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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510228656.3 (22)申请日 2015.05.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104841021 A (43)申请公布日 2015.08.19 (73)专利权人 浙江大学 地址 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路 38号 (72)发明人 王征科 杨玲 陆文涛 胡巧玲 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 韩介梅 (51)Int.Cl. A61L 31/04(2006.01) A61L 31/14(2006。
2、.01) 审查员 李征 (54)发明名称 一种具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材 料的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种具有非对称结构的壳聚 糖基仿生膜材料的制备方法， 步骤包括： 将壳聚 糖分散于醋酸水溶液中， 待完全溶解后， 加入无 水甲醇和乙酸酐反应， 之后离心去除沉淀物； 在 搅拌条件下滴入碱性凝固液， 过滤得到壳聚糖微 凝胶； 将上述微凝胶加入丙三醇水溶液中， 注入 模具， 静置沥干水分， 一部分冻干得到壳聚糖基 多孔海绵材料， 另一部分烘干得到壳聚糖基致密 膜材料； 将两者用生物胶粘合， 得到具有非对称 结构的壳聚糖基仿生膜材料。 本发明制备工艺简 单， 制备的壳聚糖基膜材料兼。
3、具多孔海绵结构和 致密膜结构， 遇水不卷曲， 具有骨诱导再生性能 良好、 降解可控等优点， 可作为引导骨组织再生 膜材料广泛应用于种植牙、 骨关节炎、 骨缺损等 领域的治疗。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 104841021 B 2017.03.08 CN 104841021 B 1.一种具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成25 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为4:3 2， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为3.56.。
4、5， 搅拌均匀后静置反应1.5-3h， 得到酸溶壳聚糖溶 液； 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以5000-8000rpm的转速离心10-20min,去除沉淀物后， 在搅拌条件下向其中滴入碱性凝固液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗液呈 中性， 获得壳聚糖微凝胶； 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为10%20%的丙三醇水溶液中， 搅拌30 45min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻干， 得 到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 。
5、在40-60烘干， 得到壳聚糖基致密膜 材料； 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用医用生物胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 2.根据权利要求1所述的具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法， 其特征 在于所述的壳聚糖粉末的脱乙酰度为80%100%， 分子量为300000800000。 3.根据权利要求1所述的具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法， 其特征 在于所述的步骤2） 中的碱性凝固液为质量分数为5%的NaOH水溶液、 质量分数为5%的KOH水 溶液或是饱和氨水溶液。 4.根据权利要求1所述的具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的。
6、制备方法， 其特征 在于所述的步骤5） 中的医用生物胶为褐藻胶或是医用e氰基丙烯酸6B系胶。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104841021 B 2 一种具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法。 背景技术 0002 壳聚糖是一种可生物降解的天然多糖， 其降解产物为氨基葡萄糖,呈弱碱性， 对人 体及组织无毒、 无害， 具有优异的生物相容性、 天然的药物活性、 抗肿瘤活性、 消炎作用等。 壳聚糖已广泛应用于组织工程、 药物释放、 术后防粘连膜、 骨科修复材料等领域。 0003 种植牙已在牙科领域逐渐。
7、兴起和普及， 引导牙周组织再生技术(Periodontal Guided Tissue Regeneration, GTR) 是当今最先进的牙周手术治疗方法， 即用一种屏障 膜性材料放置于牙根和牙龈组织瓣之间， 物理阻挡牙龈结缔组织细胞和上皮细胞与牙根先 接触， 保证由根方残余的牙周膜组织来源细胞和牙槽骨细胞优先占据根面并在其上生长和 向冠方爬行。 为获得最佳的软组织和硬组织的再生效果， 除屏障功能外， 良好的伤口愈合特 性也变得越来越重要。 目前临床使用较为成熟的牙周隔离膜为Geistlich公司的Bio-Gide 膜， 这是由猪的 型和型胶原经加工合成、 高度纯化后制得的具有一面致密结构、。
8、 另一面 疏松多孔结构的可吸收性非对称生物膜。 膜的致密层可以阻挡纤维结缔组织长入， 具有良 好的细胞阻隔作用； 膜的多孔疏松层起到稳定血凝块的作用， 为成骨细胞的粘附和骨沉积 提供附着的载体。 但Bio-Gide膜会出现翼片脱落、 出血、 局部炎症、 骨质丢失、 感染或疼痛、 过敏反应等并发症， 并且降解速度太快。 因而， 开发一种骨诱导性优异、 生物相容性良好、 降 解性可调控的牙周组织引导再生隔离膜是目前临床种植牙领域所急需解决的问题。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法， 以 获得引导骨组织再生性能优异、 生物相容性好的具有非对称结构。
9、的壳聚糖基仿生膜材料。 0005 本发明的具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料的制备方法， 步骤如下： 0006 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成2 5 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为 4:32， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为3.56.5， 搅拌均匀后静置反应1.5-3h， 得到酸溶壳聚 糖溶液； 0007 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以5000-8000rpm的转速离心10-20min,去除沉淀物 后， 在搅拌条件下向其中滴入碱性凝固液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗 液呈中性， 。
10、获得壳聚糖微凝胶； 0008 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为10%20%的丙三醇水溶液中， 搅拌 3045min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶 膜； 0009 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在40-60烘干， 得到壳聚糖基致 说 明 书 1/5 页 3 CN 104841021 B 3 密膜材料； 0010 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用医用生物胶 粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿。
11、生膜材料。 0011 本发明采用酸溶体系制备壳聚糖溶液， 通过加入无水甲醇和乙酸酐调节壳聚糖的 脱乙酰度， 在搅拌条件下加入碱性凝固液制备壳聚糖微凝胶， 壳聚糖微凝胶组装堆砌形成 壳聚糖基水凝胶膜， 通过真空冷冻干燥和真空烘干的方式分别制得壳聚糖基多孔海绵材料 和壳聚糖基致密膜， 用医用生物胶粘合即可得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0012 本发明的制备工艺简单， 可通过调节加入乙酸酐的量来调控壳聚糖的脱乙酰度， 从而实现对壳聚糖基仿生膜材料降解性能、 引导再生性能和力学性能的可控调节。 制得的 壳聚糖基仿生膜材料兼具多孔海绵结构和致密膜结构， 遇水不卷曲， 具有骨诱导再生性能 良好。
12、、 降解可控等优点， 可作为引导骨组织再生膜材料广泛应用于种植牙、 骨关节炎、 骨缺 损等领域的治疗。 附图说明 0013 图1是壳聚糖基多孔海绵材料的扫描电镜照片； 0014 图2是壳聚糖基致密膜的扫描电镜照片。 具体实施方式 0015 以下结合附图和具体实例进一步说明本发明。 0016 实施例1 0017 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成2 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为4:3， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为3.5， 搅拌均匀后静置反应1.5h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0018 2） 将步骤1）。
13、 的酸溶壳聚糖溶液以5000rpm的转速离心10min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入质量分数为5%的NaOH水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出 物至洗液呈中性， 获得壳聚糖微凝胶； 0019 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为10%的丙三醇水溶液中， 搅拌 30min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0020 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料， 其扫描电镜图如图1所示， 可以看出其内部结构呈多孔贯 通疏松状； 另一组放入真空烘箱中，。
14、 在40烘干， 得到壳聚糖基致密膜材料， 其扫描电镜图 如图2所示， 可以看出膜表面结构较为致密； 0021 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用褐藻胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0022 实施例2 0023 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成 2.5 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为 5:3， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为3.8， 搅拌均匀后静置反应2h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0024 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以6000rpm的转速离心1。
15、2min,去除沉淀物后， 在搅 说 明 书 2/5 页 4 CN 104841021 B 4 拌条件下向其中滴入质量分数为5%的KOH水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出 物至洗液呈中性， 获得壳聚糖微凝胶； 0025 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为12%的丙三醇水溶液中， 搅拌 30min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0026 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在45烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0027。
16、 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用褐藻胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0028 实施例3 0029 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成3 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为4:3， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为4.0， 搅拌均匀后静置反应2h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0030 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以6500rpm的转速离心15min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入质量分数为5%的KOH水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出。
17、 物至洗液呈中性， 获得壳聚糖微凝胶； 0031 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为15%的丙三醇水溶液中， 搅拌 35min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0032 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在50烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0033 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用褐藻胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0034 实施例4 0035 1） 将壳聚糖粉末分散于。
18、体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成 3.5 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为 5:3， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为4.5， 搅拌均匀后静置反应2.5h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0036 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以7000rpm的转速离心18min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入5%的NaOH水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗液呈 中性， 获得壳聚糖微凝胶； 0037 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为16%的丙三醇水溶液中， 搅拌 35min， 得到混合液， 将混合液注入模具。
19、， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0038 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在60烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0039 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用医用e氰基丙 烯酸6B系胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0040 实施例5 0041 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成4 说 明 书 3/5 页 5 CN 104841021 B 5 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中。
20、加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为2， 壳 聚糖与乙酸酐的质量比为5.0， 搅拌均匀后静置反应2.5h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0042 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以8000rpm的转速离心20min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入饱和氨水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗液呈中 性， 获得壳聚糖微凝胶； 0043 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为18%的丙三醇水溶液中， 搅拌 40min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0044 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组，。
21、 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在60烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0045 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用医用e氰基丙 烯酸6B系胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0046 实施例6 0047 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成 4.5 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为 3:2， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为5.5， 搅拌均匀后静置反应2.5h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0048 2） 将。
22、步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以8000rpm的转速离心20min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入饱和氨水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗液呈中 性， 获得壳聚糖微凝胶； 0049 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为20%的丙三醇水溶液中， 搅拌 45min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0050 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在55烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0051 5） 将步骤4） 得到。
23、的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用医用e氰基丙 烯酸6B系胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 0052 实施例7 0053 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成5 wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为3， 壳 聚糖与乙酸酐的质量比为6.5， 搅拌均匀后静置反应3h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0054 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以8000rpm的转速离心20min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入5%的NaOH水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗液呈 中。
24、性， 获得壳聚糖微凝胶； 0055 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为20%的丙三醇水溶液中， 搅拌 45min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0056 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在60烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0057 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用医用e氰基丙 说 明 书 4/5 页 6 CN 104841021 B 6 烯酸6B系胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基。
25、仿生膜材料。 0058 实施例8 0059 1） 将壳聚糖粉末分散于体积分数为2%的醋酸水溶液中， 搅拌至完全溶解， 配制成 4.8wt %的壳聚糖溶液， 再向其中加入无水甲醇和乙酸酐， 使得无水甲醇与水的体积比为2， 壳聚糖与乙酸酐的质量比为6.5， 搅拌均匀后静置反应3h， 得到酸溶壳聚糖溶液； 0060 2） 将步骤1） 的酸溶壳聚糖溶液以7500rpm的转速离心15min,去除沉淀物后， 在搅 拌条件下向其中滴入饱和氨水溶液至溶液呈碱性， 过滤并用三蒸水洗涤滤出物至洗液呈中 性， 获得壳聚糖微凝胶； 0061 3） 将步骤2） 的壳聚糖微凝胶加入到体积分数为19%的丙三醇水溶液中， 搅。
26、拌 42min， 得到混合液， 将混合液注入模具， 常温下静置沥干水分， 得到壳聚糖基水凝胶膜； 0062 4） 将步骤3） 得到的壳聚糖基水凝胶膜分为两组， 一组放入真空冷冻干燥机中冻 干， 得到壳聚糖基多孔海绵材料； 另一组放入真空烘箱中， 在55烘干， 得到壳聚糖基致密 膜材料； 0063 5） 将步骤4） 得到的壳聚糖基多孔海绵材料和壳聚糖基致密膜材料用褐藻胶粘合， 得到具有非对称结构的壳聚糖基仿生膜材料。 说 明 书 5/5 页 7 CN 104841021 B 7 图1 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 104841021 B 8 图2 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 104841021 B 9 。