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本申请要求2014年7月1日提交的美国临时申请No.62/019,644的权益，其全部教导通过援引并入本文。
背景技术
皮肤创伤分为两个主要类别:急性和慢性。通常，大多数急性创伤以有组织且及时的方式愈合；然而，许多创伤停止愈合并沿着导致细胞死亡的路径持续发展，引起组织坏死，进而损害愈合过程并导致慢性创伤。产生慢性创伤的过程通常是潜在医学状况的结果，所述医学状况例如为糖尿病外周血管病或卧床或不能移动的情况。创伤愈合时间越长，则创伤过程导致如局部和全身感染等并发症的机会越大，进而影响患者的生活品质并很可能导致截肢和死亡。
慢性创伤影响个体的生活品质，是医疗保健费用迅速增长的主要原因。在评价临床病例和有关费用(与单独的糖尿病创伤和压力性溃疡相关)时，可清楚看出慢性创伤对医疗保健造成的经济负担的实例。据估计，美国有2千6百万糖尿病患者，全球有2.85亿糖尿病患者。约15％的糖尿病患者会发展为糖尿病足溃疡，这其中50％会被感染，使得每年美国有约82,000例截肢，全世界有898,000例截肢。据估计美国每年在糖年病足医疗上花费50-70亿美元。据估计美国每年在压力性溃疡导致的住院治疗上花费110亿美元。个体患者的压力性溃疡医疗每年通常花费21,000.00至152,000.00美元。美国医疗保险业估计压力性溃疡使患者的住院成本增加了约43,180.00美元。
创伤的当前医学治疗围绕抗微生物剂、清创术药物和敷料中的新技术快速发展。不过，这些技术中的大多数仅靶向单一作用模式，例如，利用抗微生物剂或提供水合方法的敷料或有助于移除坏死组织的清创剂。当使用这些试剂时，愈合极度受限，通常引起慢性创伤过程的停滞或抑制，不能有效治疗创伤。
因此，在创伤患者和微生物感染创伤的患者中，目前实质上需要靶向多种生物化学途径/作用模式的改善的局部药物组合物和治疗方法。所述改善的治疗能够有效减少创伤愈合所需要的时间，从而降低医疗成本并改善患者的生活品质。
发明内容
本发明涉及包含用于治疗异常皮肤病况的试剂/成分的组合物，所述异常皮肤病况例如为受试者创伤如受感染创伤中发现的那些异常皮肤病况。受试者可为哺乳动物，例如，犬、猫、马、牛、猪、羊等，并且所述治疗可以为兽医治疗。特别是，本发明的组合物可用于治疗人类受试者。所述组合物的试剂具有影响不同生物化学反应路径的活性，所述生物化学反应路径不仅可以为创伤内和周围的作为目标的微生物/真菌内的生物化学反应路径，还可以为对抗感染的宿主体内的生物化学反应路径，从而导致不同的多种药理响应，协同使创伤愈合。更具体而言，本发明涉及由各种活性剂组成的组合物，所述各种活性剂具有不同药理性质，利用局部活性药剂不仅通过抑制和/或消除微生物污染，并且还通过增强患者恢复和再生创伤损伤细胞组织的能力而以不同生物化学途径靶向异常局部皮肤病况的治疗，所述局部活性药剂为：抗微生物剂；微量要素；组织重建支持要素；和可选的止痛药，其中，所述试剂分散在合适的载体中，例如半软或乳霜状、凝胶-水-分散性或水溶性水包油乳液或油包水载体。例如，本发明的一个实施方式包含4种抗生素，所述抗生素均已证明安全且有效对抗各种生物体。在另一实施方式中，含磺胺银的抗生素可被离子银替代，从而制备非处方药(OTC)制剂或用于磺胺过敏个体。另外，所述组合物引入已知可提高各抗生素的抗菌性的锌和银形式。此外，本发明额外引入了一种或多种微量要素、辅因子或维生素的组合，例如，Zn、维生素E、CoQ10，从而不仅增强哺乳动物宿主对抗感染的免疫应答，还通过帮助保持线粒体完整性和提高负责细胞外组织创伤修复的结缔组织生长因子(CTGF)的表达而促进组织再生。可选的是，本发明的组合物可引入常用局部麻醉药以在组织愈合过程中提供额外的患者舒适。
在一个实施方式中本发明涉及用于治疗皮肤病况的局部药物组合物，其包含试剂的组合，其中，所述组合包括：a)一种或多种抗微生物化合物；b)一种或多种微量要素；c)一种或多种组织重建要素；和d)一种或多种止痛药，以及药物可接受的载体。在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗皮肤病况的局部药物组合物，其包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10。
在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗皮肤创伤病况的OTC无磺胺局部药物组合物，其包含离子银(替代含银的磺胺药物)、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10。
在另一实施方式中，本发明还涉及治疗有需要的受试者的皮肤病况的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的局部药物组合物，其中，所述组合物包含试剂的组合，其中，所述组合包括：a)一种或多种抗微生物化合物；b)一种或多种微量要素；c)一种或多种组织重建要素；和d)一种或多种止痛药，以及药物可接受的载体。在特定实施方式中，所述方法包括施用包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10的组合物。
与目前使用的商售的处方和非处方治疗剂和组合物相比，本文公开的局部药物组合物和方法(也可互换地称为本发明的药物组合物和方法)对如急性和慢性创伤等皮肤病况的局部治疗提供了改善的效果。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一幅以彩色展示的附图。带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本经请求并支付必要费用后可由专利局提供。
图1是患有足溃疡的糖尿病男性患者的足部的图，其已经施用了万古霉素来治疗MRSA感染。
图2是图1所示足的后续图，该图在以包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素、多粘菌素B、维生素E和辅酶Q10的局部药物制剂治疗8周后拍摄。
图3是图1所示足根部附近的慢性压力性足溃疡的图，该图与图1的图片在同一天拍摄。
图4是图3所示足溃疡的后续图，该图在以包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素、多粘菌素B、维生素E和辅酶Q10的局部药物制剂治疗8周后拍摄。
图5A是患有慢性足癣的51岁女性患者的足的图。
图5B是图5A所示足的后续图，在以包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素、多粘菌素B、维生素E和辅酶Q10的局部药物制剂进行2周治疗后于约2周后拍摄。
图6A是以包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素、多粘菌素B、维生素E和辅酶Q10的局部制剂处理的在纹身程序后1天的几乎愈合的大型纹身的照片。
图6B是未进行任何局部处理的在纹身程序后1天的典型未愈合红肿的大型纹身的照片。
图7是培养板上生长的微生物的图片。平板的5个部分中的每一部分包含3个6mm纸片，每片含有一种或多种测试试剂。测试试剂由以下命名法表示：O表示苯唑西林(β-内酰胺青霉素)；V表示万古霉素；X表示包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素、多粘菌素B、维生素E和辅酶Q10的局部药物制剂；N表示新斯波林并且S表示烧伤宁
具体实施方式
下面描述本发明的示例性实施方式。
除非另外定义，否则本文使用的所有科技术语的含义与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
本发明部分上基于识别治疗有效的包含抗微生物剂、微量要素、组织重建支持要素和止痛药的组合的局部药物组合物。该组合通过增强皮肤组织修复的效率并通过提供抗微生物性已经显示出有利于再生性皮肤组织修复，特别是在创伤治疗中尤其如此。
因此，本发明部分地涉及用于再生医学的药物组合物和其应用。术语“再生医学”在本文中用于表示使人细胞和组织再生以恢复或建立正常功能的过程(例如，治疗皮肤病况如创伤的医学实践)。再生可通过例如替代受损组织和/或刺激身体的自我修复机制以使此前不可修复的组织愈合来实现。
本发明的药物组合物包含各种活性剂的组合，所述各种活性剂具有可用于治疗各种皮肤病况的药理性质。因此，在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗皮肤病况的局部药物组合物，其包含试剂的组合，其中，所述组合包括：a)一种或多种抗微生物化合物；b)一种或多种微量要素；c)一种或多种组织重建要素；和d)一种或多种止痛药，以及药物可接受的载体。
本领域已知多种抗微生物化合物。适合于本文所述组合物使用的代表性抗微生物化合物类别包括但不限于磺胺类(例如，离子银、磺胺嘧啶银、磺胺乙酰胺、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲二唑)；氨基糖苷类(例如，新霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、壮观霉素、巴龙霉素、奈替米星)；环状多肽类(例如，杆菌肽、多粘菌素B)；抗真菌剂(例如，制霉菌素、特比萘芬、布替萘芬、酮康唑、伊曲康唑、托萘酯、结晶紫、苯甲酸)；β-内酰胺抗生素；头孢菌素类；碳青霉烯类(例如，青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、甲氧西林、头孢唑啉、头孢克洛、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普(ceftobripole)、亚胺培南、厄他培南)；喹诺酮类；噁唑烷酮类(例如，环丙沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星)；大环内酯类(例如，红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)；四环素类(例如，四环素、多西环素、米诺环素)；糖肽类(例如，万古霉素、替拉万星(telavacin))；t-RNA合成酶抑制剂(例如，莫匹罗星)；脂肽类(例如，达托霉素)；林可酰胺类(例如，克林霉素、林可霉素)；呋喃妥因类(例如，呋喃妥因、呋喃唑酮)；甲硝唑；氯霉素；和替硝唑。
在一些实施方式中，本发明的局部药物组合物包括一种或多种抗微生物化合物，抗微生物化合物选自由磺胺嘧啶银(或替代磺胺银抗菌剂的离子银)、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素和多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)组成的组或其组合。在特定实施方式中，本发明的局部药物组合物包括磺胺嘧啶银、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素和多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)中的每一个。
在特定实施方式中，本发明的局部药物组合物包含约0.1至约5重量％的磺胺嘧啶银。优选的是，所述组合物包含约0.25重量％的磺胺嘧啶银，或5-200ppm的离子银，例如浓度为50ppm的离子银。在另一实施方式中，本发明的局部药物组合物包含约0.1至约4000单位/克的杆菌肽。优选的是，所述组合物包含约400单位/克的杆菌肽。
本发明的局部药物组合物还包含一种或多种微量要素。“微量要素”是指起增强抗微生物效果作用的试剂(例如，锌、银、铜、CoQ10)和起促进免疫应答作用的试剂(例如，锌、硒、铜、铁、维生素C、维生素E、CoQ10)。在一个实施方式中，一种或多种微量要素选自由锌、银、硒、铜、铁、镁、维生素C、维生素E和辅酶Q10组成组或其组合。优选的是，本发明的局部药物组合物包含锌(例如，氧化锌)作为微量要素。
在一个实施方式中，本发明的局部药物组合物包含约0.1至约40重量％的锌。优选的是，所述组合物包含约5重量％的锌(例如，约5重量％的氧化锌)。氧化锌常用于作为防晒剂的油膏、乳霜和洗剂中保护皮肤免受紫外线影响。除了用于防晒剂中之外，锌常用于“普通感冒”制品中以加强免疫系统。锌离子是对免疫系统的细胞而言必需的微量要素。锌缺乏影响免疫细胞正确发挥作用的能力。已经显示促进免疫应答的其他微量要素金属和底物有硒、铜、铁、维生素C、维生素E、CoQ10。氧化锌已经显示出促进其他抗生素(如环丙沙星)对抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌性的效果。
另外，本发明的局部药物组合物包含一种或多种组织重建要素。“组织重建支持要素”和“组织重建要素”可互换地使用，以指代支持细胞分裂中采用的组织再生生物化学反应(例如，线粒体功能完整性和细胞复制途径中的生物化学反应)的试剂，例如组织重建中观察到的试剂。在某些实施方式中，一种或多种组织重建要素可选自由维生素E、辅酶Q10、L-肉碱、胆碱、叶酸、镁、油酸、辛酸、亚油酸、月桂酸和牛磺酸组成的组，或其组合。在特定实施方式中，一种或多种组织重建要素同时包括维生素E和辅酶Q10。
在一个实施方式中，本发明的局部药物组合物包括约0.05至约120,000单位/克的维生素E。优选的是，所述组合物包含约350单位/克的维生素E。维生素E具有多种药理功能。其最常见的功能是被认为是抗氧化剂。对作为抗氧化剂的维生素E的生物功能的更重要发现是其在细胞信号传导中其作用。通过调节负责细胞外组织创伤的结缔组织生长因子(CTGF)的表达，维生素E还对基因表达具有影响。
在另一实施方式中，本发明的局部药物组合物包含约1至约100mg/克的辅酶Q10。优选的是，所述组合物包含约15mg/克的辅酶Q10。辅酶Q10也称作泛醌-10、辅酶Q，并有时缩写为CoQ10。这种油溶性维生素样物质的抗氧化性比起其在真核细胞中的主要作用更为人们所了解。CoQ10主要发现在线粒体中。其是线粒体电子传递链的关键成分，并参与需要有氧细胞呼吸，从而帮助ATP形式的能量产生。线粒体完整性在细胞生存和复制中具有极其重要的作用。细胞死亡由各种生物化学功能失常引起，其中凋亡是预编程细胞死亡，其开始于在线粒体水平引发的事件级联。凋亡由线粒体膜表面上的蛋白复合体孔的开启而触发，在开启时蛋白复合体孔使沿线粒体呼吸链的电子流解偶联，导致ATP产生停止、钙稳态紊乱和产生活性氧物质的增多的电子泄漏，所有这些均使得细胞保持其正常生理功能的能力受到致死性干扰。辅酶Q10以及其他底物和辅因子是线粒体呼吸链中必不可少的部分，其他底物和辅因子例如为脂肪酸氧化、镁、钙、肉碱、胆碱、牛磺酸和叶酸。本发明不仅引入支持线粒体呼吸的泛醌，还引入了起到进一步调节结缔组织生长因子的作用和作为减少线粒体活性氧物质的抗氧化剂的维生素E。
本发明的局部药物组合物还可以包含一种或多种止痛药。包含在局部药物组合物中的合适的止痛药在本领域中公知。在特定实施方式中，本发明局部药物组合物的一种或多种止痛药衍生自可卡因。用于包含在本文所述药物组合物中的优选止痛药包括但不限于利多卡因、普莫卡因(pramoxine)、苯佐卡因、丁卡因、二丁卡因、氨苯丁酯、奥布卡因、丙美卡因(proparacine)和丙氧间卡因，或其组合。
在特定实施方式中，本文所述药物组合物包括利多卡因。在一个实施方式中，本发明的局部药物组合物包含约0.1至约25重量％的利多卡因。优选的是，所述组合物包含约0.5重量％的利多卡因。
在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗皮肤病况的局部药物组合物，其包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10。本发明局部药物组合物中磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10的常用浓度范围是：
在一个实施方式中，本发明的局部药物组合物可利用以下示例性成分制备：
在特定实施方式中，本发明涉及用于治疗皮肤病况的局部药物组合物，其包含指定浓度的以下活性成分：
在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗皮肤病况的局部药物组合物，所述组合物包含离子银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10。在该实施方式中，组合物可利用以下示例性成分制备：
在各实施方式中，本发明的局部药物组合物可包含一种或多种药物可接受的载体、赋形剂和/或添加剂作为非活性成分。包含在本发明的药物组合物中的合适的药物可接受的载体、赋形剂和/或添加剂是本领域公知的，并例如包括水、缓冲水、生理盐水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸、透明质酸、稳定剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、缓冲剂和pH调节剂、pH稳定剂、保湿剂、润肤剂、防腐剂、螯合剂(例如，DTPA或DTPA-双酰胺、钙DTPA、CaNaDTPA-双酰胺)、抗氧化剂、生理上生物相容性缓冲液(例如，盐酸氨丁三醇)，或可选地添加钙盐或钠盐(例如，氯化钙，抗坏血酸钙，葡萄糖酸钙或乳酸钙)。优选的是，药物可接受的载体是皮肤病学可接受的载体。
适合于包含在本发明的药物组合物中的示例性非活性成分包括例如凡士林、一种或多种长链脂肪醇(例如，碳原子含量为C16-C22的脂肪醇)、非离子乳化剂、保湿剂(例如，丙二醇、山梨醇、甘油)、润肤剂、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、纤维素胶衍生物(例如，羧甲基纤维素)和水，或其组合。
在特定实施方式中，本发明的局部药物组合物包含约0.1至约5重量％的磺胺嘧啶银、约0.1至约4000单位/克的杆菌肽；硫酸新霉素；硫酸多粘菌素B、约0.1至约40重量％的氧化锌、约0.05至约120,000单位/克的维生素E；辅酶Q10、约0.1至约25重量％的利多卡因、约0-25重量％的凡士林、约7-45重量％的碳原子含量为C16-C22的长链脂肪醇、约4-16重量％的非离子乳化剂、约7-40重量％的保湿剂(例如，选自由丙二醇、山梨醇和甘油组成的组的保湿剂)、0-15重量％的润肤剂和一定量的水，以及可选的防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、纤维素胶衍生物(例如，羧甲基纤维素钠)，足以使上述成分的百分比总量达到100％。
另外，在一些实施方式中，本发明的药物组合物需要时可包含用于治疗皮肤病况的其他相容性治疗剂。
本发明的药物组合物旨在用于局部施用。因此，本文所述组合物可以施用于皮肤、或鼻和喉咙黏膜的合适形式制备，并且可采用油膏、乳霜、凝胶(例如，水凝胶)、乳液、敷剂(poultice)、洗剂、泡沫剂、悬浮液、糊剂、酊剂或液体剂型(例如，局部溶液、乳液、悬浮液)或甚至固体棒的形式。替代性的局部剂型包括香波制品、口腔糊剂和漱口水。这种局部组合物可还包含化合物如二甲基亚砜(DMSO)以促进活性成分对皮肤表面的穿透。
在一个实施方式中，本文所述局部药物组合物配制为液体剂型，优选为利用例如矿物油和凡士林等配制的水包油乳液。在特定实施方式中，局部药物组合物以水溶性载体或水分散性载体制备为水包油乳液。在另一实施方式中，水包油乳液具有乳霜样或半软质地。
本发明的药物组合物可以以单位剂型提供。在特定实施方式中，所述组合物为适合施用于皮肤的剂型。例如，所述组合物可再分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂型还可以为包装制品，含有在包、管、广口瓶、小瓶或安瓿瓶中的离散量的例如油膏、洗剂、或乳霜的包装。
治疗皮肤病况的方法
本发明的局部药物组合物用于治疗各种皮肤病况。因此，在另一实施方式中，本发明还涉及治疗有需要的受试者的皮肤病况的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的局部药物组合物，其中，所述组合物包含试剂的组合，其中，所述组合包括：a)一种或多种抗微生物化合物；b)一种或多种微量要素；c)一种或多种组织重建要素；和d)一种或多种止痛药，以及药物可接受的载体。
如本文所用，“皮肤病况”指皮肤或下层结缔组织的任何病症、综合征、反常、病理学或异常特征。示例性皮肤病况包括但不限于急性和慢性创伤、烧伤(例如，腐蚀剂烧伤、晒伤)、皮疹，和各种形式的寻常痤疮和相关病症，例如皮脂溢(鳞状红皮肤)、粉刺(白头和黑头)，丘疹(针头样)、结节(大丘疱)、丘疱、瘢痕、蜂窝组织炎、擦伤和水疱(例如，由运动或劳动密集型体力活动引起)、手术后创伤和疱疹皮肤疮。
在一个实施方式中，皮肤病况是创伤。所要治疗的创伤可以是开放创伤或闭合创伤，并且还可以为急性或慢性的，另外可以为愈合或非愈合的。最重要并因此造成问题的创伤是慢性创伤。慢性创伤是显示为停留在炎症或增生阶段的创伤。慢性创伤可通过微生物生长而感染或不被感染。它们的损伤程度通过阶段来评级。这些阶段反应了创伤损伤的强度，并且从1级至4级。1级创伤特征为肿胀、发红和最外皮肤层(表皮)可能的温热感。2级创伤特征为外侧表皮组织的损伤和破裂，并且一些穿透到皮肤的内部真皮层中。3级创伤的特征可在于可见脂肪层，因此上面的真皮和表皮层已被破坏。4级创伤是存在深入脂肪层的明显破坏甚至达到骨可见的程度的创伤。以本文所述局部药物组合物治疗的创伤包括擦伤(例如，路疹(road rash))、起泡伤、挫伤、切伤、刮伤、穿刺创伤(例如，咬伤、刺伤)和纹身。
在特定实施方式中，皮肤病况是慢性创伤。在再一个实施方式中，慢性创伤是糖尿病创伤、褥疮压力性溃疡创伤、或真菌感染引起的创伤。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”表示将皮肤病况(例如，创伤)的一种或多种症状消除(例如，降低其发展的可能性/概率、延迟其发作、减少其严重性)至该皮肤病况根据临床接受的标准得到改善的程度。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”指哺乳动物(例如，人、犬、猫、马、牛)。优选的是，受试者是人(例如，具有或有风险发展皮肤病况的人)。“有需要的受试者”是指具有或有风险发展皮肤病况的受试者。医学专业人员(例如，医师)能够容易地确定患者是否具有或有风险发展皮肤病况。
“有效量”是在施用条件下足以实现所需治疗或预防效果的量，例如足以抑制(即，减少、降低、预防)具有或有风险发展皮肤病况的患者的皮肤病况(例如，创伤)的量。医学专业人员能够容易确定治疗效果(例如，创伤愈合)。
施用于受试者的本文所述药物组合物的剂量可根据特定患者、所要治疗的病况严重性和所用组合物等的要求而变化。对于特定情况确定适当剂量属于本领域的技术。
在一个实施方式中，治疗皮肤病况的方法包括施用包含磺胺嘧啶银、氧化锌、利多卡因、杆菌肽、新霉素(例如，硫酸新霉素)、多粘菌素B(例如，硫酸多粘菌素B)、维生素E和辅酶Q10的组合物。
在特定实施方式中，治疗皮肤病况的方法包括施用包含以下成分的组合物：
本发明的药物组合物可以以任何合适的局部形式适用于有需要的受试者，所述局部形式包括但不限于油膏、乳霜、凝胶、敷剂、洗剂、泡沫剂、悬浮液、糊剂或酊剂。
另外，本发明的药物组合物可手动施用或以机器或装置辅助施用。在一些实施方式中，药物组合物在绷带或贴剂(例如，透皮贴剂)上施用于受试者。在其他实施方式中，本发明的药物组合物可作为喷剂施用于受试者。例如，可利用下述装置或方法施用局部组合物，该装置或方法设计为更容易打破皮肤屏障并以更快或更有效的手段将局部制剂中的试剂提供通过角质层。例如，该类型的递送可包括例如使用氧喷雾器和纳米体雾结合电离子透入疗法。喷射器或喷雾器可用于产生纳米体雾。在一个实施方式中，微电子化妆品递送机构可用于递送局部试剂至皮肤。该方法可用于将可电离化合物递送至皮肤，并帮助小分子穿透角质层。
通常，体内递送本发明的公开药物组合物的方法利用局部递送治疗组合物的本领域认同的策略，唯一的实质性方法改变是用本文所述组合物替代本领域认同的策略中的组合物。
示例
实施例1:本发明的局部药物组合物对慢性创伤的治疗
方法
创伤医师用以药典成分制成的复合局部药物组合物对患有各种慢性创伤病况(包括糖尿病足溃疡、褥疮压力性溃疡、手术创伤、脚趾真菌病)的二十名患者治疗8周。
具体而言，用于这些研究的测试药物组合物通过混合以下成分来制备：25份1％磺胺嘧啶银乳霜；25份20％氧化锌油膏；15份三联抗生素油膏；25份2％利多卡因粘膏(viscous)；5份维生素E油(最终为200IU/gm)；和5份辅酶Q10(最终为15mg/gm)。
一些更严重的治疗病例是已经患有慢性创伤数月至数年的患者。慢性创伤包括从1级至4级的所有创伤分级量表。其中4级是最极端的情况，其中组织已经被侵蚀超过表皮、真皮和下层脂肪层，从而几乎暴露骨。在最严重的病例之一中，因为创伤没有愈合并且连续丢失组织，一名患者已经面临脚趾截肢。在大多数严重病例中，患者已经接受了多种被认为是目前最先进产品的处方药的治疗。这些患者从其标准治疗转换为以本发明局部药物组合物治疗，这是因为他们的慢性创伤对标准治疗未显示改进。20名患者中的3个在向截肢方向发展。
结果
研究中20名患者中的1名此前以万古霉素治疗，以试图对抗MRSA感染，并且由于处于持续变差状态的不愈合慢性糖尿病足创伤感染而已经将足趾截肢(图1，图片摄于01/17/2014)。注意足的底部侧的两处创伤的4级特征。存在由缺氧造成的暗红色/黑色死亡坏死组织、显示朝向下方骨的棕色肌肉和周围黄色/白色脂肪层的恶化。创伤上还有明显的湿且渗出外观。一个创伤在截肢足趾区域正下方开始并延伸超过足弓附近的球的长度，并且跨越足底侧超过50％的宽度。同一只足上的第二个创伤位于最外侧，并从足趾截肢区域正下方开始延伸，沿着顶层和底侧，沿着足侧向下越过足弓背面末端至整个足弓区域的约一半。图1的患者以上文所述的测试药物组合物治疗，在短短2-3天内就开始明显观察到改善(开始停止)。这是这些创伤中的任一个第一次在向细胞死亡的恶化路径上停止。组织恶化已经停止。
在以测试药物组合物开始治疗8周后，观察到向正常组织的预料不到的显著恢复(图2，图片摄于03/07/2014)。8周治疗后，组织向正常颜色恢复达到自然粉色，并展示出健康组织的明显形态，提示向下方区域重新建立了血流。两处创伤均展示出快速恢复达到几乎完全愈合。两处创伤在颜色上恢复了1级外观，剩余疤痕组织显示了最小的异常外观，并且开放的湿渗出物基本上最小或消失，无肿胀，触摸无温热。组织在短短8周时间里没有完全愈合，但其预料不到地恢复了从照片能明显能看出的几乎正常的情况，该照片看来更多显示出1级至2级创伤。
这同一名患者在足跟附近有慢性压力性足溃疡创伤(图3，图片摄于01/17/2014)。压力性溃疡具有特征性的圆形/环形图案，这在该图中不明显，这是因为达到约3.5cm宽度x 5cm高区域的大且深的创伤周围有广泛坏死。明显的是特征性的4级外观：超过真皮区域的上部和内部皮肤层完全破坏，显示出暴露的黄色脂肪组织和一些深入到骨附近脂肪层的深洞。这一特定创伤还展示出湿渗出物外观和明显深红色/黑色，表明组织坏死，相似地，如在图4所示在仅8周治疗后，明显恢复为正常外观组织。可见现在已具有清晰且清洁的明显边缘的压力性溃疡的特征性环状图案。更重要的是8周的快速恢复，且惊人地缩小至原创伤尺寸的约超过1/2，从治疗开始时的原～3x 5cm区域缩小到～1x 3cm区域。恢复至少为2级并且具有更正常的健康组织外观。颜色恢复至更正常的粉色调，表明表面下有血流。没有明显的湿渗出物。
所治疗的二十(20)名患者中的三(3)名具有此类慢性创伤，他们已经被建议进行足和/或部分的腿截肢作为下一种治疗模式。出乎预料的是，所有这3名患者均接受了以本发明进行的不到8周治疗，他们不必进行截肢并持续显示出愈合和生活品质的改善。
在一名患者中还报道了足癣病例。患有慢性足癣感染(运动员脚)超过10个月的51岁女性已经尝试了多种非处方疗法，但没有成功。她获得了口服抗生素特比萘芬的处方。在以特比萘芬治疗1个月后，感染没有减轻的迹象，该患者仍然抱怨慢性发痒(图5A)。停止特比萘芬，患者于2014年4月14日给予本发明的测试药物组合物。她在约1周后于2014年4月22日返回其医师处进行随访。医师报告描述：“注意到改善，真菌似乎停止，皮肤开始愈合”。该患者于2014年4月29日返回进行第二次随访(图5B)。开始治疗后约2周的医师报告描述：“患者报告足部不再发痒。皮肤愈合。没有感染的迹象和症状。足部干燥，健康新组织可见”。该制剂不仅停止了连续10个月的足部真菌感染，并且还在2周内促进了快速愈合反应和恢复。
在图6A和6B所示的纹身案例中，与未经治疗的纹身个体相比，当以本发明的磺胺嘧啶银组合物进行局部组合物治疗时，观察到令人印象深刻的显著快速创伤愈合，纹身过程后没有发红、肿胀或创伤渗出，因此使得经治疗的个体与常规约14天相比能够更快地(2-4天)连续进行后续纹身过程。另外，随着时间推移，与未经治疗的个体相比，经治疗个体中由于创伤快速愈合，纹身的生动颜色得到显著且令人印象深刻的保留。
在所有病例中，均观察到了显著且快速的创伤停止，随后由于组织再生而恢复，返回到表皮组织的正常颜色，所有这些均是预料不到的结果。可以检测受影响组织的颜色恢复，以查明以本发明测试药物组合物进行治疗是否重建了至下层组织的血流。
实施例2:本发明局部药物组合物对微生物生长的影响
利用实施例1中所述研究中的本发明局部药物组合物获得了预料不到的临床结果，包括药物组合物对严重创伤的治疗效果，甚至在患有慢性MRSA感染的患者中，进而提示在体外环境中对组合物有效性进行研究。
对急性和顽固性慢性创伤病例中见到的普通微生物进行体外培养和敏感性研究。所测试的特定微生物包括化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和真菌白色念珠菌(candida albicans)。测试了由受感染的住院患者获得的10株不同MRSA菌。
将不同微生物接种在培养板中的Mueller Hinton琼脂培养基中。将包含不同测试试剂-苯唑西林(β-内酰胺青霉素)、万古霉素、或实施例1所述本发明药物组合物(图7以及表1和表2中标为”X”)中任一种–的6mm的纸盘一式三份放置在平板不同区域中的培养基上。测量(以mm计)药物处理的抑制区域的直径，并与分别作为阳性对照和阴性对照的万古霉素处理的盘和甲氧西林处理的盘比较。甲氧西林是第一代β-内酰胺(青霉素衍生物)，常用于治疗葡萄球菌。然而，已经进化出遗传突变的抗性葡萄球菌菌株，并且由于其对大多数抗生素的耐药性现在成为多种感染的原因。因此，名为MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。万古霉素是通常用于全身性治疗MRSA感染的非常有效但有毒性的抗生素，而且万古霉素不显示出抗真菌性。
抗生素抑制实验的代表性可视结果如图6-7所示。图7所示的琼脂平板以第11号MRSA株接种并生长至汇合，可见云雾状不透明黄色外观。注意，作为这些实验中阳性对照的3个含万古霉素的盘周围的抑制区域的清晰圆形区域，表明我们杀死MRSA#11或抑制了MRSA#11生长。相反，注意苯唑西林盘周围的均匀生长和缺少任何抑制区域，这表明其为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA微生物)。
体外区域抑制研究设计和结果总结在表1中。测试了4种不同微生物。这4种微生物通常称为链球菌(代表化脓链球菌)；真菌(代表白色念珠菌)；葡萄球菌(代表金黄色葡萄球菌)；和超级葡萄球菌(代表耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA))。苯唑西林治疗显示出抗化脓链球菌和“普通”金黄色葡萄球菌的抗微生物剂活性。如所预期的，甲氧西林对白色念珠菌或MRSA没有活性。连同其他测试药物引入各琼脂平板的甲氧西林用作显示存在耐甲氧西林微生物的阴性对照。万古霉素显示出对抗包括MRSA在内的所有细菌的有效活性，但对真菌无效。引入各琼脂测试板的万古霉素用作对抗含MRSA的琼脂平板的阳性对照。显示出对两种细菌菌株(即化脓链球菌和非耐性金黄色葡萄球菌)的抑制活性(表1)。如所预料的那样，不具有抗MRSA或真菌的活性。相反的是，和本发明的示例性药物组合(“X”)显示出抗所有测试微生物的活性(表1)。
表1
令人惊讶的是，在区域抑制研究中观察到的仅1mm直径差可表明显著差异。进行统计以确定在各测试微生物中药物抑制微生物生长的能力之间观察到的任何显著差异(表2)。唯一的非显著性差异出现在以本发明药物组合物”X”(与相比)处理的真菌中，和以以本发明药物组合物”X”(与相比)处理的金黄色葡萄球菌中(表2)。各测试微生物中与不同药物的所有其他比较均显著不同。
重要的是，区域抑制研究中测试的和获自商售渠道，并且其活性成分(情况下的杆菌肽、新霉素和多粘菌素B，以及情况下的磺胺嘧啶银)的含有浓度为本发明药物组合物”X”中相应化合物浓度的四(4)倍(表1和2)。与或单独相比，以本发明药物组合物“X”观察到的抑制区域(表1和图7)表明利用示例性药物组合物“X”可以以更少量的和中完全强度活性成分对患者进行有效治疗。这特别有利，因为患者可以以剂量浓度小得多的含银抗生素进行治疗，从而将与在开放创伤中使用银相关的潜在副作用最小化。
对抗白色念珠菌的本发明药物组合物“X”的覆盖与没有不同，但明显优于单独的(表2)。所有测试制剂均具有对抗金黄色葡萄球菌的良好覆盖，但药物组合物“X”和比单独的更好(表2)。即使药物组合物“X”与相比抗MRSA的覆盖仅有1mm差异，但重要的是要考虑药物组合物“X”中磺胺嘧啶银的浓度为中所含的四分之一(1/4)强度，进一步表明与目前使用的局部创伤治疗剂相比，利用本发明药物组合物“X”能够获得对抗包括真菌和MRSA的广谱微生物的覆盖。另外，在以药物组合物“X”治疗时，在十(10)个不同MRSA菌株之间没有观察到差异，表明该组合物可有效对抗临床观察到的金黄色葡萄球菌MRSA的不同遗传突变。
表2
平均值±SEM，抑制直径(mm)
具有Tukey事后分析的ANOVA
显著抑制(p＜0.01)
X、N和S之间各微生物中唯一非显著性差异为：
白色念珠菌：X vs.S
金黄色葡萄球菌:X vs.N
实施例1中所述的病例研究以及实施例2中的培养和敏感性体外研究证明，本发明的局部组合物在减缓与急性和慢性创伤相关的严重并发症方面展示出惊人效果。
本文引用的所有专利、公开申请和参考文献的相关教导均通过引用整体并入本文。
虽然本发明通过参考示例实施方式进行了具体展示和描述，但本领域技术人员可理解的是能够对其进行形式和细节的各种变化而不背离所附权利要求涵盖的本发明范围。