西地碘治疗中耳炎的用途.pdf

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1、10申请公布号CN104055792A43申请公布日20140924CN104055792A21申请号201410327951X22申请日20140710A61K33/18200601A61K47/48200601A61P27/16200601A61P31/0420060171申请人北京人福军威医药技术开发有限公司地址102600北京市大兴区生物医药产业基地天荣街11号国药龙立楼人福军威医药公司72发明人高永良陈登建闫汝锋汲守信王学智54发明名称西地碘治疗中耳炎的用途57摘要本发明涉及西地碘治疗中耳炎的用途。具体地说，本发明一方面提供了一种用于滴耳用的固体药物组合物，其包括西地碘、稀释剂，所述。

2、稀释剂例如选自葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗糖等以及它们的组合。本发明还提供了所述固体药物组合物在制备用于预防和治疗耳部炎症性疾病的用途。本发明还提供了一种药盒产品，其包括包装盒，包裹在该包装盒内的固体药物组合物和用于溶解该固体药物组合物的溶媒。本发明产品具有优异的治疗中耳炎的效果。51INTCL权利要求书1页说明书13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书13页10申请公布号CN104055792ACN104055792A1/1页21一种用于滴耳用的固体药物组合物，其包括西地碘、稀释剂。2根据权利要求1的固体药物组合物，其中所述的稀释剂是水溶性。

3、稀释剂；或者，其中所述的稀释剂是水溶性稀释剂，选自葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗糖等以及它们的组合；或者，所述水溶性稀释剂选自乳糖、甘露醇以及其组合。3根据权利要求1的固体药物组合物，其中包含西地碘的量以碘I计为5重量份，稀释剂的量为20200重量份例如稀释剂的量为25150重量份，例如为30100重量份；或者，其用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有20100DYN/CM的表面张力，或者该溶液具有3080DYN/CM的表面张力，或者该溶液具有4070DYN/CM的表面张力。4根据权利要求1的固体药物组合物，其是呈片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式；例如其是呈。

4、片剂的形式；例如其是呈片剂的形式，该片剂基本上是通过以下方式制备得到使西地碘与稀释剂混合均匀的物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置1224小时；接着将该粉末物料挤压成大块的片状物，再将所得片状物破碎成小颗粒，干燥，压制成片剂；或者其是呈片剂的形式，其任选地还包括任选的崩解剂、任选的粘合剂、和/或任选的润滑剂。5权利要求1至4任一项所述固体药物组合物在制备用于预防和治疗耳部炎症性疾病的用途。6根据权利要求5的用途，其中所述耳部炎症性疾病是发生于中耳、内耳等处的炎症性疾病；例如，其中所述耳部炎症性疾病是中耳炎；例如，其中所述中耳炎包括非化脓性中耳炎和。

5、化脓性中耳炎；例如，其中所述化脓性中耳炎包括急性化脓性中耳炎和慢性化脓性中耳炎；例如，其中所述耳部炎症性疾病是由细菌感染引起的炎性疾病。7根据权利要求6的用途，其中所述细菌感染是指选自下列的细菌感染金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、乙型副伤寒沙门菌、甲型链球菌、乙型链球菌、肺炎双球菌、痢疾志贺菌、变形杆菌、克雷伯菌、产气杆菌、聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、枯草杆菌。8一种药盒产品，其包括包装盒，包裹在该包装盒内的固体药物组合物和用于溶解该固体药物组合物的溶媒；例如，其中所述固体药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。9根据权利要求8的药盒产品，其。

6、中所述的溶媒选自水、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等；进一步地，其中所述的溶媒的量是，使得所述固体药物组合物溶解于其中时，溶液中的碘I浓度达到025MG/ML的范围，例如达到0525MG/ML的范围，例如达到052MG/ML的范围；进一步地，其中还包括该药盒产品的使用说明书；进一步地，所述使用说明书中记载了使用该药盒产品前将所述固体药物组合物加入到所述溶媒中溶解的操作步骤。10制备权利要求1至4任一项所述固体药物组合物特别是片剂的方法，其基本上包括以下步骤使西地碘与稀释剂混合均匀的物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置12。

7、24小时；接着将该粉末物料挤压成大块的片状物，再将所得片状物破碎成小颗粒，干燥，压制成片剂；进一步地，其中所述固体药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。权利要求书CN104055792A1/13页3西地碘治疗中耳炎的用途技术领域0001本发明属于医药技术领域，涉及西地碘治疗中耳炎的用途。本发明还提供了一种用于治疗中耳炎的药物组合物，其中包含西地碘。使用本发明组合物治疗中耳炎具有优良的效果。背景技术0002已知碘分子可直接卤化菌体蛋白质，无选择地杀灭各种微生物，包括细菌繁殖体、真菌、芽胞等。0003已有诸多碘制剂用于临床，例如中国药典2010年版收载的聚维酮碘及其制剂，该聚维酮碘是聚乙烯吡。

8、咯烷酮与碘的复合物，含有效碘为912，其作为消毒防腐药主要剂型有乳膏、栓、溶液、凝胶。0004又例如，中国药典2010年版收载的西地碘含片，其作为一种消毒防腐药，活性成分系环糊精包裹的分子碘，每片含碘量为15MG。体外试验证明，当西地碘有效碘浓度为10PPM时，作用2分钟可杀灭需氧菌大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌；对厌氧消化链球菌，10PPM作用8分钟可全部杀灭，25PPM时，作用8分钟，可有效杀灭不解糖拟杆菌和坏死梭杆菌；120PPM时，作用30分钟，全部杀灭类炭疽杆菌芽胞；50PPM时对真菌有抑菌作用。临床验证结果表明西地碘片的杀菌抗感染作用可靠，并具有收敛，消除粘膜水肿，止痛。

9、作用快、清除口腔臭味，西地碘片可促进口腔溃疡粘膜愈合等功能，供口腔、咽喉局部用药，对口腔粘膜无刺激性。临床上用于慢性咽喉炎、白色念珠菌感染性口炎、口腔溃疡、慢性牙龈炎、牙周炎症及糜烂性扁平苔藓等。0005中耳炎是中耳鼓室粘膜的炎症。多由细菌感染引起。中医称此病为“耳脓”、“耳疳”，认为是因肝胆湿热火邪气盛行引起。中耳炎是累及中耳包括咽鼓管、鼓室、鼓窦及乳突气房全部或部分结构的炎性病变，好发于儿童。可分为非化脓性及化脓性两大类。非化脓性者包括分泌性中耳炎、气压损伤性中耳炎等，化脓性者有急性和慢性之分。特异性炎症太少见，如结核性中耳炎等。0006中耳炎的病因主要有以下6个方面1急性中耳炎是中耳黏膜。

10、的急性化脓性炎症，由咽鼓管途径感染。感冒后咽部、鼻部的炎症向咽鼓管蔓延，咽鼓管咽口及管腔黏膜出现充血、肿胀，纤毛运动发生障碍，引起中耳炎。常见的致病菌主要是肺炎球菌、流感嗜血杆菌等。2鼻涕中含有大量的病毒和细菌，如果两侧鼻孔都捏住用力擤，则压力迫使鼻涕向鼻后孔挤出，到达咽鼓管，引发中耳炎。3游泳时应避免将水咽入口中，以免水通过鼻咽部而进入中耳引发中耳炎。外伤所致的鼓膜穿孔，禁止滴任何水样液体，以免影响创口的愈合。可用消毒棉球堵塞外耳道，以免感染诱发中耳炎。4如果婴幼儿仰卧位吃奶，由于幼儿的咽鼓管比较平直，且管腔较短，内径较宽，奶汁可经咽鼓管呛入中耳引发中耳炎。5吸烟包括吸二手烟，也会引起中耳炎。

11、。吸烟可引起全身性的动脉硬化，尤其是香烟中的尼古丁进入血液，使小血管痉挛，血液黏度增加，给内耳供应血液的微动脉发生硬化，造成内耳供血不足，严重影响听力。6长时间用耳机听摇滚类的大分贝的音乐，如果时间较长的话，也说明书CN104055792A2/13页4容易引起慢性中耳炎。0007中耳炎的临床表现主要有以下方面00081、化脓性中耳炎00091急性化脓性中耳炎由化脓性细菌感染引起的中耳炎症，其症状主要是耳痛、流脓。小儿的全身症状比成人明显，可有发热、呕吐等。严重的并发症有颅内并发症，如脑膜炎、脑脓肿等。其他并发症有迷路炎、面神经麻痹等。00102慢性化脓性中耳炎是指中耳黏膜、骨膜或深达骨质的慢性。

12、化脓性炎症。本病在临床上较为常见，常以耳内间断或持续性流脓、鼓膜穿孔、听力下降为主要临床表现，严重时可引起颅内、颅外的并发症。全身症状轻重不一。可有怕冷、发热、乏力、食欲减退。小儿全身症状较重，常伴呕吐、腹泻等消化道症状。鼓膜一旦穿孔，体温即逐渐下降，全身症状明显减轻。耳痛耳深部疼痛，逐渐加重。如搏动性跳痛或刺痛，可向同侧头部或牙齿放射。吞咽及咳嗽时耳痛加重，耳痛剧烈者夜不能眠，烦躁不安。鼓膜穿孔流脓后，耳痛顿减。耳流脓是本病的主要症状，可为黏液、黏脓或纯脓性。非危险型流脓较稀薄，无臭味。危险型流脓虽不多，但较稠，多为纯脓性，并伴有异臭味。听力减退及耳鸣开始感耳闷，继则听力渐降，伴耳鸣。耳痛剧。

13、者耳聋可被忽略。有些患者可伴眩晕，穿孔后耳聋反而减轻。耳聋轻重不一，因多是单耳发病，易被忽视。一般为传导性聋。00112、非化脓性中耳炎、分泌性中耳炎00121听力下降急性分泌性中耳炎大多可于感冒后、乘飞机下降或潜水时，出现听力下降，可有“自声增强”现象。慢性分泌性中耳炎患者耳聋的严重程度常有波动。压迫耳屏或头位改变时，听力可有所改善，中耳积液黏稠时，听力不会因为头位的变动而改变。儿童多无听力下降的主诉，表现为对父母的呼唤不理睬，注意力不集中，或看电视时要求过大的音量。00132耳痛急性分泌性中耳炎时可有轻微耳痛，慢性分泌性中耳炎多在继发感染时可出现耳痛。00143耳内闷胀感或闭塞感。0015。

14、4耳鸣一般不重，可为间歇性，当头部运动、打呵欠或擤鼻时可闻及气过水声。少数分泌性中耳炎患者还可出现耳内流水，但是持续时间甚短，仅为数小时或1天左右。00165耳镜检查急性期鼓膜周边有放射状血管纹。鼓膜紧张部内陷，表现为光锥缩短、变形或消失；锤骨柄向后、上方移位；锤骨短突外突明显。鼓室积液时鼓膜失去正常光泽，呈淡黄、橙红或琥珀色；慢性者鼓膜乳白色或灰蓝色，不透明。若分泌物为浆液性，且未充满鼓室，可透过鼓膜见到液平面，呈凹面向上的弧形线，透过鼓膜有时可见到气泡，咽鼓管吹张后气泡增多；若鼓室内积液多，则鼓膜外突，鼓膜活动度受限。0017目前对中耳炎的治疗主要有如下方式1积极治疗上呼吸道病灶性疾病，如。

15、慢性鼻窦炎、慢性扁桃体炎。2药物治疗单纯型以局部用药为主，可用抗生素水溶液或抗生素与类固醇激素类药物混合液，如025氯霉素液、氯霉素可的松液、氧氟沙星滴耳液等，治疗中耳炎及外耳道炎等。3局部用药注意事项用药前先清洗外耳道及中耳腔内脓液，可用3双氧水或硼酸水清洗，后用棉花签拭净或以吸引器吸尽脓液方可滴药。脓量多时用水剂，量少时可用硼酸酒精。4鼓膜大穿孔影响听力，可行鼓膜修补术或鼓室成形术。0018然而现有的使用抗生素的方法仍然存在诸多局限，例如治疗效果有限。因此，本领说明书CN104055792A3/13页5域技术人员仍然期待的提供一种新的治疗耳病特别是中耳炎的新方法以供临床使用，特别地期待这种。

16、方法具有优良的治疗效果。发明内容0019本发明的目的在于提供一种新的治疗耳疾特别是中耳炎的新方法，特别地期待这种方法具有优良的治疗效果。本发明人出人意料地发现，以西地碘为活性成分制成的耳用药剂对中耳炎具有优良的治疗效果。本发明基于此发现而得以完成。0020为此，本发明第一方面提供了一种用于滴耳用的固体药物组合物，其包括西地碘即碘的环糊精包合物、稀释剂。0021根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的稀释剂是水溶性稀释剂。0022根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的稀释剂是水溶性稀释剂，选自葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗糖等以及它们的组合。。

17、在一个实施方案中，所述水溶性稀释剂选自乳糖、甘露醇以及其组合。0023根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含西地碘的量以碘I计为5重量份，稀释剂的量为20200重量份例如稀释剂的量为25150重量份，例如为30100重量份。0024根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有20100DYN/CM的表面张力。0025根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有3080DYN/CM的表面张力。0026根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物。

18、组合物，其用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有4070DYN/CM的表面张力。0027根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。0028根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈片剂的形式。0029根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈片剂的形式，该片剂基本上是通过以下方式制备得到使西地碘与稀释剂混合均匀的物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置1224小时；接着将该粉末物料挤压成大块的片状物，再将所得片状物破碎成小颗粒，干燥，压制成片剂。本发明人出人意料。

19、地发现，通过此工艺方法处理，比之于用常规工艺处理，可以有效地降低所得片剂在溶解于水后所得溶液的表面张力。而这种具有低表面张力溶液的片剂在用于中耳炎时，出人意料地显示具有更高的治疗效果。0030根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述乙醇是3098乙醇，例如4095乙醇，例如5090乙醇。0031根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈片剂的形式，其任选地还包括任选的崩解剂、任选的粘合剂、和/或任选的润滑剂。0032根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的崩解剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的崩解剂，例如但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维说明。

20、书CN104055792A4/13页6素钠、微晶纤维素、玉米淀粉等。由于期待本发明固体药物组合物中水中完全溶解，并且在本发明片剂在实际使用时，可以通过外力振摇的方式使药片分散溶解而不必担心片剂不崩解的问题。因此，在一个实施方案中，本发明固体药物组合物例如片剂中可以不添加崩解剂。0033根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的粘合剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的粘合剂，例如但不限于水和含水乙醇它们亦通常称为制备颗粒时的润湿剂、淀粉浆、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制备颗粒是优先的。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总。

21、重量的05，特别是02对于使用水或含水乙醇的情形，其用量为0，鉴于本发明使用预压片制粒的工艺处理，因此在本发明的一些实施方案中，这些片剂可以不加粘合剂。或者这些粘合剂例如HPMC、PVP可以以干粉的形式加入。0034根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的润滑剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的润滑剂，例如但不限于分子量400010000的PEG、硬脂酸、硬脂酸镁等。如果需要，优选的润滑剂是PEG。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的025，特别是052。0035进一步地，本发明第二方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述固体药物。

22、组合物在制备用于预防和治疗耳部炎症性疾病的用途。0036根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述耳部炎症性疾病是发生于中耳、内耳等处的炎症性疾病。0037根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述耳部炎症性疾病是中耳炎。0038根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述中耳炎包括非化脓性中耳炎和化脓性中耳炎。0039根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述化脓性中耳炎包括急性化脓性中耳炎和慢性化脓性中耳炎。0040根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述耳部炎症性疾病是由细菌感染引起的炎性疾病。0041根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述细菌感染是指选自下列。

23、的细菌感染金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、乙型副伤寒沙门菌、甲型链球菌、乙型链球菌、肺炎双球菌、痢疾志贺菌、变形杆菌、克雷伯菌、产气杆菌、聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、枯草杆菌。当在试验中使用到时，这些细菌均从临床分离得到并且通常是非常容易地分离得到的并且经鉴定；另外，在本发明使用到时，用于质控菌株为金黄色葡萄球菌ATCC26112和铜绿假单胞菌ATCC10211。0042鉴于本发明固体药物组合物是将作为滴耳剂使用的，在临床使用时将其与适宜量的溶媒混合溶解制成溶液，因此，本发明第三方面提供了一种药盒产品。0043根据本发明第三方面任一实施方案的药盒。

24、产品，其包括包装盒，包裹在该包装盒内的固体药物组合物和用于溶解该固体药物组合物的溶媒。0044根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。0045根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包括说明书CN104055792A5/13页7西地碘即碘的环糊精包合物、稀释剂。0046根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中所述的稀释剂是水溶性稀释剂。0047根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中所述的稀释剂是水溶性稀释剂，选自葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗。

25、糖等以及它们的组合。在一个实施方案中，所述水溶性稀释剂选自乳糖、甘露醇以及其组合。0048根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包含西地碘的量以碘I计为5重量份，稀释剂的量为20200重量份例如稀释剂的量为25150重量份，例如为30100重量份。0049根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有20100DYN/CM的表面张力。0050根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有3080DYN/C。

26、M的表面张力。0051根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物用水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液时，该溶液具有4070DYN/CM的表面张力。0052根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物是呈片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。0053根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物是呈片剂的形式。0054根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物是呈片剂的形式，该片剂基本上是通过以下方式制备得到使西地碘与稀释剂混合均匀的物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用乙醇饱和空气氛的密封箱中密。

27、封处置1224小时；接着将该粉末物料挤压成大块的片状物，再将所得片状物破碎成小颗粒，干燥，压制成片剂。本发明人出人意料地发现，通过此工艺方法处理，比之于用常规工艺处理，可以有效地降低所得片剂在溶解于水后所得溶液的表面张力。而这种具有低表面张力溶液的片剂在用于中耳炎时，出人意料地显示具有更高的治疗效果。0055根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述乙醇是3098乙醇，例如4095乙醇，例如5090乙醇。0056根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中是呈片剂的形式，其任选地还包括任选的崩解剂、任选的粘合剂、和/或任选的润滑剂。0057根据本发明第三方面任一实。

28、施方案的药盒产品，其中所述的崩解剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的崩解剂，例如但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米淀粉等。由于期待本发明固体药物组合物中水中完全溶解，并且在本发明片剂在实际使用时，可以通过外力振摇的方式使药片分散溶解而不必担心片剂不崩解的问题。因此，在一个实施方案中，本发明固体药物组合物例如片剂中可以不添加崩解剂。0058根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的粘合剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的粘合剂，例如但不限于水和含水乙醇它们亦通常称为制备颗粒时的润湿剂、淀粉浆、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制备颗粒是优先说明。

29、书CN104055792A6/13页8的。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的05，特别是02对于使用水或含水乙醇的情形，其用量为0，鉴于本发明使用预压片制粒的工艺处理，因此在本发明的一些实施方案中，这些片剂可以不加粘合剂。0059根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的润滑剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的润滑剂，例如但不限于分子量400010000的PEG、硬脂酸、硬脂酸镁等。如果需要，优选的润滑剂是PEG。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的025，特别是052。0060根据本发明第三。

30、方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的溶媒选自水、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等。0061根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的溶媒的量是，使得所述固体药物组合物溶解于其中时，溶液中的碘I浓度达到025MG/ML的范围，例如达到0525MG/ML的范围，例如达到052MG/ML的范围。0062根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中还包括该药盒产品的使用说明书。在一个实施方案中，所述使用说明书中记载了使用该药盒产品前将所述固体药物组合物加入到所述溶媒中溶解的操作步骤。0063本发明第四方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述的固体药物组合物特。

31、别是片剂的方法，其基本上包括以下步骤使西地碘与稀释剂混合均匀的物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置1224小时；接着将该粉末物料挤压成大块的片状物，再将所得片状物破碎成小颗粒，干燥，压制成片剂。0064根据本发明第四方面的方法，其中所述固体药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。0065本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。0066本发明所引述的所有。

32、文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。0067下面对本发明的各个方面作进一步描述。0068在以下制备实施例部分或实验例部分中，如未另外提及，所述的西地碘是如CN1028485C发明专利说明书，专利号ZL901066826说明书实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，经硫代硫酸钠滴定法测定，配制的该西地碘每克物料中包含165MG。

33、有效碘I，环糊精为环糊精。0069本发明的实质在于发现西地碘采用本发明所述特定组合呈现出优良的治疗中耳炎的效果，而这种优良的治疗效果出人意料地可通过使组合物水溶液的表面张力在本发明说明书CN104055792A7/13页9所述范围内而达成。另外，已经发现，对于本发明配方的组合物，当使用常规制备工艺制备成固体药物制剂例如片剂时，其水溶液显示具有85DYN/CM的表面张力。而当使用本发明特定工艺时，其水溶液显示具有70DYN/CM的表面张力。尽管本发明组合物采用了特定的工艺获得这种具有低表面张力性质的片剂，但是该固体药物组合物在物质组成上与作为比较试验的常规方法制备的片剂是完全相同的因为作为水或含。

34、水乙醇的制粒润湿剂在最终被干燥除去，因此本发明优良的治疗效果应当归因于组合物低表面张力的这一性质。进一步地，鉴于获得低表面张力的本发明固体药物组合物可以通过多种方法实现，例如通过本发明5090浓度范围内的乙醇进行处理，随着制药技术的发展，可以预期，其它可实现使片剂水溶液降低表面张力的制备工艺同样可以实现本发明目的。即，本发明组合物不限于其特定的制备工艺。0070另外，不论作为活性原料的西地碘是以何种方式制备，本领域技术人员根据本发明公开完全能够预期其它获得西地碘的替换方案亦可实现本发明目的。在本发明中，西地碘可简称为CDI。具体实施方式0071所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应。

35、被解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料1万单位制剂例如片剂的量制备。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。0072表面张力测定法本发明各种片剂或其它形式的固体药物组合物的表面张力特征照本方法测定；取供试品适量，加双蒸水溶解并稀释制成含碘I的浓度为1MG/ML的溶液，该溶液用JYW200B微控全自动表面张力仪/界面张力仪承德金和仪器制造有限公司产测定其表面张力，结果以DYN/CM为单位表示。0073A、制备例部分0074。

36、本部分制备了一些具有本发明特征的固体药物组合物。0075制备例1西地碘片剂的制备0076配方以每片量计0077西地碘含有效碘I为5MG，0078乳糖50MG。0079制备方法使西地碘与乳糖充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用75乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置18小时室温下处置；在本发明中未特别说明时均是如此；接着将该粉末物料在挤压机上挤压成大块的片状物使用适宜的大片压片机，制得厚度可以在052CM，直径可以为25CM的大片，这是一种常规的干法制粒方法，再将所得片状物破碎成小颗粒过18目筛，4050干燥，压制成片剂该片剂照气相色谱法检测，未检测到有残余的乙。

37、醇，每片含有效碘I为5MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，即得，该试样记为EX1。0080对照例11参考以上制备例1，不同的仅是在制备时片剂时，将混合物料直接压制成每片含碘I5MG的片剂，所得片剂记为D11粉末直接压片法。说明书CN104055792A8/13页100081对照例12参考以上制备例1，不同的仅是制备方法改为使用以下常规的湿法制粒压片工艺使西地碘与乳糖充分混合；将该混合粉末物料用75乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒在4050干燥，再压制成片剂该片剂照气相色谱法检测，未检测到有残余的乙醇，每片含有效碘I为5MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，所得片剂记为D12湿法制粒压片法。0082对照。

38、例13参考以上制备例1的配方和制法，不同的仅是将西地碘使用中国药典2005版二部第823页所述的聚维酮碘替换制备例所用西地碘每片含有效碘I为5MG，所得片剂记为D13。0083对照例14使用对照例13的配方，但是其制法照对照例12的制法进行，所得片剂记为D14。0084制备例2西地碘片剂的制备0085配方以每片量计0086西地碘含有效碘I为5MG，0087甘露醇50MG。0088制备方法使西地碘与甘露醇充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用80乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置15小时室温下处置；在本发明中未特别说明时均是如此；接着将该粉末物料在挤压机上挤压成。

39、大块的片状物使用适宜的大片压片机，制得厚度可以在052CM，直径可以为25CM的大片，这是一种常规的干法制粒方法，再将所得片状物破碎成小颗粒过18目筛，4050干燥，压制成片剂该片剂照气相色谱法检测，未检测到有残余的乙醇，每片含有效碘I为5MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，即得，该试样记为EX2。0089对照例21参考以上制备例2，不同的仅是在制备时片剂时，将混合物料直接压制成每片含碘I5MG的片剂，所得片剂记为D21粉末直接压片法。0090对照例22参考以上制备例2，不同的仅是制备方法改为使用以下常规的湿法制粒压片工艺使西地碘与甘露醇充分混合；将该混合粉末物料用80乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将。

40、湿颗粒在4050干燥，再压制成片剂该片剂照气相色谱法检测，未检测到有残余的乙醇，每片含有效碘I为5MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，所得片剂记为D22湿法制粒压片法。0091对照例23参考以上制备例2的配方和制法，不同的仅是将西地碘使用中国药典2005版二部第823页所述的聚维酮碘替换制备例所用西地碘每片含有效碘I为5MG，所得片剂记为D23。0092对照例24使用对照例23的配方，但是其制法照对照例22的制法进行，所得片剂记为D24。0093另外，单独提供西地碘原料、聚维酮碘原料、乳糖、甘露醇四者，以用于测定它们的表面张力特征。其中乳糖和甘露醇在配制成水溶液时，其浓度相当于制备例1片剂在水中的。

41、测定浓度，即均为10MG/ML。0094照表面张力测定法测定以上EX1、D11D14、EX2、D21D24各片剂以及西地碘原料、聚维酮碘原料、乳糖、甘露醇的表面张力，结果分别如下表1。0095表1说明书CN104055792A109/13页110096EX1573DYN/CM；EX2657DYN/CM；D11853DYN/CM；D21877DYN/CM；D12887DYN/CM；D22844DYN/CM；D13865DYN/CM；D23885DYN/CM；D14851DYN/CM；D24856DYN/CM；西地碘913DYN/CM；乳糖637DYN/CM；聚维酮碘968DYN/CM；甘露醇60。

42、6DYN/CM0097从上述结果可见，西地碘与乳糖或甘露醇组合，并且采用本发明方法制备时，可以大大降低组合物的表面张力，但是未经本发明方法处理，或者是同为碘制剂的聚维酮碘，却未呈现这种变化趋势。0098另外，分别参照制备例1的配方和制法，不同的仅是将其中的乳糖替换为葡萄糖、山梨醇、果糖、氯化钠、蔗糖五者，制备得到的片剂经测定，它们的水溶液的表面张力均在8088DYN/CM范围内，显示虽然均具有与乳糖类似溶解性的这些常用辅料却不能有效地降低其水溶液的表面张力。0099制备例3西地碘片剂的制备0100配方以每片量计0101西地碘含有效碘I为5MG，0102乳糖30MG。0103制备方法使西地碘与乳。

43、糖充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用90乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置12小时；接着照制备例1的方法制备成片剂，该试样记为EX3。该片剂溶液的表面张力为613DYN/CM。0104制备例4西地碘片剂的制备0105配方以每片量计0106西地碘含有效碘I为5MG，0107乳糖100MG。0108所用的西地碘是以羟丙基环糊精照CN1028485C实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，该西地碘每克物料中包含173MG有效碘I。0109制备方法使西地碘与乳糖充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用90乙醇饱和空气氛的密。

44、封箱中密封处置24小时；接着照制备例1的方法制备成片剂，该试样记为EX4。该片剂溶液的表面张力为432DYN/CM。0110制备例5西地碘片剂的制备0111配方以每片量计0112西地碘含有效碘I为5MG，0113甘露醇80MG。说明书CN104055792A1110/13页120114所用的西地碘是以环糊精照CN1028485C实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，该西地碘每克物料中包含155MG有效碘I。0115制备方法使西地碘与甘露醇充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用60乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置12小时；接着照制备例1的方法制备成片。

45、剂，该试样记为EX5。该片剂溶液的表面张力为676DYN/CM。0116制备例6西地碘片剂的制备0117配方以每片量计0118西地碘含有效碘I为5MG，0119甘露醇75MG。0120所用的西地碘是以环糊精照CN1028485C实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，该西地碘每克物料中包含147MG有效碘I。0121制备方法使西地碘与甘露醇充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用80乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置15小时；接着照制备例1的方法制备成片剂，该试样记为EX6。该片剂溶液的表面张力为582DYN/CM。0122另外，以上制备例3、制备例4、。

46、制备例5、制备例6的配方，分别照对照例11、对照例12方法制备片剂，所得8种片剂的溶液的表面张力均在8188DYN/CM范围内。0123制备例7西地碘片剂的制备0124配方以每片量计01250126制备方法使西地碘与乳糖、羧甲基淀粉钠具有崩解剂的作用、PVPK30作为干粘合剂充分混合；将该混合粉末物料以不超过一厘米的厚度平辅在不锈钢平板上，再置于用75乙醇饱和空气氛的密封箱中密封处置18小时；接着将该粉末物料在挤压机上挤压成大块的片状物使用适宜的大片压片机，制得厚度可以在052CM，直径可以为25CM的大片，这是一种常规的干法制粒方法，再将所得片状物破碎成小颗粒过18目筛，4050干燥，再与P。

47、EG6000作为润滑剂混合均匀，压制成片剂该片剂照气相色谱法检测，未检测到有残余的乙醇，每片含有效碘I为5MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，即得，该试样记为EX8。该片剂溶液的表面张力为593DYN/CM。0127B、试验部分0128试验例1体外杀菌效果0129照CN1028485C中国专利号ZL901066826说明书3栏实施例二之1“西地碘含片杀菌效力”所载的方法，以EX1片剂、D11D14片剂、EX2片剂、D21D24片剂、EX3EX7片剂、西地碘原料、聚维酮碘原料为试药，测试这些试药含碘量均为10PPM对乙型溶血性链球菌、不解糖拟杆菌、厌氧消化链球菌、坏死梭杆菌在2MIN和10MIN时的。

48、杀灭率，说明书CN104055792A1211/13页13结果显示，全部试样对四种细菌在2MIN时的杀灭率均低于75，但到10MIN时杀灭率均达100，并且不同试样对同一种细菌的杀灭情况基本相同。0130以上结果表明，这些不同的试样对体外个别口腔常见致病菌的杀灭效果基本上没有差异。0131试验例2体外抑菌效果0132照邵启祥等的文献邵启祥，等，氧氟沙星滴耳液的药效学研究，镇江医学院学报，1996，63215中关于“123MIC的检测方法”，以EX1片剂、D11D14片剂、EX3EX7片剂、西地碘原料、聚维酮碘原料为试药，测试这些试药临床分离得到的以下几株典型且中耳炎常见致病菌的体外抑菌效果以M。

49、IC50，UG/ML，表示金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、甲型链球菌、乙型链球菌、肺炎双球菌、变形杆菌、克雷伯菌、产气杆菌、绿脓杆菌。0133结果，对于每一株细菌，不同的试药的MIC50UG/ML，均以有效碘I计均为相同量值，例如12种物料对金黄色葡萄球菌的MIC50值均为625UG/ML，12种物料对大肠埃希菌的MIC50值均为25UG/ML，12种物料对白色葡萄球菌的MIC50值均为04UG/ML。表明不同试样尽管它们有相同或不同的物质组成、有相同或不同的表面张力特征具有基本相同的体外抑菌效果。0134试验例3对豚鼠急性化脓性中耳炎的体内药效0135照宗莉等的文献宗莉，等，氧氟沙星滴耳剂治疗中耳炎的药效学研究，现代应用药学，1995，12428中关于“2对豚鼠化脓性中耳炎的治疗试验”所载方法，以EX1片剂、D11D14片剂、EX2片剂、D21D22片剂、EX3EX7片剂、西地碘原料、聚维酮碘原料共15个试样为试药，临用前用双蒸水溶解并稀释制成含有效碘1MG/ML的溶液，供滴耳使用，对金黄色葡萄球菌所。