《一种藿胆滴丸制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种藿胆滴丸制备方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104069170A43申请公布日20141001CN104069170A21申请号201410301910322申请日20140627A61K36/532200601A61K9/20200601A61K47/34200601A61P11/02200601A61J3/06200601A61K31/57520060171申请人上海雷允上药业有限公司地址200001上海市黄浦区汉口路398号72发明人钱湧奚静芳张国明54发明名称一种藿胆滴丸制备方法57摘要一种藿胆滴丸制备方法，按处方量分别取过60目的猪胆酸原料和聚乙二醇6000辅料，放入混合机内，充分混合，混合原料投入熔化缸内，。
2、加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液。在搅拌状态下加入规定处方量广藿香油，滴丸药液搅拌均匀后，将药液在一定保温条件下，控制速度地滴入具有一定温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸，离心去除冷却油，收集滴丸。本发明滴制温度不超过85，有效药味广藿香油的挥发走失也会显著减少。本发明与粉体投料工艺相比较，使物料受热时间减半。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104069170ACN104069170A1/1页21一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于，包括以下步骤1分别取猪胆酸原料和聚乙二醇辅料，放入混合。
3、机内，充分混合，制成混合原料；2将步骤1制备的混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液；3在搅拌状态下加入广藿香油，制成滴丸药液，将滴丸药液搅拌均匀；4将滴丸药液在保温条件下，控制滴速，滴入温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸；5离心去除冷却油，收集滴丸，即成品。2根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤1中，所述猪胆酸为60目的粉末，用量为23KG。3根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤1中，所述聚乙二醇为分子质量的聚乙二醇6000G/MOL，用量为1516KG。4根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤2中，所。
4、述熔化的温度为7085。5根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤3中，所述广藿香油的量23KG。6根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤4中，在7085保温条件下启动滴制。7根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤4中，所述滴速为每分钟3060滴。8根据权利要求1所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于步骤4中，所述冷却油列管具有温度梯度，冷却油液面温度3040，底部温度35。9根据权利要求8所述的一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于所述冷却油列管装有冷却油，所述冷却油采用二甲基硅油，运动粘度为100150厘斯MM2/S的。权利要求书CN10406。
5、9170A1/6页3一种藿胆滴丸制备方法技术领域0001本发明涉及固体分散体药物制剂，具体涉及一种藿胆滴丸制备方法属于中药制剂的技术领域。背景技术0002滴丸剂是一种固体分散体SOILDDISPERTION。所谓固体分散体是指分散相物质包括各种物态分散在固态介质形成的一种混合物质，其中的分散相物质可以以分子的、离子的或微粒的状态分散。固体分散体作为一种给药系统在现代制药中得到广泛的应用，固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂，主要供口服应用。这种滴法制丸过程，实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。0003滴制法制丸始于1933年丹麦药厂制备的维生素A、D。
6、丸。国内始于1958年。近年，合成、半合成基质及固体分散技术的应用使滴丸剂有了迅速的发展，特别是在中药新制剂的开发中取得了很大的发展。中国药典1977年版率先收载滴丸剂型，1995年版收载滴丸剂9种，2000年版、2005年版和2010年版是明显增加，现国家食品药品监督管理局发布的中药滴丸批准文号有近100种，其中用于心血管系统的中药滴丸有20余种。0004中药滴丸剂正日益受到人们的重视，它采用了西药先进的制剂手段，用固体分散技术制备的滴丸是一种中药制剂与粘膜表面充分接触，中药有效成分通过粘膜上表面细胞吸收、直接进人循环系统的给药方式的中成药制剂剂型，其突出的特点如不经过肝脏而直接吸收进入血液。
7、循环系统，有效地避免首过效应，具有疗效迅速，生物利用度高、副作用小、用药方便的特点舌下含服，吸收更好，起效更快。0005藿胆滴丸最初由上海中药一厂于70年代末、在古方“清肝保脑丸”别名藿胆丸基础上研究开发了而成的新剂型，其处分由猪胆酸和广藿香油POGOSTEMONCABLIN二味药组成，具有清热化浊，宣通鼻窍功效，用于风寒化热，胆火上攻引起的鼻塞欠通，鼻渊头痛。0006现行的藿胆滴丸质量标准收载于中成药地方标准上升国家标准部分中的耳鼻喉科皮肤科分册内，其最新的转正标准对处方药味名称作了纠正，修改以前的“藿香油”为“广藿香油”WS11486ZD148620022012Z。标准中有二项鉴别，分别是。
8、薄层鉴别藿香油中的百秋里醇和猪胆酸中的猪去氧胆酸；含测是采用薄层扫描法检测猪胆酸中的猪去氧胆酸27MG/丸。0007藿胆滴丸的制备方法是先以少量乙醇加热溶解猪胆酸，然后加入到已熔化的聚乙二醇6000中并充分混合，最后加入广藿香油，混匀后滴入经冷却的二甲基硅油介质中成型，除去表面油迹，即得。0008上述标准工艺中用到少量乙醇，但此处的乙醇并不是作为药物处方成分，而仅是出于对猪胆酸先起到助溶作用。实际情况是被助溶后的猪去氧胆酸加入到熔化的聚乙二醇并在保温状态下搅拌混合051小时，料液中大部分乙醇会被挥发，但可以确认乙醇仍会在滴丸中滞留。乙醇的存在会使滴丸介质的内聚力下降，导致滴丸制剂硬度偏软易碎，。
9、更为说明书CN104069170A2/6页4不利的是使滴丸溶散时限延长，这使得法定工艺条件下的藿胆滴丸难以达到滴丸制剂新标准2005年国家提高了滴丸制剂标准，规定其溶散时限测定时不能加挡板的技术要求。0009实验证明，减少乙醇加入量或不加乙醇的方法来制备藿胆滴丸，可以解决滴丸的偏软、溶散时限延长等质量问题，但这在实际生产操作中仍有诸多不便和不利因素。0010以“少加乙醇”为例，先要用乙醇把猪胆酸调和成浆，然后以连续的方式，缓慢投入到已熔化的聚乙二醇中，为使猪胆酸均匀分散常需化较长时间。0011若采用“不加乙醇”方案，即以猪胆酸粉体投料，则因猪胆酸的非水溶性特点会使此原料漂浮于聚乙二醇液面，从而。
10、迫使粉体投料过程以更缓慢的速度加入，同时为了改善猪胆酸溶化分散效果，常会适当提高聚乙二醇保温温度，这也会给药物本身的安全性带来潜在危险，因为聚乙二醇在100以上会产生热氧降解，产生甲酸化物和酯化物，其中的甲酸化过程中会伴有甲醛中间体生成。0012显然如何在非高温状态下缩短猪胆酸溶化时间以及辅料聚乙二醇受热时间是本发明所要关注的问题。发明内容0013本发明的目的在于，提供一种藿胆滴丸制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。0014本发明打破常规操作顺序，提出了低温混合融化一体化工艺。所谓的低温“混合融化”一体化是指猪胆酸原料与粉状的聚乙二醇6000预先充分混和，然后投料、低温加热融化，即。
11、可得均匀分散的猪胆酸聚乙二醇液。随后加入广藿香油便能启动滴丸的制备，整个工艺过程的温度控制在7085，避免高于100。0015本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现0016一种藿胆滴丸制备方法，其特征在于，包括以下步骤00171分别取猪胆酸原料和聚乙二醇辅料，放入混合机内，充分混合，制成混合原料；00182将步骤1制备的混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液；00193在搅拌状态下加入广藿香油，制成滴丸药液，将滴丸药液搅拌均匀；00204将滴丸药液在保温条件下，控制滴速，滴入温度梯度的冷却油列管中，收集成型滴丸；00215离心去除冷却油，收集滴丸，。
12、即成品。0022步骤1中，所述猪胆酸为60目的粉末，用量为23KG。所述聚乙二醇为分子质量的聚乙二醇6000G/MOL，用量为1516KG。0023步骤2中，所述熔化的温度为7085。0024步骤3中，所述广藿香油的量23KG。0025步骤4中，在7085保温条件下启动滴制。所述滴速为每分钟3060滴。所述冷却油列管具有温度梯度，冷却油液面温度3040，底部温度35。0026进一步，所述冷却油列管装有冷却油，所述冷却油采用二甲基硅油，运动粘度为100150厘斯MM2/S的。说明书CN104069170A3/6页50027本发明的有益效果0028本发明工艺的最大特点是聚乙二醇熔化和猪胆酸混合同步。
13、进行，这既缩短了物料受热时间，又能在较低温度下获得分散均匀的稳定乳化药液，从而避免了高温对聚乙二醇所具有的潜在性破坏，确保了药物本身的安全性。由于滴制温度不超过85，有效药味广藿香油的挥发走失也会显著减少。与粉体投料工艺相比较，本发明能使物料受热时间减半。0029针对在低温条件下猪胆酸溶解或分散不良的“担忧”，做了二项工艺验证性试验。取按新工艺方法制备的滴丸药液，首先在低温保温条件下静置3小时，结果发现滴丸药液未出现沉淀或分层现象。随后该滴丸药液过60目筛，结果药液能通过网筛，说明滴丸药液乳化状况良好，猪胆酸均匀分散不成问题。具体实施方式0030以下结合具体实施例例，对本发明作进步说明。应理解。
14、，以下实施例例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。0031本发明制备工艺所得的藿胆滴丸质量评价以现行版中国药典2010中制剂通则为依据，结合该药中有效成分猪去氧胆酸、广藿香油以及百秋里醇含量测定作出综合客观判断。0032实施例1藿胆滴丸中猪去氧胆酸测定0033照高效液相色谱法中国药典2010版一部附录D测定。0034色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈01冰醋酸5050为流动相；蒸发光散射检测器。理论板数以猪去氧胆酸峰计算应不低于3500。0035对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的猪去氧胆酸对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ML含04MG的溶。
15、液，即得。0036供试品溶液的制备取重量差异项下的本品适量，研细，取01G，精密称定，置25ML量瓶中，加甲醇20ML，超声处理功率300W，频率50KHZ10分钟，取出，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，虑过，取续滤液，即得。0037测定法精密吸取对照品溶液10L与20L，供试品溶液20L,注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。0038实施例2藿胆滴丸中广藿香油测定0039照气相色谱法中国药典附录E测定。0040色谱条件与系统适用性试验以5苯基甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱柱长为30M，内径为032MM，膜厚度为025M；柱温为程序升温初始温度120，保持5分钟，以每分钟10的速率升。
16、温至170，保持4分钟；检测器温度为280，进样口温度为280；分流进样，分流比为101。理论板数按广藿香油峰计算应不低于5000。0041对照品溶液的制备以广藿香油原料作对照品，取适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ML含2MG的溶液，即得。0042供试品溶液的制备取本品10粒，精密称定，置25ML量瓶中，用乙酸乙酯超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。0043测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1L，注入气相色谱仪，归一法测定，即得。说明书CN104069170A4/6页60044实施例3藿胆滴丸中百秋里醇含量测定0045照气相色谱法附录E测定。0046色谱条件与系统适用性试验以。
17、5苯基甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱柱长为30M，内径为032MM，膜厚度为025M；柱温为程序升温初始温度120，保持5分钟，以每分钟10的速率升温至170，保持4分钟；检测器温度为280，进样口温度为280；分流进样，分流比为101。理论板数按百秋李醇峰计算应不低于5000。0047对照品溶液的制备取百秋李醇对照品适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ML含06MG的溶液，即得。0048供试品溶液的制备取本品10粒，精密称定，置25ML量瓶中，用乙酸乙酯超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。0049测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1L，注入气相色谱仪，测定，即得。0050实施例。
18、470下混合熔化一体化制备藿胆滴丸0051分别取取过60目的猪胆酸原料和聚乙二醇6000辅料2KG和16KG，放入混合机内，充分混合，混合原料投入熔化缸内，加热熔化，在熔化介质同时获得分散均匀的浅色药液。在搅拌状态下加入2KG广藿香油，搅拌均匀后，在70保温条件下启动滴制。以每分钟50滴速度滴入滴入装有冷却的、运动粘度为100厘斯MM2/S的二甲基硅油列柱中，冷却油液面温度35，底部温度3。收集滴丸，除去表层冷却油，可得成品滴丸19KG，收率95，丸重在4555MG之间，平均丸重50MG，溶散时限12分钟，含量每粒含猪去氧胆酸、广藿香油和百秋里醇分别为31MG、42MG和098。0052实施例。
19、585下混合熔化一体化制备藿胆滴丸0053其余同实施例1。0054实施例6100下混合熔化一体化制备藿胆滴丸0055其余同实施例1。0056实施例7对比试验115下传统制备藿胆滴丸0057其余同实施例1。0058实施例8对比的试验130下传统制备藿胆滴丸0059其余同实施例1。0060新工艺与老工艺对比试验均采取一致的不加乙醇或少加乙醇方案，试验结果发现滴丸在外观和总广藿香油二项上有显著性差异，具体见下表1。0061表1新老工艺样品质量对比试验结果0062说明书CN104069170A5/6页70063新工艺样品外观上偏白色，而老的粉体投料工艺样品颜色偏黄；在总广藿香油含量上，新工艺滴丸中广藿。
20、香油的保油量明显高于老工艺样品。0064将上述对比试验样品实施例加速试验40，75相对湿度，一月后观察发现，新工艺70、85、100三样品外观色泽无显著性变化，仍然呈淡黄半透明状，但是老工艺中除了70条件下制备的样品外观色泽无显著性变化外，其余4个原来呈黄色样品85、100、115和130工艺却发生显著变化，色泽开始转向白色，其中130工艺样品泛白程度最深，同时还发现滴丸样品有脱落的“碎屑”。加速试验中的滴丸样品出现泛白，说明有滴丸中挥发油走失。挥发油是一组同系物构成，其挥发规律是轻油先走重油慢走。而百秋里醇白色固体是广藿香油挥发油中的“重油”，相对来说挥发慢些，先走的“轻油”会致“重油”百秋。
21、里醇含量趋于上升，这与加速试验样品的测定结果相吻合。鉴于猪去氧胆酸理化性质的稳定性，本次试验未对其进行含测。具体数据见表2。0065表2新老工艺样品1月加速试验结果0066样品指标外观总广藿香油百秋里醇70新工艺黄白色38MG/粒115MG/粒85新工艺黄白色36118100新工艺浅黄色3412170老工艺浅黄色35120说明书CN104069170A6/6页885老工艺浅黄色28122100老工艺浅白色25125115老工艺白色24140130老工艺白色231530067分析上述新、老工艺样品质量变化的原因，认为最根本的是滴丸制备过程中受热温度高低和受热时间长短变化所致。0068以上对本发明的具体实施方式进行了说明，但本发明并不以此为限，只要不脱离本发明的宗旨，本发明还可以有各种变化。说明书CN104069170A。