所述教导并入本文中。本领域描述的过渡金属催化 的交叉偶联碳-碳键形成反应可以用于由XII制备化合物I。
方案7
自芳基卤XI的对称三苯基烯的一般途径
方案8
四取代烯烃的一般途径
也可以使用方案8中所示的两步顺序来制备三芳基化化合物I。 可以使用频哪醇偶联方法来偶联酮II和III，得到邻二醇XIV。使用本 领域公知的脱氧条件，可以将所述二醇化合物XIV转化为烯烃I。对 于频哪醇偶联反应，参见T.Wirth等Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1996)， 35，61，X.Xu等J.Org.Chem.(2005)，70，8594和其中引用的前沿参考 文献；而对于通过脱氧条件合成烯烃，参见E.Block in Organic Reactions(1984)，30，457，通过引用的方式将所述教导并入本文中。
实施例
包括以下具体实施例作为例证，但不意欲限制本发明的范围。
实施例1(5)：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯 -1，1-二基]二苯酚(5)
步骤1：N-甲基-N，3-双(甲氧基)苯甲酰胺(1)
将THF中的3-(甲氧基)苯甲酰氯(15.0g，0.088mol)滴加到5℃ CH2Cl2(100mL)中的吡啶(14.2mL，0.176mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸 盐(10.72g，0.110mol)的搅拌溶液。在室温下搅拌生成的反应混合物 15h。将反应混合物倾注到水(500mL)中，然后用EtOAc(4 x 150mL) 进行萃取。用盐水(1 x 100mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，然 后在减压下浓缩，提供作为液体的16.85g(98％)的题述化合物1。
1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 3.32(s，3H)，3.55(s，3H)，3.81(s，3H)，6.96和6.98(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4 Hz，1H)，7.17(br s，1H)，7.21(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J1＝15.6Hz，J2＝8.0Hz， 1H)..
步骤2：1-[3-(甲氧基)苯基]-1-丙酮(2)
在5℃将3.0M溴化乙基镁(23mL，0.069mol)溶液缓慢加入THF 中N-甲基-N，3-双(甲氧基)苯甲酰胺1(9.0g，0.046mol)的搅拌溶液。 在室温下搅拌生成的反应混合物2.5h。将反应混合物倾注到20％含水 HCl(300mL)中，然后用EtOAc(3 x 150mL)进行萃取。用盐水(1 x 100 mL)洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供作为油 的7.50g(99％)的题述化合物2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，2.96 (q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，7.06和7.08(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.33 (dd，J1＝15.2Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.47(dd，J1＝4.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.52(br d，J ＝7.6Hz，1H).
步骤3:1-(3-羟苯基)-1-丙酮(3)
在室温氮气气氛下通过粉末加入漏斗将氯化铝(8.0g，0.0594mol) 缓慢加入甲苯(100mL)中1-[3-(甲氧基)苯基]-1-丙酮2(6.5g，0.0396 mol)的搅拌溶液。在氮气气氛下加热回流所述搅拌反应混合物5h。使 所述反应混合物在室温下冷却，然后倾注到10％含水HCl(200mL) 中。将所述反应混合物转入分液漏斗，并分层。用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取水相。用盐水(1 x 50mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干 燥，过滤，浓缩滤液为粗品，通过柱层析纯化该粗品，提供5.580g(94％) 的作为固体的题述化合物3。
1H NMR (400MHz，CDCl3)： 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.99(q，J＝7.2Hz，2H)，7.10和7.12 (dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.32(app，t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(br d，J＝8.0Hz， 1H)，7.62(app，t，J＝2.4Hz，1H).
步骤4：1-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丙酮(4)
在圆底烧瓶中装入1-(3-羟苯基)-1-丙酮3(0.700g，4.66mmol)、 K2CO3(1.93g，13.98mmol)、水(1.5mL)、2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸 盐(2.01g，14.0mmol)和丙酮(50mL)。所得的混合物回流24h，然后冷 却到室温，过滤和浓缩。通过SiO2柱层析纯化粗品，提供0255g(25％， 一些未反应的原料也被回收)的作为油的题述产物4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.05(t，J＝6.8Hz，3H)，2.19(s，6H)，2.61 (t，J＝5.6Hz，2H)，3.02(q，J＝6.8Hz，2H)，4.08(t，J＝5.2Hz，2H)，7.19和7.17(dd， J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.42and7.39(dd，J1＝16.0Hz，J2＝8.0Hz，2H)，7.52(br d，J＝8.0Hz，1H).LCMS(APCl)：m/z 222(M+H)+.
步骤5：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二 苯酚(5)
使用McMurry偶联方法。在室温氮气气氛下通过漏斗将 TiCl4·2THF络合物(0.635g，1.9mmol)缓慢加入THF(40mL)中锌粉 (0.247g，3.8mmol)的搅拌悬浮液。加热回流所述反应混合物1.0h。 将THF(20mL)中双(4-羟苯基)甲酮(0.080g，0.38mmol)和1-(3-{[2-(二 甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-丙酮4(0.250g，1.13mmol)的混合物加入 上述混合物。在氮气气氛下搅拌下加热回流所述反应混合物另外2h。 使所述反应混合物在室温下冷却。将所述反应混合物缓慢倾注到20％ 含水HCl(60mL)中，并搅拌0.5h。用EtOAc(4 x 50mL)萃取所述反 应混合物。用盐水(1 x 15mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥， 过滤，并在减压下浓缩滤液，得到粗品。用己烷:乙酸乙酯(100:0-3:2) 作为洗脱液在SiO2上通过快速层析法纯化粗品，提供作为棕褐色固体 的98mg题述产物5(64％)。进一步通过HPLC纯化该产物，得到纯的 分析样品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，2.14(s，6H)，2.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)， 3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65-6.61 (m，3H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(app，t，J＝8.0Hz，1H)， 9.13(s，1H)，9.37(s，1H).LCMS(ES1)：m/z 404(M+H)+和402(M-H)-.
实施例2(9)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯 -1，1-二基]二苯酚(9)
步骤1：1-[3-(甲氧基)苯基]-1-戊酮(6)
在室温将2M氯化正丁基镁(36mL，0.072mol)溶液缓慢加入THF 中N-甲基-N，3-双(甲氧基)苯甲酰胺1(7.0g，0.036mol)的搅拌溶液。 将所得的反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后倾注到20％含水HCl(300 mL)中，并用EtOAc(3 x 100mL)进行萃取。用盐水(1 x 100mL)洗涤 合并的有机层，干燥，过滤，在减压下浓缩，以提供6.615g(96％)的 题述化合物6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(app.六重锋，J＝7.6Hz，2H)， 1.71(app.五重锋，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，7.10和7.07 (dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(app.t，J＝4.0Hz，1H)， 7.53(br d，J＝8.0Hz，1H)，
步骤2：1-(3-羟苯基)-1-戊酮(7)
用1-[3-(甲氧基)苯基]-1-戊酮6(6.0g，0.031mol)进行3(实施例1， 步骤3)所述的通常的脱甲基方法。标准逐步进行后纯化，得到5.30g (95％)作为米色固体的题述化合物7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(六重锋，J＝7.2 Hz，2H)，1.71(五重锋，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，7.11和7.09(dd，J1＝ 8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.32(app.t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.6(br t，J＝2.0Hz，1H).
步骤1：1-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊酮(8)
使用1-(3-羟苯基)-1-戊酮7(1.78g，10mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶 盐酸盐(5.52g，30mmol)进行4(实施例1，步骤4)所述的通常的O- 氨基烷基化方法。标准逐步进行后纯化，得到2.72g(94％)作为白色 固体的题述产物8。
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.26(m，4H)，1.49-1.43(m，4H)，1.55(app. 五重锋，J＝7.6Hz，2H)，2.39(br s，4H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)， 4.08(t，J＝5.6Hz，2H)，7.17和7.15(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.42-7.36 (m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，LCMS(APCl)：m/z 290(M+H)+.
步骤2：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基] 二苯酚(9)
使用双(4-羟苯基)甲酮(0.142g，067mmol)和1-(3-{[2-(1-哌啶基) 乙基]氧基}苯基)-1-戊酮8(0.579g，2.0mmol)进行5(实施例1，步骤 5)所述的通常的McMurry偶联方法。标准逐步进行后纯化得到作为棕 褐色固体的题述化合物9。LCMS(ESI)：m/z472(M+H)+和470(M- H)-
实施例3(13)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯 -1，1-二基]二苯酚(13)
步骤1：(氧代甲烷二基)二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(10)
在室温氮气气氛下将Et3N(97mL，700mmol)加入CH2Cl2(1500 mL)中的双(4-羟苯基)甲酮(50g，234mmol)的搅拌溶液。经1小时向 上述溶液滴加2，2-二甲基丙酰氯(86mL，700mL)溶液。在室温搅拌所 得的混合物15h，然后用另外的CH2Cl2(2000mL)稀释。用水(2 x 150 mL)、盐水(1 x 150mL)洗涤反应混合物，在Na2SO4上干燥，过滤， 并在减压下浓缩以提供粗物质，其从EtOAc/正己烷重结晶，以提供 77g(86％)作为白色固体的题述化合物10。
1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ 1.31(s，19H)，7.30(d，J＝9Hz，4H)，7.8(d，J＝9Hz，4H).LCMS(ES1)： m/z 383(M+H)+
步骤2：[2-(3-羟苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯-4，1-二基双(2，2-二甲 基丙酸酯)(11)
使用(氧代甲烷二基)二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(10)(8.49 g，22.2mmol)、1-(3-羟苯基)-1-丙酮(3)(10g，66.6mmol，从单独的批次 获得)、Zn(7.22g，111mmol)、TiCl4.2THF(22，2g，mmol)和THF(250 mL)进行5(实施例1，步骤5)所述的McMurry方法。标准逐步进行后 快速二氧化硅柱层析，得到9.860g(89％)作为白色固体的题述产物11。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝ 7.4Hz，3H)，1.21(s，9H)，1.28(s，9H)，2.32(q，J＝7.4Hz，2H)，6.52-6.51(app.m， 2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，7.1(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，9.21(s，1H).LCMS(ES1)：m/z 499(M-H)：
步骤3(12)：[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二 基]二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(12)
在圆底烧瓶中装入化合物11(1.0g，2mmol)、K2CO3(0.830g，6 mmol)、水(2mL)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.02g，6mmol)和丙酮 (60mL)。所得的混合物回流15h，然后冷却到室温，过滤和浓缩。通 过SiO2柱层析纯化粗品，提供0.425g(36％)的作为油的题述产物12。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.36(s，9H)，1.85(m，4H)，2.50 (q，J＝7.4Hz，2H)，2.60(m，4H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，6.62 (br.s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)， 7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H).LCMS(ES1)： m/z 598(M+H)+.
步骤4(13)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯 -1，1-二基]二苯酚(13)
在室温15分钟内将1N NaOH(10mL)滴加入THF(5mL)和 MeOH(25mL)中的12(0.300g，0.5mmol)的搅拌溶液。在室温下搅拌 生成的反应混合物2h。将1N柠檬酸水溶液(15mL)加入所述反应混 合物，在减压下浓缩除去THF和MeOH。用EtOAc(4 x 75mL)萃取水 相。用盐水(1 x 30mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，在减压 下浓缩以提供粗品，该粗品进行快速柱层析，以提供0.210g(98％) 的作为米色固体的题述产物13。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.97-2.01(m，4H)，2.49(q，J＝7.4 Hz，2H)，3.06-3.08(m，4H)，3.20(t，J＝5.2Hz，2H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，6.42(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.61(br.s，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72-6.76(m，1H)，6.75(d，J＝ 8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.0(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H). LCMS(ES1)：m/z 430(M+H)+.
实施例4(15)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯 -1，1-二基]二苯酚(15)
步骤1：[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二 苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(14)
在圆底烧瓶中装入化合物11(1.0g，2mmol)、K2CO3(0.830g，6 mmol)、水(2mL)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.11g，6mmol)和丙酮(60 mL)。所得的混合物回流15h，然后在减压下浓缩得到残余物，将残 余物溶于水(40mL)，并用EtOAC(4 x 75mL)萃取。用盐水(1 x 30mL) 洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩，以提供粗品。 通过SiO2柱层析纯化粗品，提供0.722g(59％)的作为白色固体的题述 产物14。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.36(s，9H)，1.47(m，2H)，1.58-1.63(m，4H)，2.46 -2.52(m，6H)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，6.61(br.s，1H)，6.71(d， J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ES1)：m/z612(M+H)+.
步骤2：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯-1，1-二基] 二苯酚(15)
使用化合物14(0.715g，mmol)、1N NaoH溶液(15mL)、THF(10 mL)和MeOH(50mL)进行13所述的水解方法。标准柠檬酸逐步进行 后纯化，得到0.500g(96％)作为米色固体的题述产物15。LCMS(ESI)： m/z444(M+H)+.
实施例5(17)：4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯 基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚(17)
步骤1：[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-丁烯 -1，1-二基]二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(16)
使用化合物11(1.0g，2mmol)、K2CO3(0.830g，6mmol)、水(2mL)、 --盐酸盐(1.11g，6mmol)和丙酮(60mL)进行化合物14所述的O-氨基 烷基化方法。标准逐步进行后纯化，得到0--g(％)作为白色固体的题 述产物16。1H NMR(400MHz，CD3OD)：LCMS(ESI)：m/z 626(M+ H)+.
步骤2：4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯基)-1- 丁烯-1，1-二基]二苯酚(17)
使用化合物16(0.-g，mmol)、1N NaoH溶液(15mL)、THF(10mL) 和MeOH(50mL)进行13所述的水解方法。标准柠檬酸逐步进行后纯 化，得到0.-g(％)作为米色固体的题述产物17。LCMS(ESI)：m/z 458 (M+H)+.
实施例6(22)：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯 -1，1-二基]二苯酚(22)
步骤1：1-[3-(甲氧基)苯基]-1-丁酮(18)
在5℃将2.0M溴化正丙基镁(75mL，150mmol)溶液缓慢加入 THF(200mL)中N-甲基-N，3-双(甲氧基)苯甲酰胺1(19.5g，100mmol， 自单独的批次获得)的搅拌溶液。在室温下搅拌生成的反应混合物4h。 将反应混合物倾注到1N HCl(300mL)中，然后用EtOAc(4 x 200mL) 进行萃取。用盐水(1 x 100mL)洗涤合并的有机层，干燥，过滤，在减 压下浓缩，以提供17.2g(97％)作为白色固体的题述化合物18。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，1.73(app.六重锋，J＝7.2Hz，2H)， 2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，7.07和7.05(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)， 7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(app.t，J＝1.6Hz，1H)，7.50(br d，J＝7.6Hz，1H)·
步骤2：1-(3-羟苯基)-1-丁酮(19)
用1-[3-(甲氧基)苯基]-1-丁酮(17.0g，95.4mmol)和氯化铝(19.1g， 143mmol)进行2所述的通常的脱甲基方法。标准逐步进行后纯化，得 到15.5g(99％)作为米色固体的题述化合物19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d8)：δ 0.88(t，J＝7.6 Hz，3H)，1.59(app.六重锋，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，6.99和6.97(dd， J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.37(br d，J＝8.0Hz，1H)，9.72(s， 1H)..
步骤3：[2-(3-羟苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二苯-4，1-二基双(2，2-二甲 基丙酸酯)(20)
使用(氧代甲烷二基)二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(10) (7.76g，20mmol)、1-(3-羟苯基)-1-丁酮(19)(10g，61mmol)、Zn(6.6g， 102mmol)、TiCl4.2THF(21g，61mmol)和THF(250mL)进行5(实施例 1，步骤5)所述的McMurry方法。标准逐步进行后快速二氧化硅柱层 析，得到8.860g(85％)作为白色固体的题述产物20。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.74(t，J＝7.6Hz，3H)，1.21(s，9H)，1.23-1.27(m，2H)， 1.28(s，9H)，2.27(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.52-6.50(app.m，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(app.t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22 (d，J＝8.4Hz，2H)，9.20(s，1H).LCMS(ESI)：m/z537(M+Na)+.
步骤4：[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二 苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(21)
使用(1.03g，2mmol)、K2CO3(0.830g，6mmol)、水(2mL)、2- 氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(0.864g，6mmol)和丙酮(60mL)进行14-所 述的O-烷基化方法。标准逐步进行后使用二氧化硅柱层析纯化，以提 供0.730g(62％)作为白色固体的题述产物21。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.36(s， 9H)，1.30-1.39(m，2H)，2.28(s，6H)，2.43(m，2H)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H)，3.88(t，J＝ 5.6Hz，2H)，6.62(br.s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J ＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(app.t，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz， 2H)，LCMS(ES1)：m/z 586(M+H)+.
步骤5：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基] 二苯酚(22)
使用化合物21(0.600g，mmol)、1N NaoH溶液(15mL)、THF(10 mL)和MeOH(50mL)进行13所述的de-pivolyation方法。标准柠檬酸 逐步进行后纯化，得到0.405g(％)作为米色固体的题述产物22。LCMS (ESI)：m/z 418(M+H)+.
实施例7(24)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯 -1，1-二基]二苯酚(24)
步骤1：[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基] 二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(23)
使用化合物20(1.03g，2mmol)、K2CO3(0.830g，6mmol)、水(2 mL)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.02g，6mmol)和丙酮(60mL)进行 14所述的O-氨基烷基化方法。
标准逐步进行后纯化，提供0.470g(38％)作为白色固体的题述产 物23。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(s，9H)， 1.30-1.35(m，2H)，1.36(s，9H)，1.83-178(m，4H)，2-45-2.41(m，2H)，2.57-2.62(m，4H)， 2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，6.62(br.s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 612(M+H)+.
步骤2：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1- 二基]二苯酚(24)
使用化合物23(0.360g，06mmol)、1N NaoH溶液(10mL)、THF (5mL)和MeOH(25mL)进行13所述的水解方法。标准柠檬酸逐步进 行后纯化，得到0.258g(98％)作为米色固体的题述产物24。LCMS (ESI)：m/z414(M+H)+.
实施例8(26)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯 -1，1-二基]二苯酚(26)
步骤1：[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基]二 苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(25)
使用化合物20(1.03g，2mmol)、K2CO3(0.830g，6mmol)、水(2 mL)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.02g，6mmol)和丙酮(60mL)进行14所述的O-氨基烷基化方法。
标准逐步进行后纯化，提供0.466g(37％)作为白色固体的题述产 物25。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(s，9H)， 1.30-1.35(m，2H)，1.36(s，9H)，1.45-150(m，2H)，1.59-1.64(m，4H)，2.41-2.45(m，2H)， 2.50(br.s，4H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，6.61(br.s，1H)，6.71(d， J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ES1)：m/z 626(M+H)+.
步骤2：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-戊烯-1，1-二基] 二苯酚(26)
使用化合物25(0.360g，0.6mmol)、1N NaoH溶液(10mL)、THF (5mL)和MeOH(25mL)进行13所述的水解方法。标准柠檬酸逐步进 行后纯化，得到0.266g(97％)作为米色固体的题述产物26。LCMS (ESI)：m/z458(M+H)+.
实施例9(29)：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯 -1，1-二基]二苯酚(29)
步骤1：1-[3-(甲氧基)苯基]-1-戊酮(6)
在室温将2M氯化正丁基镁(120mL，239mol)溶液缓慢加入THF 中N-甲基-N，3-双(甲氧基)苯甲酰胺1(31g，159mmol，自单独的批次 获得)的搅拌溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌4h，然后倾注 到20％含水HCl(300mL)中，并用EtOAc(3 x 300mL)进行萃取。用盐 水(1 x 100mL)洗涤合并的有机层，干燥，过滤，在减压下浓缩，以提 供30.50g(～100％)的题述化合物6。光谱数据参见实施例2步骤1。
步骤2：1-(3-羟苯基)-1-戊酮(7)
用1-[3-(甲氧基)苯基]-1-戊酮6(30.0g，156mol)进行2所述的通 常的脱甲基方法。标准逐步进行后纯化，得到24.61g(89％)作为米色 固体的题述化合物7。光谱数据参见实施例2步骤3。
步骤3：[2-(3-羟苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯-4，1-二基双(2，2-二甲 基丙酸酯)(27)
使用化合物10(10.0g，mmol)、1-(3-羟苯基)-1-戊酮(7)(14.0g，79 mmol)、Zn(8.52g，131mmol)、TiCl4.2THF(26.3g，79mmol)和THF (300mL)进行20所述的通常的McMurry方法。标准逐步进行后纯化， 得到11.67g(84％)作为白色固体的题述产物27。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.18(m，2H)，1.21(s，9H)， 1.22-1.24(m，2H)，1.28(s，9H)，2.30(app.t，J＝8.4Hz，2H)，6.50-6.52(m，3H)，6.88 (d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4 Hz，2H)，9.21(s，1H).LCMS(ES1)：m/z 551(M+Na)+.
步骤4：[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基]二 苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(28)
使用化合物27(1.06g，2mmol)、K2CO3(0.864g，6mmol)、水(2 mL)、2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(0.864g，6mmol)和丙酮(60mL)进 行14所述的O-氨基烷基化方法。标准逐步进行后纯化，提供0.515g (43％)作为白色固体的题述产物28。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.79(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22-1.33(m， 4H)，1.28(s，9H)，1.35(s，9H)，2.28(s，6H)，2.45(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65(t，J＝5.0Hz， 2H)，3.88(t，J＝5.2Hz，2H)，6.62(br.s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝7.6 Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2 (d，J＝8.0Hz，2H).LCMS(ES1)：m/z 600(M+Na)+.
步骤5：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基] 二苯酚(29)
使用化合物28(0.500g，0.83mmol)、1N NaoH溶液(15mL)、THF (10mL)和MeOH(50mL)进行13所述的水解方法。标准柠檬酸逐步进 行后纯化，得到0.350g(97％)作为米色固体的题述产物29。LCMS (ESI)：m/z 432(M+H)+.
实施例11(31)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-己 烯-1，1-二基]二苯酚(31)
步骤1：[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1-二基] 二苯-4，1-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(30)
使用化合物27(1.06g，2mmol)、K2CO3(0.864g，6mmol)、水(2 mL)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.864g，6mmol)和丙酮(60mL)进行 14所述的O-氨基烷基化方法。标准逐步进行后纯化，提供0.488g(39％) 作为白色固体的题述产物30。
1H NMR (400MHz，CD3OD)：60.80(t，J＝7.4Hz，3H)，1.22-1.35(m，4H)，1.28(s，9H)，1.36(s， 9H)，1.78-1.83(m，4H)，2.45(t，J＝8.4Hz，2H)，2.62(t，J＝5.8Hz，4H)，2.78(t，J＝5.6 Hz，2H)，6.61(br.s，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝ 8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H). LCMS(ES1)：m/z 626(M+H)+.
步骤2：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-己烯-1，1- 二基]二苯酚(31)
使用化合物30(0.360g，0.58mmo1)、1N NaoH溶液(10mL)、THF (5mL)和MeOH(25mL)进行13所述的水解方法。标准柠檬酸逐步进 行后纯化，得到0.253g(95％)作为米色固体的题述产物31。LCMS (ESI)：m/z 458(M+H)+.
预示性实施例
通过与本文中描述的类似方法可以制备以下实施例：
实施例12(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯 基)-1-戊烯-1，1-二基]二苯酚
实施例13(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯 基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚
实施例14(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯 -1，1-二基]二苯酚
实施例15(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯 -1，1-二基]二苯酚
实施例16(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}苯基)-1-庚烯 -1，1-二基]二苯酚
实施例17(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙基]氧基}苯 基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯酚
实施例18(#)：4，4′-{2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯 基]-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚
实施例19(#)：4，4′-{2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯 基]-1-戊烯-1，1-二基]二苯酚
实施例20(#)：4，4′-{2-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-4-(甲氧基)苯 基]-1-己烯-1，1-二基]二苯酚
实施例21(#)：4，4′-{2-[3-({2-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基)乙基}氧基)苯 基]-1-庚烯-1，1-二基]二苯酚
实施例22(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯 基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯酚
实施例23(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)-1-庚烯 -1，1-二基]二苯酚
实施例24(#)：4，4′-[2-(3-{[2-(2-甲基-1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯 基)-1-庚烯-1，1-二基]二苯酚
生物学数据
ERα荧光偏振测定
使用全长蛋白和配体结合结构域蛋白进行测定。
全长ERα-使用市售试剂盒(P3029，Invitrogen，Carlsbad，California) 进行测定。根据制造商的方案进行测定，并有少量改变。即，15nM ERα和1nM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混 合。将10μl混合物分散到Greiner低体积板-Black固体低体积384孔 板-(Greiner-产品号784076)的各孔，孔中化合物的浓度为二甲亚砜 (DMSO)中10-5-10-12M。板以200g旋转1min，覆盖以防止试剂见光， 然后在室温下温育2小时。使用530-25nm激发和580-10nm发射干涉 滤波器和561nm二向色镜在Acquest，LJL Biosystems，Sunnyvale，CA 上读板。
ERα LBD的表达和纯化
用N末端六组氨酸标签将相应于人ERα((登录号NP_000116.2) 的297-555位残基的cDNA序列克隆到pET24载体(Novagen，San Diego，CA)中。将质粒转化到大肠杆菌BL21-DE3细胞中。23℃培养 细胞18小时，在加入250μM IPTG前，将温度降低到18℃。收集前 培养细胞另外24小时。在50mM TRIS pH8.0/250mM NaCl/2M尿素 中溶解细胞并旋沉。在咪唑中制备50mM上清液，并负载到Ni螯合 琼脂糖柱(Pharmicia)，并用50-500mM线性梯度的咪唑洗脱。合并含 有ERαLBD的部分，并对50mM TRIS pH8.0/250mM NaCl/5mM DTT和10％甘油进行透析。等分试样并冷冻于-70℃。
通过在测定缓冲剂(Tris-HCl(50mM；pH8)、KCl，(500mM)、二硫 苏糖醇(1mM)、乙二胺四乙酸(1mM)、甘油(10％v/v)、1-丙磺酸3胆 酰胺基丙基二甲基铵(3 cholamidopropyldimethylammoniol-propanesulfonate)(2mM)、原钒酸 钠(1mM，通过溶于蒸馏水和2轮连续的调节pH到10，煮沸和冷却 作为100mM原液制备))中混合15nM ERαLBD和1nM Fluormone-EL-Red(Invitrogen No.P3030)进行测定。将10μl混合物分 散到Greiner低体积板-Black固体低体积384孔板-(Greiner，Longwood， FL-产品号784076)的各孔，孔中化合物的浓度为二甲亚砜(DMSO)中 10-5-10-12M。板以200g旋转1min，覆盖以防止试剂见光，然后在室 温下温育2小时。使用530-25nm激发和580-10nm发射干涉滤波器和 561nm二向色镜在Acquest上读板。
ERβ荧光偏振测定
使用全长蛋白和配体结合结构域蛋白进行测定。
全长ERβ-使用市售试剂盒(P3032，Invitrogen)进行测定。根据制造 商的方案进行测定，并有少量改变。即，30nM ERβ和1nM Fluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混合。将10μl 混合物分散到Greiner低体积板-Black固体低体积384孔板-(784076， Greiner)的各孔，孔中化合物的浓度为二甲亚砜(DMSO)中10-5-10-12M。 板以200g旋转1min，覆盖以防止试剂见光，然后在室温下温育2小 时。使用530-25nm激发和580-10nm发射干涉滤波器和561nm二向 色镜在Acquest(Acquest/Biosystems)上读板。
ERβ LBD的表达和纯化
用N末端六组氨酸标签将相应于人ERβ((登录号NP_001428.1) 的257-530位残基的cDNA序列克隆到pRSETa(Novagen)载体中。将 质粒转化到大肠杆菌BL21-DE3细胞中。23℃培养细胞18小时，将温 度降低到18℃，然后加入250μM IPTG。收集前培养细胞另外24小 时。在50mM TRIS pH8.0/250mM NaCl中溶解细胞并旋沉。在咪唑 中制备50mM上清液，并负载到Ni螯合琼脂糖柱(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，N.J.)，并用50-500mM线性梯度的咪 唑洗脱。合并含有ERβLBD的部分，稀释到50mM NaCl，加载到 Q-琼脂糖柱(Pharmacia)上，该柱用50mM TRIS pH8.0/50mM NaCl/5 mM DTT和10％甘油进行平衡。ERβ用50mM-500mM NaCl线性梯 度洗脱。合并含有ERβLBD的部分，并对50mM TRIS pH8.0/250 mM NaCl/5mM DTT和10％甘油进行透析。等分试样并冷冻于 -70℃。
通过在测定缓冲剂(Tris-HCl(50mM；pH8)、KCl，(500mM)、二硫 苏糖醇(1mM)、乙二胺四乙酸(1mM)、甘油(10％v/v)、1-丙磺酸3胆 酰胺基丙基二甲基铵(2mM)、原钒酸钠(1mM，通过溶于蒸馏水和2 轮连续的调节pH到10，煮沸和冷却作为100mM原液制备))中混合 30nM ERβLBD和1nM Fluormone-EL-Red(Invitrogen No.P3030)进行 测定。将10μl混合物分散到Black固体低体积384孔板-(784076， Greiner)的各孔，孔中化合物的浓度为二甲亚砜(DMSO)中1-5-10-12M。 板以200g旋转1min，覆盖以防止试剂见光，然后在室温下温育2小 时。使用530-25nm激发和580-10nm发射干涉滤波器和561nm二向 色镜在Acquest上读板。
数据分析
所有数据均标准化为各板上16高和16低对照孔的平均值。然后 使用以下形式的四参数曲线拟合：
y = a - d 1 + ( x / c ) b + d ]]>
其中a为最小值，b为希尔斜率，c为IC50，d为最大值。数据表 示为平均值pIC50，带有n次实验的平均值的标准差。
上述实施例中的化合物表现出6-8.5的pIC50值。
尽管本文中例举并详细描述了本发明的具体实施方案，本发明并 不限于此。上述详细描述是作为本发明的实例而提供的，不应视为构 成对本发明的任何限制。变化将是对本领域技术人员显而易见的，并 且所有不偏离本发明实质的变化意欲包括在所附权利要求书的范围 内。