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1、10申请公布号CN104116718A43申请公布日20141029CN104116718A21申请号201410221399622申请日20140521A61K9/20200601A61K47/32200601A61K31/166200601A61P1/14200601A61P1/0820060171申请人丽珠集团丽珠制药厂地址519000广东省珠海市高栏港经济区联港工业区创业北路38号72发明人黄伟兴郭国岭徐晓陈大成钟贞李月颖吴婷婷54发明名称盐酸伊托必利口服制剂57摘要本发明的盐酸伊托必利口服制剂，该口服制剂含有重量百分含量为1520的盐酸伊托必利和1030的崩解剂，其中所述崩解剂为聚维。
2、酮，该口服制剂克服了片剂外观粗糙，易裂片问题，克服了外观粗糙的片子易吸湿，克服了在冬季气温较低的地区会出现颜色改变等问题，崩解时间短，分散均匀性好，药物溶出迅速，吸收快、生物利用度高，服用方便、灵活，而且味道好，提高了患者服药的依从性。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104116718ACN104116718A1/1页21一种盐酸伊托必利口服制剂，其特征在于，该口服制剂含有重量百分含量为1520的盐酸伊托必利和1030的崩解剂，所述崩解剂为聚维酮。2如权利要求1所述的盐酸伊托必利口服制剂，其特征在于。
3、，所述口服制剂为分散片。3如权利要求1或2所述的盐酸伊托必利口服制剂，其特征在于，所述盐酸伊托必利口服制剂还含有以下一种或多种药用辅料粘合剂、填充剂、甜味剂和润滑剂。4如权利要求3所述的盐酸伊托必利口服制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟基乙基纤维素，其重量百分含量为1218。5如权利要求3所述的盐酸伊托必利口服制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉和乳糖中的一种或多种，其重量百分含量为3050。权利要求书CN104116718A1/6页3盐酸伊托必利口服制剂技术领域0001本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸伊托必利ITOPRIDEHYDROCHLORIDE口服制剂的制。
4、备方法。背景技术0002盐酸伊托必利ITOPRIDEHYDROCHLORIDE为甲氧基苯甲酰胺类药物，是N42二甲氨基乙氧基苄基3，4二甲氧基苯甲酰胺的盐酸盐，其结构式如下00030004盐酸伊托必利的原料药由日本北陆制药株式会社开发，并在日本和欧洲获得了专利权。从药理上来看，盐酸伊托必利通过多巴胺D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠动力，因此目前主要用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹部不适、餐后饱胀、食欲缺乏、恶心、呕吐等。0005分散片组合物是继普通片和胶囊剂之后的又一新剂型。此剂型遇水后可迅速崩解形成。
5、均匀的粘性悬液。其特点是服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小等。0006盐酸伊托必利口服制剂组合物在制片的过程中，存在着片剂外观粗糙，易裂片问题，外观粗糙的片子易吸湿，在冬季气温较低的地区会出现颜色改变等，影响片剂的储存。盐酸伊托必利口服制剂组合物外观问题，是困扰行业内技术人员的难题。虽然可以通过调整压力使片面平整光洁，但其结果是导致产品分散时间延长甚至不符合产品标准要求。0007本发明要解决的技术问题是寻找一种技术方案，既能满足分散片组合物的崩解要求，又能满足外观问题，还要有较高的溶出度和生物利用度。发明内容0008本发明的盐酸伊托必利口服制剂，特别的是一种分散片，含有重量百分含量为1。
6、520的盐酸伊托必利和1030的崩解剂，其中所述崩解剂为聚维酮K30。0009聚维酮K30在盐酸伊托必利口服制剂中作为崩解剂，优于其他常用的崩解剂例说明书CN104116718A2/6页4如羧甲基淀粉钠。0010本发明的盐酸伊托必利口服制剂还可以含有粘合剂、填充剂、甜味剂、表面活性剂药用辅料。0011所述粘合剂优选为羟基乙基纤维素，其重量百分含量一般是022，优选为1218；0012所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合，其重量百分含量为051。0013所述填充剂优选为微晶纤维素、淀粉和乳糖中的一种或多种，填充剂的重量百分含量一般为5065；。
7、0014所述甜味剂如阿巴斯甜等，其重量百分含量一般是010；0015上述的盐酸伊托必利口服制剂组合物为盐酸伊托必利分散片。0016本发明的盐酸伊托必利口服制剂，克服了片剂外观粗糙，易裂片问题，克服了外观粗糙的片子易吸湿，克服了在冬季气温较低的地区会出现颜色改变等问题，崩解时间短，分散均匀性好，药物溶出迅速，吸收快、生物利用度高，服用方便、灵活，而且味道好，提高了患者服药的依从性。具体实施方式0017下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容，但不应解释为对本发明的限制。0018实施例1崩解剂的选择0019选用羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、低取代羟丙纤维素为崩解剂，用量为18，。
8、制粒前和制粒后各加一半，然后检测药片的外观和均匀性，结果见表1。0020表1崩解剂的初步选择00210022组合物C外观、低温存储后颜色变化及分散均匀性均符合要求，为较优方案。0023实施例2粘合剂的选择0024填充剂微晶纤维素、崩解剂聚维酮K30、羧甲基淀粉钠选择的基础上，考察粘合剂的浓度，以分散均匀性为主要指标，片剂外观可压性为次要指标选择最佳处方。结果见表2。0025表2粘合剂浓度的选择0026说明书CN104116718A3/6页50027注分散均匀性S测定方法取供试品2片，置201的100ML水中，摇动，记录全部崩解时间。0028由表2可以看出，综合考虑药片分散均匀性、外观、可压性，。
9、最优选2羟基乙基纤维素水溶液为粘合剂。0029实施例3盐酸伊托必利口服制剂A的制备0030处方00310032取处方量的盐酸伊托必利、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30和羧甲基淀粉钠、吐温80混匀过筛混合均匀，用60ML的1羟基乙基纤维素水溶液浓度单位为G/ML，即1G羟基乙基纤维素溶于100ML水中，下同制软材，20目尼龙筛制粒，70干燥2H，24目尼龙筛整粒，然后加入微粉硅胶和，测定含量，压片，检验合格后包装。0033实施例4盐酸伊托必利口服制剂B的制备0034处方0035说明书CN104116718A4/6页60036取处方量的盐酸伊托必利、淀粉、乳糖和聚维酮K30、吐温80过筛，混合均匀，。
10、用70ML的2的羟基乙基纤维素水溶液制软材，20目尼龙筛制粒，70干燥2H，24目尼龙筛整粒，然后加入微粉硅胶混匀，测定含量，压片，检验合格后包装。0037实施例5盐酸伊托必利口服制剂C的制备0038处方00390040取处方量的盐酸伊托必利、微晶纤维素和乳糖分别过80目筛，与吐温80混合均匀，用70ML的3羟基乙基纤维素水溶液制软材，20目尼龙筛制粒，70干燥2H，24目尼龙筛整粒，然后加入羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，测定含量，压片，检验合格后包装。0041实施例6盐酸伊托必利口服制剂D的制备0042处方004300440045取处方量的盐酸伊托必利原料、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、。
11、甜菊甙和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛，与吐温80混合均匀，用60ML的1羟基乙基纤维素水溶液制软材，20目尼龙筛制粒，70干燥2H，24目尼龙筛整粒，然后加入处方量的微粉硅胶和香精，混合均匀，测定含量，压片，检验合格后包装即得。0046实施例7盐酸伊托必利口服制剂E的制备0047说明书CN104116718A5/6页70048取处方量的盐酸伊托必利原料、微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛，与吐温80混合均匀，用80ML的4羟基乙基纤维素水溶液制软材，20尼龙筛制粒，70干燥2H，24目尼龙筛整粒，外加处方量的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和香精，混合均匀，测定含量，压。
12、片，质量检验合格后包装即得。0049实施例80050以国内上市产品盐酸伊托必利片和胶囊为对照，以及申请号2012100867991实施例4的方法制备的盐酸伊托必利口服制剂对比3，对实施例3至7制备的盐酸伊托必利口服制剂进行了分散均匀性试验及体外溶出度试验，其试验方法与结果如下00511分散均匀性试验0052试验条件取盐酸伊托必利口服制剂2片，照分散均匀性检查法中国药典2005年版二部附录IA在201的100ML水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛，其试验结果见表30053表3分散均匀性结果0054样品实验结果分散片A50秒内全部崩解，并通过2号筛分散片B58秒内全部崩解，并通过2号筛分散片。
13、C1分05秒内全部崩解，并通过2号筛0055分散片D1分07秒内全部崩解，并通过2号筛分散片E1分15秒内全部崩解，并通过2号筛0056试验结果表明本发明的盐酸伊托必利口服制剂在201的水中，3分钟之内全部崩解并通过2号筛。00572体外溶出度试验0058试验条件照溶出度测定法中国药典2005年版第二部附录XC第二法，以盐酸溶液910001000ML为溶剂，转速为每分钟50转，温度3705，依法测定，分别于5，10，20，30，45，60MIN取样。紫外可见分光光度法中国药典2005年版第二部附录IV于258NM处测定吸收度，并计算溶出度，其结果见表40059表4溶出度结果比较0060说明书CN104116718A6/6页80061由上表可知，盐酸伊托必利口服制剂的体外溶出度优于国内市场上现有的盐酸伊托必利胶囊和盐酸伊托必利片，以及申请号2012100867991公开的实验方案。00623、颜色比较0063表5颜色比较0064样品低温4放置30天颜色变化样品低温4放置30天颜色变化分散片A无变色分散片E无变色分散片B无变色胶囊剂无变色分散片C无变色片剂轻微变色分散片D无变色对照3轻微变色0065由上表可知，本发明盐酸伊托必利口服制剂在低温4时更稳定。说明书CN104116718A。