用锡泊芬治疗高胆红素血症的方法.pdf

一些实施方案涉及治疗高胆红素血症的方法，所述方法包括给予婴儿治疗量的金属卟啉。当所测婴儿血清总胆红素水平位于或低于由开始光疗的AAP列线图所建议的水平附近、当所测婴儿血清总胆红素水平位于针对在婴儿中开始光疗所建议的水平附近或当所测婴儿血清总胆红素水平位于针对开始光疗所建议的水平附近时，可进行给药。可以给药而不考虑婴儿的血清总胆红素水平。在一些实施方案中，给予金属卟啉不引起QT延长。

1.   一种治疗婴儿的高胆红素血症或其症状的方法，所述方法包括：
将治疗量的金属卟啉给予其中不存在排除因素和至少一次基线总胆红素水平升高超出预定阈值和存在至少一个危险因素的患高胆红素血症的婴儿；
其中所述高胆红素血症或其症状得到治疗。

2.   权利要求1的方法，所述方法还包括测定婴儿的基线总胆红素水平。

3.   权利要求1的方法，其中所述基线总胆红素水平包括血清总胆红素水平、皮肤总胆红素或其组合。

4.   权利要求1的方法，其中所述婴儿的胎龄为约35-约43周。

5.   权利要求1的方法，其中所述婴儿的最小出生体重为约2,500 g。

6.   权利要求1的方法，其中所述婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。

7.   权利要求1的方法，其中所述婴儿为库姆斯试验阳性。

8.   权利要求1的方法，其中所述婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。

9.   权利要求8的方法，其中所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。

10.   权利要求1的方法，其中测定基线总胆红素水平在选自以下的时间进行：出生6小时内、出生12小时内、出生24小时内和出生48小时内。

11.   权利要求1的方法，所述方法还包括鉴定存在至少一个危险因素。

12.   权利要求11的方法，其中所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6PD缺乏症及其组合。

13.   权利要求1的方法，所述方法还包括鉴定不存在至少一个排除因素。

14.   权利要求16的方法，其中所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。

15.   权利要求1的方法，其中所述预定阈值是通过对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图测定的水平。

16.   权利要求1的方法，其中所述预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。

17.   权利要求1的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在选自以下的时间进行：在出生约6小时内、在出生约12小时内、在出生约24小时内和在出生约48小时内。

18.   权利要求1的方法，其中所述金属卟啉选自锡中卟啉、锌中卟啉、铬中卟啉、锡原卟啉、锌原卟啉、铬原卟啉、双二醇原卟啉和亚铁卟啉。

19.   权利要求1的方法，其中所述金属卟啉是锡中卟啉。

20.   权利要求1的方法，其中所述治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

21.   权利要求1的方法，其中所述治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

22.   权利要求1的方法，其中所述治疗量的锡中卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/婴儿体重。

23.   权利要求1的方法，其中所述治疗量的锡中卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

24.   权利要求1的方法，其中所述金属卟啉通过肌内注射给予。

25.   权利要求1的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于20日龄时进行。

26.   权利要求1的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于30日龄时进行。

27.   权利要求1的方法，所述方法还包括当给予金属卟啉后的总胆红素水平超过基线总胆红素水平时给予光疗。

28.   权利要求1的方法，所述方法还包括在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平。

29.   权利要求28的方法，其中在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平在给予婴儿金属卟啉后约6-约72小时进行。

30.   权利要求28的方法，其中在给予婴儿治疗量的金属卟啉后24小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少5%。

31.   权利要求28的方法，其中在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少10%。

32.   权利要求28的方法，其中在给予婴儿治疗量的金属卟啉后72小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少20%。

33.   权利要求28的方法，其中在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平超过基线总胆红素水平小于3mg/dL。

34.   权利要求1的方法，所述方法还包括对婴儿进行选自以下的检查：身体检查、皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。

35.   一种减少在婴儿中高胆红素血症及其症状的可能性的方法，所述方法包括：
将治疗量的金属卟啉给予其中测得婴儿的总胆红素在至少一次总胆红素测量时与基线总胆红素水平相比提高的婴儿，
其中高胆红素血症或其症状的可能性减少。

36.   权利要求35的方法，其中测得所述婴儿的总胆红素在连续2次总胆红素测量时增加。

37.   权利要求35的方法，其中所述基线总胆红素测量在约6-约96小时龄时进行。

38.   权利要求35的方法，其中所述基线总胆红素测量在约6、12、24、48、72或96小时龄时进行。

39.   权利要求35的方法，其中所述至少一次总胆红素测量在基线总胆红素测量后约6-约72小时进行。

40.   权利要求35的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在当测得婴儿总胆红素在至少一次总胆红素测量时增加后约1-约6小时内进行。

41.   权利要求35的方法，其中所述婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。

42.   权利要求35的方法，其中所述治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

43.   权利要求35的方法，其中所述治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

44.   权利要求35的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

45.   权利要求35的方法，其中所述治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

46.   一种治疗婴儿的高胆红素血症及其症状的方法，所述方法包括：
给予婴儿治疗量的金属卟啉；和
给予婴儿治疗量的光疗
其中高胆红素血症或其症状得到治疗。

47.   权利要求46的方法，所述方法还包括测定基线总胆红素水平。

48.   权利要求47的方法，其中测定基线总胆红素水平在出生48小时内进行。

49.   权利要求46的方法，所述方法包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个危险因素。

50.   权利要求49的方法，其中所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。

51.   权利要求46的方法，所述方法还包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个排除因素。

52.   权利要求51的方法，其中所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。

53.   权利要求46的方法，其中给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在不存在排除因素时进行。

54.   权利要求46的方法，其中给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在至少一次基线总胆红素水平升高超过预定阈值和至少一个危险因素或其组合存在时进行。

55.   权利要求54的方法，其中所述预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。

56.   权利要求46的方法，其中所述治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

57.   权利要求46的方法，其中所述治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

58.   权利要求46的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

59.   权利要求46的方法，其中所述治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

60.   权利要求46的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约48小时的婴儿中进行。

61.   权利要求46的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约20日龄的婴儿中进行。

62.   权利要求46的方法，其中给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约30日龄的婴儿中进行。

63.   权利要求46的方法，其中给予治疗量的金属卟啉和光疗同时进行。

64.   权利要求46的方法，其中光疗在选自以下的时间进行：给予治疗量的金属卟啉约12小时内和给予治疗量的金属卟啉约24小时内。

65.   权利要求46的方法，所述方法还包括对婴儿进行选自以下的身体检查：皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。

66.   一种减少婴儿的高胆红素血症及其症状的危险的方法，所述方法包括
将治疗量的金属卟啉给予其中所述婴儿具有与高胆红素血症有关的至少一个危险因素的婴儿。

67.   权利要求66的方法，其中所述婴儿的总胆红素水平为低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值小于约3 mg/dL。

68.   权利要求66的方法，其中给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。

69.   权利要求66的方法，其中所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。

70.   权利要求66的方法，其中所述危险因素是在预定阈值处或超过预定阈值的总胆红素水平。

71.   权利要求70的方法，其中所述预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。

72.   权利要求66的方法，其中给予婴儿治疗量的金属卟啉导致以下的至少一种：与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平降低和与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平无可检出的提高。

73.   权利要求66的方法，其中所述治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

74.   权利要求66的方法，其中所述治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

75.   权利要求66的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。

76.   权利要求66的方法，其中所述治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。

77.   一种稳定婴儿的胆红素水平的方法，所述方法包括：
获得基线总胆红素水平测量；和
给予婴儿治疗量的金属卟啉，其中所述婴儿具有以下的至少一种：高胆红素血症、胆红素水平超出预定阈值、胆红素水平升高及其组合
其中所述婴儿的胆红素水平得到稳定。

78.   权利要求77的方法，其中给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。

79.   权利要求77的方法，其中所述婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。

80.   权利要求77的方法，其中所述婴儿的胎龄为约35-约43周。

81.   权利要求77的方法，其中所述婴儿的最小出生体重为约2500 g。

82.   权利要求77的方法，其中所述婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。

83.   权利要求77的方法，其中当在给予单次治疗量的金属卟啉后的预定时间点取得的至少两次总胆红素水平测量表明总胆红素水平在基线总胆红素水平处或低于基线总胆红素水平时，总胆红素水平的稳定得以实现。

84.   权利要求77的方法，其中所述预定阈值为低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。

85.   权利要求77的方法，其中所述治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。

86.   权利要求77的方法，其中所述治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。

87.   权利要求77的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。

88.   权利要求77的方法，其中所述治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。

89.   一种治疗胆红素水平升高的方法，所述方法包括：
建立在预定年龄有高胆红素血症危险的患者的基线胆红素水平；
在建立基线后给予患者治疗量的锡泊芬。

90.   权利要求89的方法，其中所述预定年龄为自出生约6小时、约12小时或约24小时。

91.   权利要求89的方法，其中在给予光疗的AAP列线图阈值处或低于给予光疗的AAP列线图阈值至多3.0mg/dL的基线读数表明需要治疗。

92.   一种治疗高胆红素血症的方法，所述方法包括：
给予有需要的患者治疗量的锡泊芬以达到至少5000ng/mL的Cmax。

93.   权利要求92的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为1.5mg/kg并达到约6450 ng/mL的Cmax。

94.   权利要求92的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为3.0 mg/kg并达到约11500 ng/mL的Cmax。

95.   权利要求92的方法，其中所述治疗量的锡泊芬为4.5 mg/kg并达到约20400 ng/mL的Cmax。

96.   权利要求92的方法，其中Cmax在约1.5小时-约2.5小时的Tmax时达到。

用锡泊芬治疗高胆红素血症的方法
B. 交叉引用
本申请要求2011年12月1日提交的题名为“Methods For Treating Hyperbilirubinemia With Stannsoporfin (用锡泊芬治疗高胆红素血症的方法)”的美国临时申请顺序号61/565,842的权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
C. 发明背景
胆红素水平升高可导致潜在的危险病况，特别是在婴儿中。在某些情况下，升高的胆红素水平由引起胆红素产生和影响胆红素去除的病况的其它方面的增加的病况所致。在一些情况下，这是一种组合情况。胆红素水平升高可导致可能对患者有危险的高胆红素血症。因此，如同治疗高胆红素血症或胆红素产生增加的其它方法一样，需要用于降低胆红素产生、增加胆红素排泄或两者兼有的更多的和不同的治疗法。
D. 发明概述
本公开内容涉及用金属卟啉治疗高胆红素血症的方法。更具体地讲，所公开的实施方案包括治疗婴儿的高胆红素血症或其症状的方法。
一些实施方案涉及治疗婴儿的高胆红素血症或其症状的方法，所述方法包括：将治疗量的金属卟啉给予其中不存在排除因素(exclusion factor)和至少一次基线总胆红素水平升高超出预定阈值且存在至少一个危险因素的患高胆红素血症的婴儿；其中高胆红素血症或其症状得到治疗。
一些实施方案还包括测定婴儿的基线总胆红素水平。在一些实施方案中，基线总胆红素水平包括血清总胆红素水平、皮肤总胆红素或其组合。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2,500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性(Coombs positive)。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，测定基线总胆红素水平在选自以下的时间进行：出生6小时内、出生12小时内、出生24小时内和出生48小时内。
一些实施方案还包括鉴定存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括鉴定不存在至少一个排除因素。在一些实施方案中，所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本(Hashimoto’s)甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率> 60次呼吸/分钟的心肺窘迫(cardiorespiratory distress)、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限(ULN)的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。
在一些实施方案中，预定阈值是通过对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图测定的水平。在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在以下的时间进行：出生约6小时内、出生约12小时内、出生约24小时内和出生约48小时内。
在一些实施方案中，金属卟啉选自锡中卟啉、锌中卟啉、铬中卟啉、锡原卟啉、锌原卟啉、铬原卟啉、双二醇原卟啉(bisglycol protoporphyrin)和亚铁卟啉。
在一些实施方案中，金属卟啉是锡中卟啉。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡中卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡中卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，金属卟啉通过肌内注射给予。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在婴儿年龄小于20日龄时进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在婴儿年龄小于30日龄时进行。
一些实施方案还包括当在给予金属卟啉后的总胆红素水平超过基线总胆红素水平时给予光疗。
一些实施方案还包括在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平。在一些实施方案中，在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平在给予婴儿金属卟啉后约6-约72小时进行。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后24小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少5%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少10%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后72小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少20%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平超出基线总胆红素水平小于3 mg/dL。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的检查：身体检查、皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。
一些实施方案涉及减少在婴儿中的高胆红素血症及其症状的可能性的方法，所述方法包括：将治疗量的金属卟啉给予其中测得婴儿的总胆红素在至少一次总胆红素测量时与基线总胆红素水平相比提高的婴儿，其中高胆红素血症或其症状的可能性减少。
在一些实施方案中，其中测得婴儿总胆红素在连续2次总胆红素测量时增加。
在一些实施方案中，基线总胆红素测量在约6-约96小时龄时进行。在一些实施方案中，基线总胆红素测量在约6、12、24、48、72或96小时龄时进行。在一些实施方案中，至少一次总胆红素测量在基线总胆红素测量后约6-约72小时进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当测得婴儿总胆红素在至少一次总胆红素测量时增加后约1-约6小时内进行。
在一些实施方案中，婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
一些实施方案涉及治疗婴儿的高胆红素血症及其症状的方法，所述方法包括：给予婴儿治疗量的金属卟啉；并且给予婴儿治疗量的光疗，其中高胆红素血症或其症状得到治疗。
一些实施方案还包括测定基线总胆红素水平。在一些实施方案中，测定基线总胆红素水平在出生48小时内进行。
一些实施方案还包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个排除因素。在一些实施方案中，所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限(ULN)的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在不存在排除因素时进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在至少一次基线总胆红素水平升高超过预定阈值和至少一个危险因素或其组合存在时进行。
在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约48小时的婴儿中进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约20日龄的婴儿中进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约30日龄的婴儿中进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和光疗同时进行。在一些实施方案中，光疗在选自以下的时间进行：给予治疗量的金属卟啉约12小时内和给予治疗量的金属卟啉约24小时内。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的身体检查：皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。
一些实施方案涉及减少婴儿的高胆红素血症及其症状的危险的方法，所述方法包括给予婴儿治疗量的金属卟啉，其中婴儿具有与高胆红素血症有关的至少一个危险因素。
在一些实施方案中，婴儿具有低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值小于约3 mg/dL的总胆红素水平。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。
在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，危险因素是在预定阈值处或超过预定阈值的总胆红素水平。在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉导致以下的至少一种：与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平降低和与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平无可检出的提高。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
一些实施方案涉及稳定婴儿的胆红素水平的方法，所述方法包括：获得基线总胆红素水平测量；将治疗量的金属卟啉给予其中婴儿具有高胆红素血症、胆红素水平超出预定阈值、胆红素水平升高及其组合的至少一种的婴儿，其中婴儿的胆红素水平得到稳定。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。
在一些实施方案中，婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，当在给予单次治疗量的金属卟啉后的预定时间点取得的至少两次总胆红素水平测量表明总胆红素水平在基线总胆红素水平处或低于基线总胆红素水平时，总胆红素水平的稳定得以实现。
在一些实施方案中，预定阈值为低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。
一些实施方案涉及治疗胆红素水平升高的方法，所述方法包括：建立在预定年龄有高胆红素血症危险的患者的基线胆红素水平；在建立基线后给予患者治疗量的锡泊芬。在一些实施方案中，预定年龄为自出生约6小时、约12小时或约24小时。在一些实施方案中，在给予光疗的AAP列线图阈值处或低于给予光疗的AAP列线图阈值至多3.0mg/dL的基线读数表明需要治疗。
一些实施方案涉及治疗高胆红素血症的方法，所述方法包括：给予有需要的患者治疗量的锡泊芬以达到至少5000ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为1.5mg/kg并达到约6450 ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为3.0 mg/kg并达到约11500 ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为4.5 mg/kg并达到约20400 ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，Cmax在约1.5小时-约2.5小时的Tmax时达到。
由于本文的实施方案涉及以使对光疗的需要降至最小的构思治疗高胆红素血症，因此还可减少换血的发生率或对其的需要或中枢神经系统损伤。
E. 附图简述
图1是根据婴儿年龄和血清总胆红素开始光疗的AAP列线图。
图2是根据婴儿年龄和血清总胆红素开始换血疗法的AAP列线图。
图3是根据胆红素水平的位移给予金属卟啉的列线图。
图4是根据年龄的位移给予金属卟啉的列线图。
图5是根据相对于所评价的风险水平的位移给予金属卟啉的列线图。
图6是说明对于1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5mg/kg剂量，血浆中金属卟啉的峰值血清浓度的曲线图。
图7是详细说明在介于基线到用金属卟啉治疗后72小时之间的时间点上血清总胆红素水平的曲线图。
图8是说明4.5 mg/kg受试者与安慰剂受试者的胆红素反应曲线的曲线图。
图9是说明4.5 mg/kg受试者和安慰剂受试者在特定时间点自血清总胆红素基线变化的曲线图。
图10是说明与光疗阈值相比安慰剂受试者的血清总胆红素水平的曲线图，所述受试者重新入院接受光疗并且在39小时龄时被给予锡泊芬，其光疗始于给药后29小时，持续时间为11小时15分钟。
图11是说明与光疗阈值相比安慰剂受试者的血清总胆红素水平的曲线图，所述受试者重新入院接受光疗并且在46小时龄时被给予锡泊芬，其光疗始于给药后48小时龄，达7小时。
图12A是根据年龄和血清总胆红素的高危患者的拟用列线图。
图12B是根据年龄和血清总胆红素的中危患者的拟用列线图。
图12C是根据年龄和血清总胆红素的低危患者的拟用列线图。
图13描绘修正的TSB (%±SE) LOCF的改变(ITT人群，N=58) (主要结果)。
图14描绘在未修正的TSB±SE中自基线的百分比改变(ITT人群 N=58)。
F. 发明详述
当肝脏无法结合胆红素因此其可以相当于胆红素形成的速率排泄时，在新生儿中中发生婴儿高胆红素血症(亦称为婴儿黄疸或新生儿高胆红素血症)。胆红素来自血红素的分解代谢，其作为出生时从胎儿血红蛋白到成人血红蛋白的生理转化的部分或作为病理溶血过程的部分。血红素加氧酶氧化血红素成胆绿素；然后胆绿素还原酶还原胆绿素为胆红素。高血清水平的胆红素是一种神经毒性物质。在成人中，肝脏将胆红素快速转化成一种结合的可分泌形式。然而，在新生儿中，肝脏仍在发育，肝脏的摄取和结合不像成人一样有效。另外，溶血可能以比成人相对更高的比率发生。所有这些因素会导致婴儿中胆红素过量。对于一些婴儿来说，高血清水平的胆红素会产生有害的生理后果。胆红素是黄色的，有过量胆红素的婴儿看起来像患有黄疸病，他们的皮肤和白眼球被染成黄色。
胆红素血清水平极高的婴儿有发生核黄疸的危险，核黄疸是一种少见但有潜在破坏性的神经病症，其可以导致严重的终身残疾，包括大脑性瘫痪、手足徐动症、听力丧失、视力问题。因为提早出院可能不利婴儿高胆红素血症的发现，因此需要快速治疗高胆红素血症的有效方法。新生儿独特的医学状况还要求任何治疗方法尽可能安全，因为成人可耐受的副作用对新生儿可能是完全不可接受的。
高胆红素血症目前被认可并且通常采用的治疗包括光疗和换血。光疗涉及用430-490 nm范围的光(蓝光)照射新生儿。光将胆红素转化成光红素(lumirubin)和光胆红素，其是较小毒性的水溶性光致异构物，更容易被婴儿排泄，因此可导致胆红素水平下降。开始光疗的决定基于新生儿的年龄和血清总胆红素水平，结合其按照美国儿科学会(American Academy of Pediatricians，AAP)批准的列线图的风险水平(参见图1)。采用光疗需要额外的监测、患者监督和某些情况下的额外住院时间。
如果密集的光疗不能降低胆红素水平，则应在患高胆红素血症的新生儿中考虑换血。当密集的光疗有效时，就不需要这种治疗。该方法除去部分溶血的和抗体包覆的红细胞以及胆红素，并用缺乏致敏性抗原的未包覆的供体红细胞置换它们。不出所料，换血可能具有严重的并发症，并且应予以避免，除非不得已。开始换血的决定基于新生儿的年龄和血清总胆红素水平，结合其按照由AAP批准的列线图的风险水平(参见图2)。
婴儿高胆红素血症构成流行病学上、临床上和经济上重大的医学病况。虽然其经报告的发生率根据所采用的定义和所研究的人群而不同，但是一般认为约50%足月儿和80%的早产婴儿在生命的第一周内发生黄疸。
婴儿高胆红素血症的临床表现从不需要任何治疗性干预的胆红素轻微升高到需要光疗(PT)和/或换血(ET)的重度高胆红素血症。受影响的大多数婴儿表现在轻度至中度高胆红素血症，只需要实验室和临床监测。针对加利福尼亚和美国医院公司(Hospital Corporation of America)报道的重度高胆红素血症(血清总胆红素[TSB] ≥25 mg/dL)的发病率为每100 000次婴儿安全出生有17.9例。2009年美国有413万婴儿出生，超过6%的婴儿进行了PT，每年超过1,000人用ET治疗。因此，AAP于1999年颁布了管理新生儿高胆红素血症的修订准则，并于2004年公布了修订版。
治疗婴儿高胆红素血症和/或黄疸的光疗法是一项充分确立的技术。存在针对根据新生儿的年龄和风险水平开始光疗的时机的既定准则。根据这些充分确立的准则，包括婴儿的胎龄和其它因素，婴儿被评估为低、中或高风险水平。AAP批准的开始光疗的列线图是众所周知的，按图1生成。列线图确定了根据所测婴儿血清总胆红素水平(mg/dL)、婴儿自出生时的小时龄和婴儿的风险水平什么时候应开始光疗。例如，图1表示在出生后36小时，在中危婴儿中，如果婴儿的胆红素水平为约12 mg/dL或更高，则应开始光疗。图2表示针对极端病例，特别是在光疗不起作用或胆红素水平异常高时开始换血的类似列线图。
在一些实施方案中，在达到开始光疗的阈值水平之前，给予金属卟啉例如锡泊芬，可显著降低胆红素水平，并且显著降低光疗的发生率或需要。在一些实施方案中，在达得阈值水平之前，给予金属卟啉例如锡泊芬，可显著降低胆红素水平，并且显著降低换血的发生率和需要。虽然不希望受理论的束缚，但是认为给予金属卟啉(例如锡泊芬)的时机，在降低胆红素水平和减少对光疗和/或换血的需要中起重要作用。在一些实施方案中，给予金属卟啉可缩短光疗的持续时间。在一些实施方案中，给予金属卟啉可降低光疗的光强度。
锡泊芬是一种合成的血红素类似物，其用作血红素加氧酶(血红素分解代谢中的限速步骤)的潜在竞争性抑制剂。锡泊芬显示通过血红素加氧酶抑制降低胆红素的产生，建立了在使需要减少胆红素产生成为必需的临床情况下进行研发的理论基础。在体外和体内两种研究中针对安全性对锡泊芬进行了广泛研究。动物研究表明，在大致相当于拟用的人类剂量的剂量下，锡泊芬对心电图(ECG)、中枢神经系统、心血管、肺和肾功能没有生物学上的显著作用。
金属卟啉例如锡泊芬，在给药后约6-12小时似乎开始起作用。如图7所示，在给予金属卟啉例如锡泊芬后，上升持续头12小时左右，胆红素水平到达平稳期，然后在48小时后显著下降(参见1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg剂量)，而安慰剂持续上升，在24小时及之后显著上升。例如，如图10中所见，在36小时时给予血清总胆红素小于光疗阈值(约12 mg/dL) 3 mg/dL (约9 mg/dL)的中危婴儿单次1.5 mg/kg剂量。另外，如图10中所见，与用安慰剂的53.3%相比，在这些经过治疗的婴儿中，用单次1.5 mg/kg剂量治疗的婴儿中仅17.6%需要后续光疗。
虽然不希望受理论束缚，但是认为较早给药允许药物及时产生效果，因此导致对光疗的较少需求。在低于光疗阈值约2-约3 mg/dL下给予剂量大致可有6-12小时延迟，这被认为是金属卟啉(例如锡泊芬)的功效所必须的。
因此，一些实施方案提供在高胆红素血症治疗中降低介入需要的方法，所述方法包括给予有需要的受试者金属卟啉。在一些实施方案中，该方法降低对光疗和/或换血的介入的需要。在一些实施方案中，当所测的婴儿血清总胆红素水平位于或低于用于针对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图建议的水平附近时，可给予金属卟啉。
一些实施方案提供治疗高胆红素血症的方法，所述方法包括将治疗量的金属卟啉例如锡泊芬给予已知年龄和具有已知高胆红素血症风险水平的婴儿；其中当所测的婴儿血清总胆红素水平位于或低于用于针对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图建议的水平附近时，进行给药。
在一些实施方案中，当婴儿的血清胆红素水平为低于具备光疗资格所需水平约0.5 mg/dL-约3 mg/dL时，可给予金属卟啉。在一些实施方案中，当婴儿的胆红素水平低于开始光疗所需水平约1 mg/dL-约3.0 mg/dL时，可给予金属卟啉。在一些实施方案中，当婴儿的血清胆红素水平低于具备光疗资格所需水平约2 mg/dL-约3 mg/dL时，可给予金属卟啉。在一些实施方案中，对于已知年龄下的已知风险水平，当血清总胆红素水平达到图3所示水平时，可给予金属卟啉。
在一些实施方案中，治疗高胆红素血症的方法包括将治疗量的金属卟啉给予已知年龄和具有已知高胆红素血症风险水平的婴儿；其中当所测婴儿血清总胆红素水平位于针对在已知年龄减去约12-约24小时的所述已知风险水平的婴儿开始光疗所建议的水平附近时，开始给药。在一些实施方案中，对于已知年龄下的已知风险水平，当血清总胆红素水平达到图4所示水平时，可给予金属卟啉。
在一些实施方案中，治疗高胆红素血症的方法包括将治疗量的金属卟啉给予已知年龄和具有已知高胆红素血症风险水平的婴儿；其中当所测婴儿血清总胆红素水平位于针对其中待治疗的婴儿为低危或中危的所述已知年龄的婴儿中在次最高风险水平开始光疗所建议的水平附近时，开始给药。在一些实施方案中，对于已知年龄下的已知风险水平，当血清总胆红素水平达到图5所示水平时，可给予金属卟啉。在一些实施方案中，对于已知年龄下的已知风险水平，当血清总胆红素水平达到图12A-12C所示水平时，可给予金属卟啉。
在一些实施方案中，针对开始光疗所建议的水平通过利用修正的AAP列线图确定。在一些实施方案中，受试者可以是婴儿。在一些实施方案中，受试者的胎龄可为约35-约43周。在一些实施方案中，受试者的出生体重可为约1700-约4000克。在一些实施方案中，在治疗时受试者的年龄为约出生-约20天。在一些实施方案中，受试者可能具有升高的需要介入的风险。在一些实施方案中，介入可包括光疗、换血或其组合。在一些实施方案中，所述方法还可包括按照通用惯例给予受试者光疗。
本文的一些实施方案还涉及缩短降低胆红素水平所需的光疗的持续时间的方法，所述方法包括给予有需要的受试者金属卟啉。在一些实施方案中，给予金属卟啉排除对光疗的需要。在一些实施方案中，给予金属卟啉缩短光疗的持续时间达约0.5-约168小时、0.5-约150小时、0.5-约125小时、0.5-约100小时、0.5-约75小时、0.5-约50小时、0.5-约25小时、0.5-约20小时、0.5-约15小时、0.5-约10小时、1-约168小时、1-约150小时、1-约125小时、1-约100小时、1-约75小时、1-约50小时、约1-约25小时、约1-约20小时、约1-约15小时、约1-约10小时、2-约168小时、2-约150小时、2-约125小时、2-约100小时、2-约75小时、2-约50小时、约2-约25小时、约2-约20小时、约2-约15小时、约2-约10小时、约3-约10小时、约4-约10小时、约5-约10小时、约6-约10小时、约1-约8小时、约2-约8小时、约3-约8小时、约4-约8小时、约5-约8小时或约6-约8小时。在一些实施方案中，给予金属卟啉缩短光疗的持续时间达大于25小时。
在一些实施方案中，在婴儿的胆红素水平达到光疗阈值之前约12小时给予金属卟啉例如锡泊芬，可显著降低将需要光疗的可能性。遗憾的是，不可能预测婴儿何时将达到某一阈值。然而，有可能建立用于给予有需要光疗的风险的婴儿金属卟啉(例如锡泊芬)的阈值。该阈值可以所测量的血清总胆红素(mg/dL)、婴儿的年龄和婴儿的风险水平为基础。在一些实施方案中，当所测的受试者的血清总胆红素水平如下时，通过给予金属卟啉例如锡泊芬可接近12小时的预先治疗：
a. 低于由针对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图所建议的水平至少约0.5-约3 mg/dL；或
b. 至少在由已知年龄减去约12-约24小时在已知风险水平的婴儿中开始光疗的AAP列线图所建议的水平的附近；或
c. 至少在其中待治疗的婴儿为低危或中危的已知年龄的婴儿中在次最高风险水平时开始光疗的AAP列线图所建议的水平的附近。
给药基于相对于光疗阈值移动的列线图
一些实施方案涉及治疗婴儿的高胆红素血症或其症状的方法，所述方法包括：将治疗量的金属卟啉给予其中不存在排除因素和至少一次基线总胆红素水平升高超出预定阈值且存在至少一个危险因素的患高胆红素血症的婴儿；其中高胆红素血症或其症状得到治疗。
一些实施方案还包括测定婴儿的基线总胆红素水平。在一些实施方案中，基线总胆红素水平包括血清总胆红素水平、皮肤总胆红素或其组合。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2,500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗c Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，测定基线总胆红素水平在选自以下的时间进行：出生6小时内、出生12小时内、出生24小时内和出生48小时内。
一些实施方案还包括鉴定存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括鉴定不存在至少一个排除因素。在一些实施方案中，所述至少一个排除因素选自：新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。
在一些实施方案中，预定阈值是通过对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图测定的水平。在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在选自以下的时间进行：在出生约6小时内、在出生约12小时内、在出生约24小时内和在出生约48小时内。
在一些实施方案中，金属卟啉选自锡中卟啉、锌中卟啉、铬中卟啉、锡原卟啉、锌原卟啉、铬原卟啉、双二醇原卟啉和亚铁卟啉。在一些实施方案中，金属卟啉是锡中卟啉(亦称为锡泊芬)。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡中卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡中卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，金属卟啉通过肌内注射给予。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于20日龄时进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于30日龄时进行。
一些实施方案还包括当在给予金属卟啉后的总胆红素水平超过基线总胆红素水平时给予光疗。
一些实施方案还包括在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平。在一些实施方案中，在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平在给予婴儿金属卟啉后约6-约72小时进行。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后24小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少5%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少10%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后72小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少20%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平超过基线总胆红素水平小于3mg/dL。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的一种或多种检查：身体检查、皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。可在治疗前、治疗后和/或出院后进行检查。可重复治疗后检查以评价治疗效果以及任何不良事件。
在一些实施方案中，考虑到婴儿的年龄和风险水平，当婴儿的血清总胆红素为低于光疗的列线图阈值水平至少0.5 mg/dL、至少约0.5 mg/dL-约3 mg/dL时给予婴儿金属卟啉例如锡泊芬，可允许药物有足够的时间发挥其对胆红素产生的作用。例如，再参照图1和在36小时龄中危婴儿中开始光疗的约12mg/dL的阈值，在这种方法下，应在低于阈值约2-约3 mg/dL时或在约9-约10 mg/dL下将金属卟啉例如锡泊芬给予婴儿。这样做可显著降低稍后对光疗12小时的需要，也就是说，较少婴儿在48小时刻度线上将需要光疗。
在一些实施方案中，这种阈值改变可以是年龄相关的，其中较大的婴儿获益于较大的阈值降低。例如，在约12-约48小时大的婴儿中，可在低于规定年龄的光疗阈值约3 mg/dL时进行给药。小于12小时大的婴儿中，可在低于规定年龄的光疗阈值约2 mg/dL时进行给药。图3显示何时可给予金属卟啉例如锡泊芬的拟用列线图，说明了自光疗阈值改变3mg/dL。在一些实施方案中，当血清总胆红素水平达到图3所示水平时，可给予金属卟啉。
给药基于相对于年龄移动的列线图
在一些实施方案中，当胆红素水平与较年幼约12-约24小时但有类似处境的受试者的阈值水平大致相同时，可将金属卟啉给予受试者。例如，如果36小时大的中危受试者的胆红素水平(在36小时时)为约9.7 mg/dL (24小时中危婴儿的光疗阈值)，则可给予该婴儿金属卟啉例如锡泊芬。基本上，用于开始光疗的列线图向右移动12小时以建立用于给予金属卟啉例如锡泊芬的列线图。图4显示说明12小时移动的拟用列线图。在一些实施方案中，当血清总胆红素水平达到图4所示水平时，可给予金属卟啉。
给药基于相对于风险水平移动的列线图
在一些实施方案中，当受试者的血清总胆红素位于或超过图12A-12C所示水平时，可给予金属卟啉。图5显示其中患者的风险水平移至下一个更高风险水平的拟用列线图。例如，如图5所示，拟用列线图表明应在36小时在低危受试者中在约12 mg/dL下以及在中危婴儿中在约9.5 mg/dL下开始光疗。这对于低危和中危婴儿是产生效果的，其应在较高风险光疗阈值下开始金属卟啉例如锡泊芬的疗法。在一些实施方案中，可根据其它理论治疗高危婴儿。在一些实施方案中，当血清总胆红素水平达到图5所示水平时，可给予金属卟啉。
图12A-12C分别给出根据相对于血清总胆红素水平位移3.0 mg/dL的用于高、中和低危婴儿的拟用列线图。因此，一旦受试者的风险水平经过评价，则列线图例如图12A-12C所示列线图可用来确定应开始哪种类型的治疗。例如，图12A是用于高危婴儿的列线图。这种单独的列线图表明在规定年龄和TSB水平下在何处给予锡泊芬、光疗或换血。在一些情况下，可建议组合疗法。在一些实施方案中，当血清总胆红素水平达到图12A-12C中所示水平时，可给予金属卟啉。图12A-12C还说明其中根据血清胆红素的水平、受试者的年龄和受试者的风险水平可开始光疗和/或换血的实施方案。根据上述年龄相关位移和风险水平位移，可绘制用于金属卟啉治疗的位移的类似拟用列线图。这些图表可自AAP列线图的目视检查发展而来，并且可略不同于所述列线图，因为我们对实际的数字数据不知情。任何差异都是非预期的。
给药基于胆红素升高
一些实施方案涉及减少在婴儿中高胆红素血症及其症状的可能性的方法，所述方法包括：将治疗量的金属卟啉给予其中测得婴儿的总胆红素与之前的总胆红素水平相比在至少一次总胆红素测量时升高的婴儿，其中高胆红素血症或其症状的可能性增加。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2,500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，其中测得婴儿总胆红素在连续2次总胆红素测量时增加。在一些实施方案中，基线总胆红素测量在约6-约96小时龄时进行。在一些实施方案中，基线总胆红素测量在约6、12、24、48、72或96小时龄时进行。在一些实施方案中，所述至少一次总胆红素测量在基线总胆红素测量后约6-约72小时进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当测得婴儿总胆红素在至少一次总胆红素测量时增加后约1-约6小时内进行。
在一些实施方案中，婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在另外其它的实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的一种或多种检查：身体检查、皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。可在治疗前、治疗后和/或出院后进行检查。可重复治疗后检查以评价治疗效果以及任何不良事件。
给予金属卟啉以稳定胆红素水平
一些实施方案涉及稳定婴儿的胆红素水平的方法，所述方法包括：获得基线总胆红素水平测量；将治疗量的金属卟啉给予其中婴儿具有高胆红素血症、胆红素水平超出预定阈值、胆红素水平升高及其组合的至少一种的婴儿，其中婴儿的胆红素水平得到稳定。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。
在一些实施方案中，婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，当在给予单次治疗量的金属卟啉后的预定时间点取得的至少两次总胆红素水平测量表明总胆红素水平在基线总胆红素水平处或低于基线总胆红素水平时，总胆红素水平的稳定得以实现。
在一些实施方案中，预定阈值为低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。
金属卟啉和光疗的组合给予
一些实施方案涉及治疗婴儿的高胆红素血症及其症状的方法，所述方法包括：给予婴儿治疗量的金属卟啉；并且给予婴儿治疗量的光疗，其中高胆红素血症或其症状得到治疗。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2,500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括测定基线总胆红素水平。
在一些实施方案中，测定基线总胆红素水平在出生48小时内进行。
在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定出存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个排除因素。在一些实施方案中，所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在不存在排除因素时进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在至少一次基线总胆红素水平升高超过预定阈值和至少一个危险因素或其组合存在时进行。
在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约48小时的婴儿中进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约20日龄的婴儿中进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约30日龄的婴儿中进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和光疗同时进行。在一些实施方案中，光疗在选自以下的时间进行：给予治疗量的金属卟啉约12小时内和给予治疗量的金属卟啉约24小时内。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的身体检查：皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。
早期治疗或预防性治疗
治疗婴儿、尤其新生儿和早产儿并且尤其对于预防性治疗的一个顾虑是他们发育中的系统与成人的相比不同地起反应。婴儿的身体通常无法应对所述治疗。FDA、医生和患者同样都持有这样的想法：在所述治疗被证实是必需的之前，往往最好不对婴儿进行治疗。当然也有一些例外。新生婴儿按常规并且在某些情况下按照法令，在每只眼中用抗生素溶液治疗以防止曾是寻常和危险的感染。虽然这些婴儿中的一些没有感染的风险，一些可能从不被感染，但是不论风险如何治疗各婴儿的益处都超过与治疗有关的风险。用抗生素滴眼剂预防性地治疗婴儿目前是普遍的，并且显著降低新生儿眼感染的数目。这可能将是婴儿高胆红素血症和/或黄疸的情况。
一些实施方案涉及减少婴儿的高胆红素血症及其症状的危险的方法，所述方法包括：给予婴儿治疗量的金属卟啉，其中婴儿具有与高胆红素血症有关的至少一个危险因素。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2,500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，婴儿具有低于根据对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值小于约3 mg/dL的总胆红素水平。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，危险因素是在预定阈值处或超过预定阈值的总胆红素水平。在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉导致以下的至少一种：与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平降低和与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平无可检出的提高。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，药物可以预防方式或至少以早期介入用于高危和/或中危婴儿而不考虑血清总胆红素水平。
在一些实施方案中，治疗婴儿的高胆红素血症的方法包括给予治疗量的金属卟啉例如锡泊芬，而不考虑婴儿的血清总胆红素水平。在一些实施方案中，不考虑婴儿的风险水平给予药物。在一些实施方案中，风险水平是未知的和/或未经评估。在一些实施方案中，婴儿是已知为或疑似为中危婴儿。在一些实施方案中，婴儿是已知为或疑似为高危婴儿。
不论给药的时机或原因，将有关婴儿的年龄、体重、风险水平以及待给予的金属卟啉的类型和制剂的以下事项应用于本文公开的各方法。
在一些实施方案中，受试者可能有按照2004 AAP 准则(2009年10月更新)需要通过光疗和/或换血介入的高胆红素血症的中等风险或高风险。风险水平可如下定义：中危：足月(≥38周妊娠)，有危险因素(同种免疫溶血病)；或近足月婴儿(≥35-37和6/7周妊娠)和良好(没有危险因素)；和高危：近足月婴儿(≥35-37和6/7周妊娠)，有换血的危险因素(同种免疫溶血病)。
在一些实施方案中，受试者可为足月或近足月婴儿。在一些实施方案中，受试者的胎龄可为约35-约43周。在一些实施方案中，受试者的胎龄可为约35-约45周、约35-约40周、约35-约39周或约35-约38周。
在一些实施方案中，受试者的出生体重可为约1700-约4000克。在一些实施方案中，受试者的出生体重可为约2000-约4000克、约2000-约3700克或约2300-约3000克。在治疗的时候，受试者的年龄可为出生-约20天、出生-约15天、约1天-约20天、约1天-约15天或约4-约13天。在治疗的时候，受试者的血清胆红素水平可为大于约14 mg/dL、小于约30 mg/dL、约15-约30 mg/dL、约20-约30 mg/dL或约25-约29 mg/dL。在一些实施方案中，受试者的血清胆红素水平可为低于具备换血资格所需的血清胆红素水平约2-约3 mg/dL。
本文的一些实施方案包括治疗婴儿的高胆红素血症的方法，所述方法包括给予婴儿金属卟啉，其中金属卟啉不引起任何不良事件。本文的一些实施方案包括治疗婴儿的高胆红素血症的方法，所述方法包括给予婴儿金属卟啉，其中金属卟啉不引起QT延长。
本文的实施方案包括降低或预防黄疸的方法，所述方法包括给予有需要的受试者金属卟啉。
在一些实施方案中，治疗可缩短住院时间至少约20小时、约20-约60小时或约30-约50小时。在一些实施方案中，住院时间可为约130-约200小时、约140-约170小时或约140-约150小时。
虽然按照本文方法给予金属卟啉常常完全消除进一步介入的需要，但是在一些实施方案中，预期这样的介入可伴以光疗而无需换血。当婴儿的胆红素水平出现快速上升时，所述光疗可能是恰当的。除按照本文方法给予金属卟啉以外还应用光疗可降低所需的光疗的量和/或减少对换血的需要。
在一些实施方案中，所述方法还包括给予有需要的受试者光疗。在一些实施方案中，可给予光疗持续约6-约90小时、约60-约90小时或约60-约85小时的时间。在一些实施方案中，可按约6小时至约12小时等分时间给予光疗。在一些实施方案中，在等分的光疗之间进行婴儿的重新评估。在一些实施方案中，光疗的平均持续时间为约48小时-约72小时。在一些实施方案中，按以下光强度给予光疗：约10μw/cm2-约40 μw/cm2、约20 μw/cm2-约40 μw/cm2、约25 μw/cm2-约40 μw/cm2、约30 μw/cm2-约40 μw/cm2或约30-约35 μw/cm2。在一些实施方案中，给予金属卟啉减少降低胆红素水平所需要的光疗的量。在一些实施方案中，给予金属卟啉缩短光疗的持续时间达约0.5-约25小时，0.5-约20小时，0.5-约15小时，0.5-约10小时、约1-约25小时、约1-约20小时、约1-约15小时、约1-约10小时、约2-约25小时、约2-约20小时、约2-约15小时、约2-约10小时、约3-约10小时、约4-约10小时、约5-约10小时、约6-约10小时、约1-约8小时、约2-约8小时、约3-约8小时、约4-约8小时、约5-约8小时或约6-约8小时。在一些实施方案中，受试者可在金属卟啉治疗之前接受光疗。在一些实施方案中，受试者可接受光疗结合金属卟啉治疗。在一些实施方案中，受试者在金属卟啉治疗之后接受光疗。在一些实施方案中，给予金属卟啉排除对光疗的需要。
在一些实施方案中，金属卟啉在换血前给予。在一些实施方案中，给予金属卟啉而不进行换血。在一些实施方案中，受试者可在治疗之前接受换血。在一些实施方案中，受试者可在治疗之后接受换血。
本发明的另一个方面涉及降低哺乳动物的胆红素水平的方法，所述方法包括胃肠外给予金属卟啉组合物。虽然治疗高胆红素血症的该药物的预期接受者是人，特别是婴儿，但是金属卟啉溶液剂在其它哺乳动物中也可是有效的。
筛查和基线评价
一些实施方案还包括确定合格性和筛查评价。在一些实施方案中，确定合格性和筛查评价包括但不限于经皮胆红素(TcB)监测、听力学检查包括听性脑干反应(ABR) (亦称为自动听性脑干反应[A-ABR]或脑干听觉诱发电位[BAEP])、12导联ECG、母亲和受试者人口数据回顾、受试者病历回顾、纳入与排除因素回顾、受试者同期治疗回顾、生命体征评估、身体检查(包括体重、身高、头围和眼)、皮肤病学检查、Amiel-Tison神经学检查、用于下列分析的血液采样：临床化学、血液学(包括血涂片)、药代动力学及其组合。
一些实施方案还包括治疗前、治疗期间、治疗后或其组合对受试者进行连续评价。在一些实施方案中，连续评价包括但不限于经皮胆红素(TcB)监测、听力学检查包括听性脑干反应(ABR) (亦称为自动听性脑干反应[A-ABR]或脑干听觉诱发电位[BAEP])、三道12导联ECG、母亲和受试者人口数据回顾、受试者病历回顾、纳入与排除因素回顾、受试者同期治疗回顾、生命体征评估、身体检查(包括体重、身高、头围和眼)、皮肤病学检查、Amiel-Tison神经学检查、用于下列分析的血液采样：临床化学、血液学(包括血涂片)、药代动力学及其组合。
在一些实施方案中，生命体征包括测量温度(腋窝)、血压(用年龄与大小适当的仪器测量)、脉搏率、呼吸频率及其组合。
在一些实施方案中，身体检查包括受试者一般外观检查、受试者体重、身高、头(包括头围)、耳、眼(包括红反射和瞳孔反射)、鼻、口、咽喉、颈、呼吸系统(肺/胸)、心血管系统、腹、肌骨骼(脊柱/反射)、骨端、皮肤、淋巴结、神经系统、泌尿生殖系统及其组合。
在一些实施方案中，皮肤病学检查包括鉴定光敏反应，如果有的话。光敏反应可用金属卟啉和广谱光进行。光敏反应包括皮疹。
在一些实施方案中，听力学检查包括区分外周(即耳蜗)与中枢(即脑干)听觉功能的测验、允许检测新生儿听觉功能的各种失效形式和信息的ABR (亦称为A-ABR或BAEP)、生理学测验(鼓室测压法和声反射阈值)、行为测量(纯音和言语测听)及其组合。
在一些实施方案中，眼科检查包括监测受试者晶状体或视网膜光毒性的任何迹象、检查眼前段(角膜和晶状体)和后段(视网膜)两者的异常情况及其组合。
在一些实施方案中，神经学检查包括受试者神经和发育评价、测量声音、反射和感觉反应、Amiel-Tison神经学检查及其组合。
在一些实施方案中，实验室检验包括血液学、临床化学及其组合。在一些实施方案中，临床和血液学参数包括但不限于：差异性全血细胞计数、电解质(na+、k+和cl-)、葡萄糖、蛋白质、白蛋白、钙、二氧化碳、肌酸酐、血尿素氮、血清总胆红素和血清直接胆红素、碱性磷酸酶(alp)、丙氨酸转氨酶(alt)、天冬氨酸转氨酶(ast)、γ-谷氨酰转移酶(ggt)及其组合。
在一些实施方案中，12导联ECG测量包括心血管事件澄清；心缩间期测量和形态学评价；RR、PR、QRS和QT间期持续时间的测量及其组合。在一些实施方案中，可由12导联ECG测量推导Bazett QT间期校正(QTcB)、Fridericia QT间期校正(QTcF)和心率(HR)。
可通过其中化合物是有活性的任何途径以常规方式给予所述化合物。给药可为全身、局部或口服。例如，给药可以是但不限于胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、含服或经眼途径或阴道内、通过吸入、通过长效注射(depot injection)或通过移植。因此，本发明化合物(单独或与其它药物组合)的给药方式可以是但不限于舌下、注射剂(包括皮下或肌内注射的短效、长效、移植和微型药片(pellet)形式)或通过使用阴道乳膏、栓剂、阴道栓剂、阴道环、直肠栓剂、子宫内装置和透皮形式例如贴剂和乳膏剂。
各种金属卟啉显示预防和治疗高胆红素血症的潜力。本文使用的合适的金属卟啉选自金属中卟啉、金属次卟啉、金属血卟啉、金属双二醇衍生物、金属原卟啉或其盐。在一些实施方案中，金属可选自锡、铁、锌、铬、锰、铜、镍、镁、钴、铂、钒、钛、铝、金、银、砷、锑、镉、镓、锗和钯。在一些实施方案中，金属卟啉可选自锡中卟啉、锌中卟啉、铬中卟啉、锡原卟啉、锌原卟啉、铬原卟啉、双二醇原卟啉和亚铁卟啉。在一些实施方案中，金属卟啉是锡IV中卟啉IX二氯化物(亦称锡泊芬或SnMP)。锡IV中卟啉IX二氯化物的结构是：                                                。
在一些实施方案中，金属卟啉可为锡(IV)中卟啉IX二氯化物。如本文所用，锡(IV)中卟啉IX二氯化物包括锡4+中卟啉IX二氯化物和锡泊芬(SnMP)。锡(IV)中卟啉IX二氯化物可按照各种方法获得，例如，通过美国专利号6,818,763、美国专利号7,375,216或2007年10月4日提交的共同待审的美国申请号11/867,559公开的方法，所述文献通过引用结合到本文中。然而，应了解，其它方法也可用于产生中卟啉卤化物例如锡中卟啉IX二氯化物，本发明不限于中卟啉产生的具体方法。
在某些实施方案中，在药物制剂中金属卟啉可以基本纯的形式存在。在一些实施方案中，在药物制剂中金属卟啉的总体纯度可为至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98%、至少约98.5%、至少约99%或至少约99.5%。在一个实施方案中，药物制剂中每个个别产物相关的杂质的量可为小于约1%、小于约0.5%、小于约0.3%或小于约0.1%制剂。在一个实施方案中，存在的任何个别产物相关的杂质以小于约0.5%、小于约0.3%、小于约0.2%、小于约0.15%、小于约0.1%、小于约0.09%、小于约0.08%或小于约0.07%制剂的量存在。
药物制剂可呈单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为已包装的制剂，所述包装含有分立量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中。
单位剂量制剂中活性组分的量可按照具体应用和活性组分的功效和患者大小如下变化或调整：约0.1-约50 mg、优选0.1-约40 mg、更优选0.1-约20 mg。如有需要，组合物还包含其它相容的治疗剂。
在作为治疗高胆红素血症的药剂的治疗用途中，用于本发明制药方法的化合物以约0.1 mg-约20 mg/千克体重的初始剂量给药(IM)。在某些实施方案中，用金属卟啉治疗是一次性单剂量治疗。在一些实施方案中，金属卟啉以约0.5 mg-约6 mg/千克体重的剂量给药(IM)。在一些实施方案中，金属卟啉以以下剂量给药：约0.5 mg/kg-约4 mg/kg、约0.5 mg/kg-约2 mg/kg、约0.75 mg/kg-约1.5 mg/kg、约1.5 mg/kg-约4.5 mg/kg或约3.0 mg/kg-约4.5 mg/kg，包括约1.5 mg/kg、约3.0 mg/kg和约4.5 mg/kg。然而，剂量可根据患者需求、待治疗病况的严重程度和待应用的化合物而变化。对具体情况而言适当剂量的确定为本领域技术人员所掌握。在一个实施方案中，治疗一般以较小的剂量开始，其小于化合物的最适剂量。此后，以小的增幅增加剂量，直到达到在这种情况下的最适效果。
在一个实施方案中，药物组合物可包含在水性溶液中的金属卟啉，其浓度约4.5-约40 mg/mL，优选约4.5 mg/mL-约25 mg/mL。在一个实施方案中，药物组合物还可包括混合在水性溶液中的酸、碱和缓冲剂。组合物可为无菌的，并且可具有生理摩尔渗透压浓度。组合物或药物产品可装入琥珀色玻璃小瓶中。
所用的锡泊芬可具有药学上可接受的质量(quality)。在一些实施方案中，可使用超高纯度锡泊芬。在一些这样的实施方案中，化合物是至少90%纯的锡泊芬、至少95%锡泊芬、至少97%锡泊芬、至少98%锡泊芬、至少98.5%锡泊芬、至少99%锡泊芬。另外，在一些实施方案中，任何个别杂质不超过组合物重量的0.1%。
在一些实施方案中，含有金属卟啉的药物组合物可以是药物产品的组分，其中所述产品包含在单一剂量单位中。按照一个实施方案，单一剂量单位可包括至少约0.5 ml的溶液，更优选至少约1 ml的溶液。
可通过将所述溶液装入合适的容器(例如安瓿或小瓶)中，以药物产品形式提供溶液剂。按照某些实施方案，溶液剂是稳定的，并具有至少约3个月的保存期限。在其它实施方案中，溶液剂具有至少约6月的保存限期。
在一些实施方案中，组合物还可包括缓冲剂。存在多种可适于产生药物组合物的缓冲剂。这类缓冲剂的实例包括：碱土金属缓冲剂、钙缓冲剂、镁缓冲剂、铝缓冲剂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡糖酸镁、氧化镁、铝酸镁、碳酸镁、硅酸镁、柠檬酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸镁、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、甘氨酸铝、氢氧化铝镁、磷酸铝、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多磷酸钠、磷酸二氢钠、焦磷酸钾、多磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、十二水合磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸钾、偏磷酸钾、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、葡糖酸钙、碳酸氢钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、磷酸镁、柠檬酸钾、三羟基甲基氨基甲烷、氨基酸、氨基酸的酸式盐和氨基酸的碱式盐及前述缓冲剂的组合。当将碱加入溶液时，所用缓冲剂应能够以有效提高溶液的pH至约10或以上的浓度使用。另外，缓冲剂必须是药学上可接受的。
例如，在某些方面，适用于本文所述方法的药物组合物包含上文定义的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂或有效量的包含上文定义的化合物的药物组合物。
可通过其中化合物是有活性的任何途径以常规方式给予所述化合物。给药可以是全身、局部或口服。例如，给药可以是但不限于胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、含服、或经眼途径、或阴道内、通过吸入、通过长效注射或通过移植。因此，本发明化合物(单独或与其它药物组合)的给药方式可以是但不限于舌下、注射剂(包括皮下或肌内注射的短效、长效、移植和微型药片形式)或通过使用阴道乳膏、栓剂、阴道栓剂、阴道环、直肠栓剂、子宫内装置和透皮形式例如贴剂和乳膏剂。特别是已成功地使用肌内(IM)注射剂。
具体的给药方式将取决于适应征。具体给药途径和剂量方案的选择将由临床医生按照临床医生已知方法调整或逐步增高剂量以获得最佳临床反应。待给予的化合物的量是治疗性的量。待给予的剂量将取决于接受治疗的受试者的性质，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如有的话)和治疗的频率，并且可由本领域技术人员(例如临床医生)容易地确定。
含有本发明的化合物和合适的载体的药物制剂可为包含有效量的本发明的聚合物或共聚物的固体剂型，其包括但不限于片剂、胶囊剂、扁囊剂、微型药片、丸剂、散剂和颗粒剂；局部剂型，其包括但不限于溶液剂、粉针剂、流体乳剂(fluid emulsion)、流体混悬剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂和胶冻剂和泡沫剂；胃肠外剂型，其包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂和干粉剂。本领域亦已知，所述活性成分可与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在这样的制剂中。给药的手段和方法是本领域已知的，技术人员可参照指导用的各种药理学参考文献。例如可查阅Modern Pharmaceutics，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc. (1979)；和Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，第6版，MacMillan Publishing Co.，New York (1980)。
可配制本发明的化合物以通过注射(例如通过推注或连续输注)用于胃肠外给药。可在约15分钟-约24小时时间内通过皮下连续输注给予化合物。注射用制剂可与添加的防腐剂一起以单位剂型提供，例如在安瓿中或在多剂量容器中。组合物可呈油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并可含有调配剂(formulatory agent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
对于口服给药，可通过将这些化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体混合而容易地制备化合物。这类载体使本发明的化合物能够制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等，用于待治疗的患者口服摄入。口服用药物制剂可如下获得：通过加入固体赋形剂，任选研磨所得混合物，并在加入合适的助剂后(如有需要)，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯(dragee core)。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制品，例如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有需要，可加入崩解剂，例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
可为锭剂芯提供合适的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，这可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或锭剂包衣中加入染料或颜料用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合胶囊剂(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊剂。推入配合胶囊剂可含有活性成分与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，可将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应为适于所述给药的剂量。
对于含服给药，组合物可呈按常规方式配制的例如片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入给药，按照本发明使用的化合物适宜使用例如以下合适抛射剂，以从压缩包或喷雾器提供的喷雾剂的形式递送：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压缩气雾剂的情况下，剂量单位可通过递送计量量的阀来确定。可配制例如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒(cartridge)，其装有所述化合物和合适粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本发明的化合物还可配制为直肠组合物，例如含有常规栓剂基料(例如可可脂或其它甘油酯)的栓剂或滞留型灌肠剂。
除了上述制剂以外，还可将本发明的化合物配制成长效制剂(depot preparation)。可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予这类长效制剂。
可以约1个月-约6个月或更长的间隔给予长效注射剂。因此，例如，化合物可用合适的聚合材料或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)配制。
在透皮给药中，本发明的化合物例如可涂在石膏上，或可通过透皮治疗系统施用，所述系统随后提供给生物体。
所述化合物的药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。
本发明的化合物还可与其它活性成分组合给予，例如辅药、蛋白酶抑制剂或其它相容的药物或化合物，其中这类组合在实现本文所述方法的所需作用方面被视为是合乎需要的或有利的。
给予光疗
在一些实施方案中，给予受试者光疗(PT)。在一些实施方案中，在给予金属卟啉后，如果血清总胆红素水平符合开始PT的AAP准则，则受试者开始PT。在一些实施方案中，在低于PT阈值(按采血时受试者的年龄决定)至少2 mg/dL的1次血清总胆红素评价下降后，可停止PT。在一些实施方案中，可在给予金属卟啉后或与给予金属卟啉组合，将neoBLUE lights和neoBLUE cozy (Natus Medical Incorporated，San Carlos，CA)用于PT。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备用于治疗婴儿的高胆红素血症或其症状的药物中的用途，其包括：将治疗量的金属卟啉给予其中不存在排除因素和至少一次基线总胆红素水平升高超出预定阈值和存在至少一个危险因素的患高胆红素血症的婴儿；其中高胆红素血症或其症状得到治疗。
一些实施方案还包括测定婴儿的基线总胆红素水平。在一些实施方案中，基线总胆红素水平包括血清总胆红素水平、皮肤总胆红素或其组合。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2,500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阳性。在一些实施方案中，婴儿为库姆斯试验阴性，并且存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，测定基线总胆红素水平在选自以下的时间进行：出生6小时内、出生12小时内、出生24小时内和出生48小时内。
一些实施方案还包括鉴定存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容和G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括鉴定不存在至少一个排除因素。在一些实施方案中，所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症定义(血清钠大于ULN)的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。
在一些实施方案中，预定阈值是通过对已知年龄和已知风险水平的婴儿开始光疗的AAP列线图测定的水平。在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在选自以下的时间进行：在出生约6小时内、在出生约12小时内、在出生约24小时内和在出生约48小时内。
在一些实施方案中，金属卟啉选自锡中卟啉、锌中卟啉、铬中卟啉、锡原卟啉、锌原卟啉、铬原卟啉、双二醇原卟啉和亚铁卟啉。
在一些实施方案中，金属卟啉是锡中卟啉。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡中卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡中卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，金属卟啉通过肌内注射给予。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在婴儿年龄小于20日龄时进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在婴儿年龄小于30日龄时进行。
一些实施方案还包括当在给予金属卟啉后的总胆红素水平超过基线总胆红素水平时给予光疗。
一些实施方案还包括在给予金属卟啉后测定治疗后总胆红素水平。在一些实施方案中，测定给予金属卟啉后的治疗后总胆红素水平在给予婴儿金属卟啉后约6-约72小时进行。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后24小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少5%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少10%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后72小时，治疗后总胆红素水平低于基线总胆红素水平至少20%。在一些实施方案中，在给予婴儿治疗量的金属卟啉后48小时，治疗后总胆红素水平超过基线总胆红素水平小于3mg/dL。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的检查：身体检查、皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备降低婴儿的高胆红素血症及其症状的可能性的药物中的用途，其包括：将治疗量的金属卟啉给予其中测得婴儿的总胆红素在至少一次总胆红素测量时与基线总胆红素水平相比提高的婴儿，其中高胆红素血症或其症状的可能性减少。
在一些实施方案中，其中测得婴儿总胆红素在连续2次总胆红素测量时增加。
在一些实施方案中，基线总胆红素测量在约6-约96小时龄时进行。在一些实施方案中，基线总胆红素测量在约6、12、24、48、72或96小时龄时进行。在一些实施方案中，所述至少一次总胆红素测量在基线总胆红素测量后约6-约72小时进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当测得婴儿总胆红素在至少一次总胆红素测量时增加后约1-约6小时内进行。
在一些实施方案中，婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备在用于治疗婴儿的高胆红素血症及其症状的药物中的用途，其包括：给予婴儿治疗量的金属卟啉；并且给予婴儿治疗量的光疗，其中高胆红素血症或其症状得到治疗。
一些实施方案还包括测定基线总胆红素水平。在一些实施方案中，测定基线总胆红素水平在出生48小时内进行。
一些实施方案还包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个危险因素。在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
一些实施方案还包括在给予婴儿治疗量的金属卟啉之前鉴定存在至少一个排除因素。在一些实施方案中，所述至少一个排除因素选自新生儿甲状腺疾病的临床提示、除母体桥本甲状腺疾病以外母亲目前不受控制的甲状腺疾病、用除眼用预防的红霉素软膏以外可延长QT间期的药物的婴儿治疗或治疗需要、长QT综合征家族史、婴儿猝死综合征家族史、已知的卟啉症、卟啉症的危险因素、卟啉症家族史、系统性红斑狼疮母系史、如果母乳喂养则产前30天或产后母亲使用苯巴比妥、母亲现有的药物或酒精滥用、母亲药物或酒精滥用史、5分钟龄时Apgar评分小于或等于6、先天性异常或感染、酸中毒、脓毒症、肝炎；在可预见的未来需要手术或暴露于手术室灯光的过分危险、定义为呼吸频率>60次呼吸/分钟的心肺窘迫、新生儿短暂呼吸急促的诊断、听觉或眼科检查结果异常、有关筛查实验室评价的临床显著异常、直接或结合胆红素升高(如果TSB<5.0 mg/dL则>1.0 mg/dL或如果TSB≥5.0 mg/dL则>TSB的20%)、尽管标准护理治疗但仍持续性低血糖(血糖<40 mg/dL)、定义为ALT和/或AST大于正常上限[ULN]的2倍的肝病、定义为肌酸酐和/或血尿素氮大于ULN的2倍的肾功能异常、非由同种免疫溶血引起的结构性红细胞异常例如球形细胞增多症的任何血涂片发现、定义为腋温始终(连续3次)大于36℃和/或大于37.5℃的体温不稳定性、光增敏药物或光增敏剂的使用；由高钠血症(血清钠大于ULN)定义的脱水、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或白蛋白的使用、用已知或疑似自白蛋白置换胆红素的药物(例如头孢曲松或磺胺类抗生素)的产后治疗、严重病态(包括但不限于肺病、心血管病)、产后暴露于任何研究药物或装置、参与临床试验及其组合。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在不存在排除因素时进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和给予治疗量的光疗在至少一次基线总胆红素水平升高超过预定阈值和至少一个危险因素或其组合存在时进行。
在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处和低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约48小时的婴儿中进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约20日龄的婴儿中进行。在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉在当婴儿年龄小于约30日龄的婴儿中进行。
在一些实施方案中，给予治疗量的金属卟啉和光疗同时进行。在一些实施方案中，光疗在选自以下的时间进行：给予治疗量的金属卟啉约12小时内和给予治疗量的金属卟啉约24小时内。
一些实施方案还包括对婴儿进行选自以下的身体检查：皮肤病学检查、听力学检查、眼科检查、神经学检查、实验室检验、心电图及其组合。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备用于降低婴儿的高胆红素血症及其症状的危险的药物中的用途，其包括将治疗量的金属卟啉给予其中婴儿具有与高胆红素血症有关的至少一个危险因素的婴儿。
在一些实施方案中，婴儿具有低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值小于约3 mg/dL的总胆红素水平。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。
在一些实施方案中，所述至少一个危险因素选自溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，危险因素是在预定阈值处或超过预定阈值的总胆红素水平。在一些实施方案中，预定阈值选自：低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉导致以下的至少一种：与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平降低和与给予金属卟啉之前的总胆红素水平相比总胆红素水平无可检出的提高。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg婴儿体重。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg婴儿体重。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备用于稳定婴儿的胆红素水平的药物中的用途，其包括：获得基线总胆红素水平测量；将治疗量的金属卟啉给予其中婴儿具有高胆红素血症、胆红素水平超出预定阈值、胆红素水平升高及其组合的至少一种的婴儿，其中婴儿的胆红素水平得到稳定。
在一些实施方案中，给予婴儿治疗量的金属卟啉包括给予单剂量的金属卟啉。
在一些实施方案中，婴儿具有选自以下的至少一个危险因素：溶血病、ABO血型不相容、抗C Rh不相容、抗c Rh不相容、抗D Rh不相容、抗E Rh不相容、抗e Rh不相容、G6PD缺乏症及其组合。
在一些实施方案中，婴儿的胎龄为约35-约43周。在一些实施方案中，婴儿的最小出生体重为约2500 g。在一些实施方案中，婴儿的出生体重为约1,700 g-约4,000 g。
在一些实施方案中，当在给予单次治疗量的金属卟啉后的预定时间点取得的至少两次总胆红素水平测量表明总胆红素水平在基线总胆红素水平处或低于基线总胆红素水平时，总胆红素水平的稳定得以实现。
在一些实施方案中，预定阈值为低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1-3 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约1 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予至多约12小时龄的婴儿的阈值处、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约1-3mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约2 mg/dL、低于按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值约3 mg/dL、在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处、低于按照对应于婴儿年龄的AAP列线图给予光疗的阈值约1-约3 mg/dL和在按照AAP准则将光疗给予约12-48小时龄的婴儿的阈值处。
在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的金属卟啉选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为约0.75 mg/kg-约5 mg/kg。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬选自0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备用于治疗胆红素水平升高的药物中的用途，其包括：建立在预定年龄有高胆红素血症危险的患者的基线胆红素水平；在建立基线后给予患者治疗量的锡泊芬。在一些实施方案中，预定年龄为自出生约6小时、约12小时或约24小时。在一些实施方案中，在给予光疗的AAP列线图阈值处或低于给予光疗的AAP列线图阈值至多3.0mg/dL的基线读数表明需要治疗。
一些实施方案涉及金属卟啉在制备用于治疗高胆红素血症的药物中的用途，其包括：给予有需要的患者治疗量的锡泊芬以达到至少5000ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为1.5mg/kg并达到约6450 ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为3.0 mg/kg并达到约11500 ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，治疗量的锡泊芬为4.5 mg/kg并达到约20400 ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，Cmax在约1.5小时-约2.5小时的Tmax时达到。
参考下列非限制性实施例，可进一步理解说明所用方法和材料的本发明和实施方案。
G. 实施例
患高胆红素血症的新生儿中锡泊芬的2b期、多中心、单剂量、盲试、随机、安慰剂对照、剂量递增、安全性和功效试验。
研究设计和治疗持续时间
这是一项在患高胆红素血症的足月和晚期早产受试者中的锡泊芬2b期、多中心、单剂量、盲试、随机、安慰剂对照、剂量递增、安全性和功效研究。
该临床研究由4个阶段组成：确定资格，筛查程序，治疗和治疗后评价，包括治疗后14和30天的2次随访(随访3和4)。
招募了3个组群受试者。该临床研究被设计成在各组群中评价安全性和功效参数。组群1的受试者接受肌内(IM)注射1.5 mg/kg单剂量的锡泊芬或盐水溶液的安慰剂IM注射。直到数据安全监测理事会(Data Safety Monitoring Board，DSMB)对组群1的安全性数据进行评审后，才开始组群2的治疗。因为组群1的安全性概况是可接受的，所以组群2接受剂量为3.0 mg/kg的锡泊芬单次注射IM或盐水溶液的安慰剂注射。一旦DSMB确定组群2的安全性概况是可接受的，则组群3的受试者接受剂量为4.5 mg/kg的锡泊芬单次注射IM或盐水溶液的安慰剂注射。
23个研究中心参与了该研究：9个在美国，14个在欧洲(5个在乌克兰，6个在西班牙，3个在波兰)。研究的持续时间包括住院期(24-48小时)和出院/随访期(30天)两者。后续方案允许婴儿参加长期随访研究(研究64,185-203)。
研究的主要目的是确定患高胆红素血症的受试者中3个递增剂量的锡泊芬的安全性。第二个目的是测定患高胆红素血症的受试者中3个递增剂量的锡泊芬的功效，测定患高胆红素血症的受试者中3个递增剂量的锡泊芬的药代动力学(PK)，并且还可进行探索性的药效学分析。
受试者人数
在全球20-30个临床基地招募了约72名受试者进入3个组群(1.5、3.0或4.5 mg/kg锡泊芬)，以在各组群达到24名受试者。各组群包括随机分配到接受安慰剂的对照组的6名受试者和随机分配到接受锡泊芬的治疗组的18名受试者。72名受试者的招募预期得到64名可评价的受试者。实际招募的受试者人数为63名受试者而非72，因为该研究在招募完整的4.5 mg/kg组群之前中止。17名受试者接受1.5 mg/kg锡泊芬，18名受试者接受3.0 mg/kg锡泊芬，8名受试者接受4.5 mg/kg锡泊芬，15名受试者接受安慰剂，5名受试者经随机化但未治疗。
诊断和主要准入标准
有高胆红素血症和溶血病危险因素的至多48小时龄的足月和晚期早产受试者(≥35周和<43周胎龄)，包括库姆斯试验阳性ABO血型不相容、Rhesus (Rh)不相容(抗C、c、D、E或e)或G6PD缺乏症的受试者，最小出生体重为2500 g (5.5 lb)。在获取同意书后，跟踪受试者直到其血清胆红素水平在至多12小时龄时低于按照美国儿科学会(AAP)准则的光疗(PT)阈值1 mg/dL的窗口内或在≥12-48小时龄(包括12和48小时龄)时(此时受试者有资格随机化，只要符合筛查标准)在低于PT阈值2 mg/dL的窗口内。在第一组群期间，这种入选标准窗口被修订为在至多12小时龄时低于阈值2 mg/dL，从12到48小时龄低于阈值3 mg/dL。在经过组群2的中途，新的修订回复到原有标准：在至多12小时龄时低于按照AAP准则的PT阈值1 mg/dL或在≥12-48小时龄(包括12和48小时龄)时低于PT阈值2 mg/dL之内。直到血清总胆红素(TSB)水平在所述窗口内并且符合所有其它准入标准，才开始用研究用药物产品(IMP)治疗。
按照PT的AAP准则，直接库姆斯试验阳性的受试者被列为高危或中危。按照方案修正，如果直接库姆斯试验阴性的ABO-或Rh-不相容受试者具有至少一个额外的AAP准则界定的危险因素，则他们可进入临床研究。
排除因素
该研究所选的关键排除因素还用作通过排除临床上的重要共发病、暴露于光敏药物或已知或疑似自白蛋白置换胆红素的那些、和有暴露于手术光的风险的任何人，而使研究群体均化并确保患者安全性。另外，如果母乳喂养，则排除其母亲在产前30天或产后使用苯巴比妥的受试者，因为苯巴比妥增加胆红素的结合和排泄。
给药剂量和方式
试验治疗为通过IM注射的1.5 mg/kg (组群1)、3.0 mg/kg (组群2)或4.5 mg/kg (组群3)的单剂量锡泊芬。安慰剂对照治疗为单次盐水溶液IM注射，与锡泊芬剂量的体积相当。
评价方案
接洽疑似患有同种免疫溶血病的新生儿的父母/监护人，得到进入临床研究的同意书。一旦获取同意书，便观察受试者黄疸的临床征象，并完成经皮胆红素(TcB)或TSB水平。可采用TcB测量以有助于跟踪受试者的胆红素水平。如果受试者符合入选标准，则筛查程序完成，受试者可被招募到临床研究中。如果试者仍不符合标准，则可重复TcB或TSB水平，直到如临床表明的至多48小时龄。
预定评价(包括TSB)在治疗前和在治疗后0.75和2小时(或1.5和3小时，取决于PK采血安排)、6、12、24、48和72小时及14和30 (除TSB外)天进行或提前终止。
对于该研究，将PT是标准化。在IM注射后6小时对TSB水平进行最初评价以测定PT是否必要。如果受试者符合开始PT的AAP准则，则启动PT，如果在那时不符合标准，则受试者在研究中继续直到下次的TSB水平评价(在IMP注射后12、24和48小时)。在任何的这些时间点上，如果受试者符合按照AAP准则开始PT的标准，则开始PT。
在接受PT的受试者中，每6小时(±15分钟)进行测定以评价是否仍需要PT；如果在这6小时评价中TSB下降超过2次，则可每12小时(±15分钟)进行TSB评价。检查到1次下降的TSB评价且TSB水平下降至低于PT阈值(按采血时受试者的年龄决定)至少2 mg/dL后，停止PT。作为受试者临床管理的部分，一旦停止PT，则在约6小时后进行TSB评价，以确保没有胆红素水平的反弹。如果TSB反弹超过PT的阈值，进一步的临床管理由主要研究者斟酌决定。在完成随访4 (第30天)后，邀请父母/监护人以招募已完成的受试者进入长期安全性随访研究。
功效测量
主要功效终点是已调节的TSB从基线到在治疗后48小时的变化。已调节的TSB是自按照AAP准则开始PT的年龄特异性阈值起TSB水平的方差百分比的计算结果，即通过时间对低于PT阈值的距离的指示。
次要功效终点为在治疗后48小时未调节的TSB自基线的变化、在治疗后其它的各时间点上已调节和未调节的TSB自基线的变化、未调节的TSB自基线的百分比变化、需要PT/换血(ET)的受试者的比例、PT/ET的时间、PT的持续时间和出院的时间。
在治疗后的预先规定的时间点上采集血样以评价所研究的3个剂量的锡泊芬的PK。
安全性测量
安全性测量包括不良事件(AE)、血液学和化学实验室检验、生命体征测量、身体检查、皮肤病学评价、听力评价、眼科评价、神经学评价和定量心电图(ECG)。对锡泊芬血浆浓度与QT间期随时间的变化之间的关系进行了分析。
统计学方法
界定了研究中的几个分析群体：
意向治疗群(Intent-to-treat population，ITT)：定义为在临床研究中被随机分配治疗、已接受IMP且在治疗后头48小时期间具有至少1次基线后TSB测量的所有受试者。根据随机治疗对受试者汇总。
符合方案(Per-protocol，PP)群：定义为在ITT群中完成了临床研究并且在临床研究期间没有任何重大方案违反事项的所有受试者。
安全性群(Safety population)：定义为招募到临床研究中并接受IMP的所有受试者。按照所接受的治疗对受试者汇总。
对ITT群进行了主要功效分析。对PP群进行了额外的支持性功效分析。
应用描述统计学汇总所有的功效和安全性结果。除非另有说明，否则全部统计分析是2尾的，其α=0.05。
功效参数分析：主要功效分析应用协方差分析(ANCOVA)方法以确定在控制胎龄和已调节基线TSB水平的作用后，在已调节TSB水平自基线到基线后48小时的变化上在治疗组间是否有显著差异。如果出现ANCOVA的假定被违反，则可改为进行Wilcoxon秩和检验。应用Kaplan-Meier方法分析了时间-事件变量，提供了Kaplan-Meier生存曲线。
药代动力学评价：把受试者分成具有不同采样时间的2个组，以更好地表征PK曲线。自从所有受试者采取的样品建模可供计算全部3个活性治疗组中的PK参数，包括达到最大浓度的时间、最大浓度(Cmax)、终末半寿期和血浆浓度与时间曲线下面积(AUC)。
安全性参数分析：根据安全性群，采用描述性统计方法汇总安全性参数。汇总了所有治疗突发性不良事件(TEAE)。还提供了对于被视为与IMP可能有关的所有TEAE、以强度计的TEAE、严重不良事件(SAE)和导致中止的AE的汇总表。
通过治疗组和随访汇总了所有其它的安全性终点(生命体征测量、血液学和化学实验室检验、身体检查结果、ECG结果等)。另外，比较基线后结果与基线，把实验室结果制成位移表。把生命体征测量的结果制成类似的位移表。
初步数据
初步数据表明将金属卟啉例如锡泊芬给予自出生到20天大的婴儿，有效降低血清总胆红素水平，并且没有明显的副作用。
表1—临床研究中婴儿受试者的分布详情表

表2—临床研究中婴儿受试者的分布详情表

表3—临床研究中婴儿受试者的分布详情表

表4—临床研究中母亲的分布详情表

表5—临床研究中母亲的分布详情表

表6—1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5mg/kg剂量的药代动力学数据。

在组间不良事件的类型或严重程度上没有差异。1名婴儿有被认为与研究药物和光疗有关的自限性皮疹(1.5mg/kg)。有4例严重不良事件，贫血、脑脊膜炎和2例需要住院光疗的高胆红素血症。化学法、肝功能检验和肾功能检验正常。除血小板计数以外，所有其它血液学参数正常。血小板计数从基线下降至给予锡泊芬后48小时，而安慰剂受试者的血小板计数则保持稳定。参见表13和14。然而，如表13中所见，到给予锡泊芬后第14天为止，平均血小板计数在所有试验组都恢复到正常范围。表14报告了4.5 mg/kg剂量组中某些受试者的基线和给药后48小时血小板计数。
另外，对心率、PR间期、RR间期、QRS波群和QT间期没有影响。这是在人类中有关QT数据的第一个临床研究。重要的是，研究显示无QT延长，QT延长用作心脏作用的指示物。所有身体检查都正常。所有神经学检查都正常。听力试验基本正常。
表7、8和9报告了不良事件。重要的是，由于通报异常所致，高胆红素血症和黄疸在一部分研究中被报告为不良事件。这些本不应该报告，因为这些病况实际上是待治疗的病况。所报告的事件无一显示是严重的和/或药物关联的。表10报告了不良事件，其中单名患者报告了不良事件。图11报告了严重不良事件，包括安慰剂组中的高胆红素血症，这随后得到了解决。
表7—临床研究中受试者的不良事件详情表。

表8—临床研究中受试者的不良事件详情表。

表9—临床研究中单名患者经历的不良事件详情表。

表10—临床研究中的严重不良事件详情表

给予锡泊芬剂量对生命体征(例如而不限于血压、脉搏、呼吸频率和温度)没有影响。此外，当进行普通身体和神经学检查时，不存在影响。对受试者的体重增加、线性生长和头生长也没有影响。实验室数据显示对化学法包括而不限于钠、钾和氯水平、肝功能检验、白蛋白/总蛋白质、肾功能、血红蛋白/血细胞比容、白细胞计数、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和网织红细胞没有影响。
表11和12所示皮肤病学评价表明给予1.5 mg/kg锡泊芬的3名(17.6%)受试者患有皮疹，有皮疹的受试者中，给予2名受试者(66.7%)光疗。另外，给予3.0 mg/kg锡泊芬的8名(44.4%)受试者患有皮疹，有皮疹的受试者中，给予3人(37.5%)光疗。在4.5 mg/kg组中，1名(12.5%)受试者患有皮疹，并且也给予了光疗。在安慰剂组中，2名(13.3%)受试者患有皮疹，有皮疹的受试者中，给予1人(50%)光疗。表12报告了观察到的皮疹类型。
表11—临床研究中受试者的皮肤病学评价。

表12—临床研究中受试者的皮肤病学评价。

表13—临床研究中血小板计数的实验室数据。

表14—临床研究中血小板计数的实验室数据。

因此，可以给予药物而几乎没有副作用的忧虑。这就表明可更早和在更大范围的患者中给予药物，或许排除了对光疗和/或换血的需要。
功效数据表明，意向治疗组中受试者的血清总胆红素水平提高远小于安慰剂组。参见表15。意向治疗分析利用来自接受研究药物和具有至少一次功效评价的所有受试者的数据。按照方案，分析只包括没有可能影响功效评价的方案违反事项的受试者。排除退出或未按照方案治疗的受试者，在3.0 mg/kg和4.5 mg/kg组中，按方案的已治疗组显示与基线血清总胆红素有统计显著性的变化。参见表16。如表17所见，在考虑在不同时间点自用4.5 mg/kg锡泊芬与安慰剂治疗的受试者的血清总胆红素基线的变化时，可观察到在约24小时后，在用锡泊芬治疗的患者中可见到统计显著性影响。另一方面，在安慰剂组中，血清总胆红素以加速水平继续上升。参见表17和图8-9。图7表明，用锡泊芬治疗的所有组的血清总胆红素水平在12小时后以较低速率升高，在12-24和48-72小时的时间内下降。另一方面，安慰剂组的血清总胆红素水平持续升高，在48小时后出现平稳期。
表15—意向治疗组中自血清总胆红素基线的变化。

表16—按方案已治疗组中自血清总胆红素基线的变化。

表17—在特定时间点自血清总胆红素基线的变化。

表18报告了需要光疗的受试者的发生率。如表18所示，在1.5 mg/kg锡泊芬组中，3名受试者(17.6%)需要光疗。来自3.0 mg/kg剂量锡泊芬组的6名受试者(33.3%)和来自4.5 mg/kg剂量锡泊芬组的2名受试者(25%)需要光疗，而来自安慰剂组的8名受试者(53.3%)需要光疗。不存在换血。因此，在所有组中给予锡泊芬减少对光疗的需要。表19是给予受试者锡泊芬以达到光疗阈值所花费的时间范围(单位：小时)的详情表。需要光疗的1.5 mg/kg剂量锡泊芬组在约5.2-约17.8小时时达到光疗阈值。需要光疗的3.0 mg/kg剂量锡泊芬组在约7.2-约15.2小时时达到光疗阈值。需要光疗的4.5 mg/kg剂量锡泊芬组在约7.3-约8.8小时时达到光疗阈值。在安慰剂组中，在需要光疗的受试者中观察到达到光疗阈值的宽范围介于约1小时-约45.8小时之间任何一点。
表18—临床研究中给药后光疗的发生率(没有换血)。

表19—达到需要给予光疗的血清胆红素水平所需要的时间。

如表20所示，光疗的持续时间对于1.5 mg/kg组为约20小时，对于3.0 mg/kg组为约14小时，对于4.5 mg/kg组为约14小时，对于安慰剂组为约16小时。表21是受试者从治疗到出院的时间平均值和范围的详情表。如图24所示，平均出院时间对于1.5 mg/kg组为38小时，对于3.0 mg/kg组为42.8小时，对于4.5 mg/kg组为48.3小时，对于安慰剂组为28.1小时。无接受锡泊芬的受试者再次住院。然而，15名安慰剂受试者中2名(13.3%)再次住院。图10显示在39小时龄给予安慰剂剂量和在给药后29小时开始光疗的安慰剂患者的胆红素水平。图11显示在46小时龄给药、给药后48小时开始光疗达7小时的安慰剂受试者的血清总胆红素水平。
表20—光疗的持续时间。

表21—直到出院的时间

最终数据
该研究已完成，且数据已经过分析。研究结果与初步研究结果一致，下面更详细地予以报告。
功效结果汇总
在主要功效终点的分析中，在各治疗组中观察到，在ITT群中已调节的TSB水平自基线到治疗后48小时下降，随锡泊芬剂量增加观察到更大的数值下降。在治疗后48小时，与安慰剂组相比，在锡泊芬1.5 mg/kg组中在最小均方(LSM)已调节的TSB中自基线的降低在统计上显著较大(p=0.040，ANCOVA)。在PP群中未观察到统计学差异。混合模型重复测量(MMRM)分析显示在锡泊芬4.5 mg/kg组中LSM在统计上有显著更大的降低。
在次要功效终点的分析中，在治疗后过6-12小时，与在安慰剂组中相比，平均未调节的TSB水平在锡泊芬治疗组中较少提高，其中在最高剂量的锡泊芬(4.5 mg/kg)下观察到TSB增加最小(即最大作用)，在安慰剂组中观察到最大增加。ANCOVA分析显示与在安慰剂组中相比，LSM在锡泊芬4.5 mg/kg组中在统计上有显著更小的增加。
在所评价的时间点(6、12、24、48和72小时)上，在治疗后48和72小时，与在安慰剂组中相比，LSM已调节的TSB自基线的降低在锡泊芬1.5 mg/kg组中在统计上显著更大。对于相同时间点的未调节TSB，ANCOVA分析显示在治疗后24、48和72小时，与在安慰剂组中相比，在锡泊芬4.5 mg/kg组中在统计学上有显著更小的LSM增加，以及在治疗后72小时，与在安慰剂组中相比，在锡泊芬1.5 mg/kg组中在统计学上有显著更小的LSM增加。
在治疗后14天，平均TSB水平下降至成人水平(在锡泊芬1.5 mg/kg组为3.06 mg/dL，在锡泊芬3.0 mg/kg组为5.23 mg/dL，在锡泊芬4.5 mg/kg组为2.94 mg/dL，在安慰剂组为5.70 mg/dL)，没有明显的剂量作用。
没有需要ET的受试者。19名受试者需要PT；53.3%的安慰剂受试者需要PT (包括再次接收入院进行PT的2名婴儿)，而在所有锡泊芬治疗组中，约26%需要PT。由于样本大小限制所致，这种差异未按统计显著性检验。在锡泊芬1.5和3.0 mg/kg组中，需要PT的可能性与基线(即受试者的TSB在研究准入时的TSB阈值附近)已调节的TSB水平明显有关。
至PT的时间，数据在受试者之间是可变的，就明确的药效而言难以解释；应注意，研究未设计成测量对至PT的时间的作用。在所有治疗组中，在锡泊芬4.5 mg/kg组，至PT的时间与基线上的已调节TSB水平明显有关，另与年龄和治疗明显有关。重要的是，安慰剂组中有2名受试者在出院后需要重新入院以进行PT，这未发生在锡泊芬治疗的受试者中。所有受试者中的平均PT持续时间反映出较低数目的锡泊芬受试者接受PT，并且在锡泊芬治疗组中范围为约212-280分钟，在安慰剂组为约520分钟。最大PT的持续时间在1.5 mg/kg锡泊芬组为1426分钟，在3 mg/kg锡泊芬组为1140分钟，在4.5 mg/kg锡泊芬组为990分钟，在安慰剂组为1840分钟。
与安慰剂组相比，至出院的时间在锡泊芬4.5 mg/kg组显著较长，主要是由于需要延长住院以治疗脑脊膜炎的1名受试者所致。当因脑脊膜炎长期住院的1名患者从该分析排除时，在锡泊芬4.5 mg/kg组中的至出院的时间与安慰剂组类似。
暴露数据的分析显示，IM注射的锡泊芬被快速和充分吸收，在治疗后1小时内观察到峰值血浆浓度。锡泊芬从血浆中清除遵循线性动力学，清除半寿期为约10小时。在3 mg/kg和以上剂量下，所有受试者在治疗后至少48小时都可测得血浆锡泊芬浓度。受试者间Cmax和AUC的变化性一般≤30%，这对于新生儿来说被视为相对较小。受试者间变化性小可能与从IM注射部位的良好吸收以及在锡泊芬清除中相对较小的代谢影响有关。在1.5-4.5 mg/kg剂量范围内，Cmax存在成剂量比例增加，这表明了锡泊芬从注射部位的吸收遵循一阶线性动力学。在锡泊芬的血浆浓度相对于从时间0到无限(AUC0-inf)的时间曲线下面积中，有略大于成剂量比例的增加，尤其从1.5 mg/kg到3.0 mg/kg剂量范围，这可能部分是因在1.5 mg/kg组中降至定量限以下的低血浆锡泊芬浓度引起。当剂量从3.0 mg/kg增加到4.5 mg/kg时，锡泊芬的AUC0-inf中仅有超过成剂量比例增加20%-25%，这在临床上没有意义。
功效终点结果详述
主要终点是已调节的TSB从基线到治疗后48小时的变化。在各治疗组中观察到已调节的TSB水平从基线到治疗后48小时下降，随锡泊芬剂量增加观察到更大的数值下降。与安慰剂组的1.6相比，LSM自基线的变化为15.0% (1.5 mg/kg锡泊芬)、11.6% (3.0 mg/kg锡泊芬)和16.5% (4.5 mg/kg锡泊芬)。锡泊芬1.5 mg/kg组和安慰剂组间LSM降低的差异有统计显著性(p=0.040，ANCOVA) (表22)。
基线已调节TSB值显示治疗组间的某些差异，因为锡泊芬4.5 mg/kg组具有最接近PT阈值的TSB (9%)，锡泊芬1.5 mg/kg组具有低于阈值最远的TSB (20%)，安慰剂组低于阈值13%。这些研究结果与未调节水平一致，未调节水平在锡泊芬4.5 mg/kg组中最高。
表22—48小时已调节TSB自基线的变化(ITT群)

在灵敏度分析中，采用(1) PP群和(2) MMRM分析重复主要分析。与主要分析一样，对PP群的分析显示从基线到治疗后48小时已调节TSB水平降低，随锡泊芬剂量增加观察到较大降低；然而，ANCOVA分析未显示在安慰剂组和任何治疗组间LSM的任何统计显著性差异。MMRM分析显示在治疗后24和48小时时间点，安慰剂和锡泊芬4.5 mg/kg组间的LSM有统计显著性的较大降低(表23)。
表23—已调节TSB-MMRM分析中自基线的变化(ITT群)

安全性结果汇总
安全性群(他们接受研究药物)中的58名受试者中，17名受试者接受锡泊芬1.5 mg/kg，18名受试者接受3.0 mg/kg，8名受试者接受4.5 mg/kg，15名受试者被给予单剂量的安慰剂。
在TEAE发生方面，在3个锡泊芬治疗组和安慰剂组间没有统计显著性差异。各治疗组中，大于30%的受试者经历至少1个TEAE，除1个TEAE以外，所有都被认为在严重程度上为轻度或中度。有1例报告的重度挫伤，研究者认为不可能与研究药物有关。有4个报告的SAE (贫血、脑脊膜炎和2例高胆红素血症)，所有都得到解决，并被认为与研究药物无关，在严重程度上为轻度或中度。
在临床实验室评价中，大多数的血液学和临床化学参数显示在锡泊芬治疗组和安慰剂组间的平均值中没有剂量相关趋势或显著差异；对于所有参数和治疗组的所有平均值都适当地在正常范围内，并且多数在第14天回复到基线水平。
在用锡泊芬治疗后观察到从正常到高嗜中性粒细胞水平和从正常到低血小板计数的某些改变；锡泊芬4.5 mg/kg组中的所有受试者显示在48小时血小板中等下降，到第14天时变得正常。对临床实验室结果中自基线的各个改变的评价显示，对于血小板以外的任何参数，与安慰剂组相比，锡泊芬治疗组间没有剂量相关趋势或显著差异。
存在在48小时明显而到第14天回复正常的短暂且自限性的血小板降低。没有与这种血小板降低有关的出血异常情况。
在研究期间有许多报告为AE的临床实验室变化，其所有在严重程度上为轻度或中度，并且仅血红蛋白增加和血小板减少被认为可能与研究药物有关。
对生命体征的评价显示在用锡泊芬治疗后45分钟观察到平均脉搏降低，这在安慰组中未出现。在治疗后1.5小时不再观察到这种作用，在研究期间，所有测量的脉搏率都在正常限度内，除了出现在治疗后72小时的一个安慰剂受试者中的1次测量为87 bpm以外。在治疗组间，在生命体征中未观察到其它剂量相关趋势或显著差异。
在治疗组间，在身体检查结果或体重、身高或头围自基线的变化中没有差异。
在锡泊芬治疗组相对于安慰剂组中，在遭受皮疹和接受PT的受试者的比例间没有显著差异。报告为AE的皮肤和皮下组织病症是轻度或中度的，多数被认为与研究药物无关。锡泊芬治疗组中的1例红斑、1例新生儿中毒性红斑和1例皮疹被认为或许或可能与研究药物有关。
所有受试者在筛查、治疗后48小时/出院或提前终止时都具有正常听力学检查。
眼科检查显示极少异常情况。4名受试者有视网膜色素沉着。所述异常情况无一报告为AE，并且在异常情况的数目方面，锡泊芬治疗组和安慰剂组间没有剂量相关趋势或显著差异。
治疗组间有少量报告的神经学异常情况，研究者将其视为没有临床显著性。在结果上在锡泊芬治疗组和安慰剂组之间没有剂量相关趋势或显著差异。锡泊芬4.5 mg/kg组的一个受试者(受试者038-0012)存在报告为意识水平下降的AE，其始于接受治疗后28小时，并且在3天内得到解决。该事件在严重程度上被视为中度，并且不可能与研究药物有关。
ECG结果显示与安慰剂组相比，锡泊芬治疗组间没有剂量相关趋势或显著差异。在每个治疗组中和在每个时间点上观察到少数QTc异常值。
功效终点结果详述
利用ITT (表25)和PP (表28)群分析了在治疗后48小时未调节TSB自基线的变化。安慰剂组表明TSB自基线增加，代表了该状况的自然进程。按数值剂量-反应，锡泊芬的所有3种剂量在48小时时降低TSB的增加，并且对于ITT和PP两个群，ANCOVA分析显示在锡泊芬4.5 mg/kg和安慰剂组间LSM的统计显著性差异(较小增加)。
在治疗后6、12、24、48和72小时时间点，已调节TSB自基线的变化见表29。各治疗组从基线到治疗后72小时的平均已调节TSB水平见图13和表24。
表24—根据时间点-LOCF已调节血清总胆红素(TSB)自基线的变化(ITT群)。


ANCOVA分析显示在治疗后48和72小时，与安慰剂组相比，LSM已调节TSB水平在锡泊芬1.5 mg/kg组有统计显著性更大的降低。其它治疗组的结果没有达到统计显著性。
表25—已调节TSB时间点自基线的变化(ITT群)。


在治疗后6、12、24、48和72小时和14天时间点上未调节TSB自基线的变化见下表26。
表26—根据时间点-LOCF未调节血清总胆红素(TSB)自基线的变化(ITT群)。


表27-根据时间点未调整血清总胆红素(TSB)自基线的百分比变化(ITT群)。

各治疗组从基线到治疗后14天的平均未调节TSB水平见图14和表27。在所有治疗组中，从基线到治疗后72小时平均未调节TSB水平提高。在14天时间点观察到平均未调节TSB水平降低。ANCOVA分析显示在治疗后24、48和72小时在锡泊芬4.5 mg/kg和安慰剂组之间以及在治疗后72小时在锡泊芬1.5 mg/kg和安慰剂组之间LSM统计显著性的较大差异(较小增加)。
表28—在48小时未调节TSB自基线的变化(ITT群)。

表29—在48小时未调节TSB自基线的变化(PP群)。

安全性汇总
安全性群中的58名受试者中，17名受试者接受锡泊芬1.5 mg/kg，18名受试者接受3.0 mg/kg，8名受试者接受4.5 mg/kg，15名受试者被给予单剂量的安慰剂。
在TEAE的发生中，3个锡泊芬治疗组和安慰剂间没有统计显著性差异。各治疗组中大于30%的受试者经历至少1个TEAE，除1个TEAE以外，所有都被视为在严重程度上为轻度或中度。有1例报告的重度挫伤，研究者认为这与研究药物不可能有关。有4个报告的SAE (贫血、脑脊膜炎和2例高胆红素血症)，所有都得到解决，并被认为与研究药物无关，在严重程度上为轻度或中度。
在临床实验室评价中，大多数的血液学和临床化学参数显示在锡泊芬治疗组和安慰剂组间的平均值中没有剂量相关趋势或显著差异，全部参数和治疗组的所有平均值都适当地在正常范围内，并且多数在第14天回复到基线水平。
在用锡泊芬治疗后观察到从正常到高嗜中性粒细胞水平和从正常到低血小板计数的一些改变；锡泊芬4.5 mg/kg组中的所有受试者显示在48小时血小板中等下降，到第14天时变得正常。对临床实验室结果中自基线的各个改变的评价显示与安慰剂组相比，对于血小板以外的任何参数，锡泊芬治疗组间都没有剂量相关趋势或显著差异。
存在在48小时明显而到第14天回复正常的短暂且自限性的血小板降低。没有与这种血小板降低有关的出血异常情况。
在研究期间有许多报告为AE的临床实验室变化，其所有的严重程度为轻度或中度，并且仅血红蛋白增加和血小板减少被认为可能与研究药物有关。
对生命体征的评价显示在用锡泊芬治疗后45分钟观察到的平均脉搏降低，这不出现在安慰剂组中。在治疗后1.5小时不再观察到该作用，并且在研究期间，所有测量的脉搏率都在正常限度内，除了出现在治疗后72小时在安慰剂受试者中的1次测量为87 bpm以外。在治疗组间，在生命体征中未观察到其它剂量相关趋势或显著差异。
在治疗组间，在身体检查结果或体重、身高或头围自基线的变化中没有差异。
用锡泊芬治疗的1名受试者和用安慰剂治疗的1名受试者在PT之后出现皮疹。在锡泊芬治疗组相对于安慰剂组中，在遭受皮疹和接受PT的受试者的比例间没有显著差异。报告为AE的皮肤和皮下组织病症是轻度或中度的，多数被认为与研究药物无关。锡泊芬治疗组中的1例红斑、1例新生儿中毒性红斑和1例皮疹被认为或许或可能与研究药物有关。
所有受试者在筛查、治疗后48小时/出院或提前终止时都具有正常听力学检查。
眼科显示检查极少的异常情况。4名受试者有视网膜色素沉着。异常情况无一被报告为AE，并且在异常情况数方面，锡泊芬治疗组和安慰剂组间没有剂量相关趋势或显著差异。
治疗组间有少量报告的神经学异常情况，研究者将其视为没有临床显著性。在结果上在锡泊芬治疗组和安慰剂组之间没有剂量相关趋势或显著差异。锡泊芬4.5 mg/kg组的一个受试者(受试者038-0012)存在报告为意识水平下降的AE，其始于接受治疗后28小时，并且在3天内得到解决。该事件在严重程度上被视为中度，并且不可能与研究药物有关。
ECG结果显示与安慰剂组相比，锡泊芬治疗组间没有剂量相关趋势或显著差异。在每个治疗组中和在每个时间点上观察到少数QTc异常值。
结论
这项患高胆红素血症的新生儿的盲试随机研究包括58名受试者，他们在美国和欧洲的23个研究基地各自接受单剂量的锡泊芬(1.5 mg/kg，17名受试者；3.0 mg/kg，18名受试者；4.5 mg/kg，8名受试者)或安慰剂(15名受试者)。研究提前停止，因此锡泊芬4.5 mg/kg组只招募到8名受试者。人口学特征在治疗组间很平衡，在种族与性别分布上有一些差异。各治疗组中受试者的平均胎龄为约39周。出生体重范围介于2614和4490 g之间，治疗组间平均出生体重的范围为约3,337-3,582 g。
在主要功效终点的分析中，在各治疗组中观察到ITT群中已调节TSB水平自基线到治疗后48小时下降，随锡泊芬剂量增加观察到更大的数值下降。锡泊芬1.5 mg/kg组和安慰剂组之间LSM降低差异有统计显著性。MMRM分析显示在锡泊芬4.5 mg/kg组LSM TSB水平统计显著性更大的降低。在未调节TSB水平的次要分析中，与安慰剂组中相比，在锡泊芬4.5 mg/kg组中观察到LSM TSB水平统计显著性更小的增加。在不同时间点的分析显示统计显著性差异直到治疗后72小时时间点。数据表明对TSB从约6小时起上升的剂量相关性作用，其中所有3个锡泊芬组降低TSB，在4.5 mg/kg剂量下为最大。
在治疗后14天，平均TSB水平降至成人水平(锡泊芬1.5 mg/kg组中为3.06 mg/dL，锡泊芬3.0 mg/kg组中为5.23 mg/dL，锡泊芬4.5 mg/kg组中为2.94 mg/dL，安慰剂组中为5.70 mg/dL)，没有明显的剂量作用。
与26%的锡泊芬受试者相比，约53%的安慰剂受试者继续接受PT。在安慰剂组中有2名受试者在出院后重新入院以进行PT，这没有发生在锡泊芬治疗的受试者中。
暴露数据的分析显示，IM注射的锡泊芬被快速和充分吸收，且锡泊芬的吸收遵循一阶线性动力学，在治疗后1小时内观察到峰值血浆浓度。清除半寿期为约10小时。
总的来说，暴露于锡泊芬的耐受性很好，在TEAE的发生方面，在3个锡泊芬治疗组和安慰剂组之间没有统计显著性差异。除一个(挫伤)之外，所有TEAE都被视为在严重程度上为轻度或中度。有报告的4个SAE，贫血、脑脊膜炎和2名患高胆红素血症的受试者，所有这些被认为与研究药物无关，在严重程度上为轻度或中度。
在临床实验室评价中，大多数的血液学和临床化学参数显示在锡泊芬治疗组和安慰剂组间的平均值中没有剂量相关趋势或显著差异，全部参数和治疗组的所有平均值都适当地在正常范围内，并且大多数在第14天回复到基线水平。对于在研究期间报告为AE的临床实验室变化，仅血红蛋白增加和血小板减少被认为可能与研究药物有关。
在治疗组间，在生命体征、身体检查、皮肤病学评价、听力学检查、眼科评价或神经学评价中未观察到有关剂量相关趋势或显著差异。在ECG评价中，在自基线的变化或绝对值都没有明显的剂量相关趋势。
综上所述，58名患高胆红素血症的新生儿中的这项多中心随机盲试研究表明高达4.5 mg/kg的3个剂量水平间有类似的安全性，具有对锡泊芬的可预测的线性PK和作为在单剂量后从12小时起已调节和未调节TSB水平的剂量相关性降低的功效。
要了解，本文公开的实施方案不限于所述具体过程、组合物或方法，因为这些都可变化。还要了解，说明书中所用术语只是为了描述具体形式或实施方案，并无意限制本发明的范围。除非另有说明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等同于本文所述方法和材料的任何方法和材料均可用于本发明实施方案的实施或测试，但是现在描述了优选的方法、装置和材料。本文提及的所有出版物都通过引用以其整体予以结合。本文绝不得解释为承认本发明无资格根据先前发明先于这类公开内容。
旋光异构体--非对映异构体--几何异构体--互变异构体。本文所述化合物可含有不对称中心，因此可作为对映异构体存在。当本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们还可作为非对映异构体存在。本发明包括所有这类可能的立体异构体作为基本纯的拆分的对映异构体、其消旋混合物以及非对映异构体的混合物。显示了在某些位置上无明确立体化学的结构式。本发明包括这类结构式的所有立体异构体和其药学上可接受的盐。对映异构体的非对映异构对可通过例如从合适的溶剂中分级结晶来分离，由此获得的对映异构体对可通过常规方法，例如通过使用旋光酸或碱作为拆分剂或在手性HPLC柱中，分离成各个立体异构体。此外，可使用旋光纯的起始原料或已知构型的试剂，通过立体特异性合成获得通式化合物的任何对映异构体或非对映异构体。
还必须注意，如本文和随附权利要求书所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象，除非文中另有明确说明。因此，例如，提及“一种化合物”是提及一种或多种化合物及其本领域技术人员已知的等同物等。
本文所用术语“约”意指与其一起使用的数字的正负该数值的10%。因此，约50%意指45%-55%的范围。
“给予”当与治疗剂联用时意指将治疗剂直接给予进入靶组织中或在靶组织上，或者将治疗剂给予患者，籍此所述治疗剂积极影响其靶向的组织。因此，本文所用术语“给予”当与金属卟啉联用时，可包括但不限于将金属卟啉提供到靶组织中或靶组织上；通过例如静脉内注射将金属卟啉提供给患者全身，籍此治疗剂达到靶组织。“给予”组合物可通过注射、局部给药或通过与其它已知技术组合的方法实现。
如本所用术语“动物”、“受试者”或“患者”包括但不限于人和非人脊椎动物例如野生、驯养和农场动物。最优选“动物”、“受试者”或“患者”是指人，特别是婴儿。
术语“改善”用来表达本发明改变向其提供、施用或给药的组织的外表、形状、特征和/或生理特性。可通过下面单独或组合的任何方面表明形状的变化：增强皮肤外表；降低对换血的需要，降低对光疗的需要，降低胆红素水平，降低黄疸，预防或减轻zone 5黄疸，和/或缩短住院时间。
术语“抑制”包括给予本发明的化合物以防止症状的发作、减轻症状或消除疾病、病况或病症。
所谓“药学上可接受的”，这是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。
本文所用短语“生理摩尔渗透压浓度”意指药物产品或组合物在给予患者时不引起刺激性或不良反应。按照某些实施方案，摩尔渗透压浓度的合适范围可为约270-约328 mOsmol/L、更优选约280-约300 mOsmol/L摩尔渗透压浓度。
本文所用术语“治疗剂”意指用以治疗、对抗、改善、预防或改进患者的有害的病况或疾病的药剂。在某种程度上，本发明的实施方案涉及治疗高胆红素血症或降低血清总胆红素。
组合物的“治疗量”或“有效量”是经计算达到所需效果的预定量，所需效果即治疗、预防或降低黄疸或高胆红素血症、减少胆红素产生、增加胆红素排泄或其组合、或降低血清总胆红素和/或皮肤总胆红素、或以其它方式延迟、抑制或减慢高胆红素血症的进程。适当时，本发明方法预期的活性包括医学治疗性和/或预防性治疗两者。根据本发明给予以获得治疗和/或预防效果的化合物的具体剂量当然可通过围绕病例的特殊环境来确定，包括例如所给予的化合物、给药途径和待治疗的病况。化合物在宽泛剂量范围内是有效的。然而，应了解，所给予的有效量将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病况、待给予的化合物的选择和所选的给药途径，因此上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗量通常是当以生理可耐受的赋形剂组合物给予时，足以在组织中达到有效的全身浓度或局部浓度的量。
如本所用术语“治疗”是指治疗性治疗和预防用或预防性措施两者，其中目的是预防或减缓(减轻)非预期的生理状况、病症或疾病，或获得有益或所需的临床结果。对于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于减轻症状；减轻病况、病症或疾病的程度；稳定(即不恶化)病况、病症或疾病的状况；延迟病况、病症或疾病的发作或减慢病况、病症或疾病进程；改善病况、病症或疾病状态；不论可检出地还是无法检出地缓解(不论是部分还是全部)或促进或改善病况、病症或疾病。治疗包括引起临床上的显著反应而又无过量的副作用水平。治疗还包括与如果不接受治疗的预期生存期相比，延长生存期。
本文所用术语“基线”是指在给予治疗性治疗和预防用或预防性措施之前婴儿的血清胆红素水平。在一些实施方案中，婴儿的基线血清胆红素水平用于衡量婴儿的血清胆红素水平的变化。
虽然参照其某些优选的实施方案对本发明进行了相当详细的描述，但是其它形式是可能的。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于本说明书所包含的描述和优选形式。