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1、10申请公布号CN104080458A43申请公布日20141001CN104080458A21申请号201280055665122申请日2012091361/534,19420110913USA61K31/575200601A61P17/02200601A61P31/0020060171申请人布莱阿姆青年大学地址美国犹他州普若佛72发明人卡尔吉尼伯格保罗B萨维奇74专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋杨生平54发明名称用于组织创伤的愈合的产品57摘要公开了通过给予包括治疗上有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂CSA的组合物增大组织创伤愈合速率的方法。本文还公开在需要此。
2、种促进的受试者中促进创伤愈合的方法，其包含给予含治疗上有效量的至少一种所述CSA的组合物。另外，本文公开包含至少一种CSA，或其药学上可接受的盐的化合物的组合物，用于组织创伤的治疗。本文还涉及包含此种组合物和此种方法的说明的试剂盒。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014051386PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0552482012091387PCT国际申请的公布数据WO2013/040269EN2013032151INTCL权利要求书6页说明书34页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书6页说明书34页10申请公布号CN104080458AC。
3、N104080458A1/6页21一种用于提高组织创伤愈合速率的方法，其包含提供包括一种阳离子类固醇抗微生物CSA化合物的组织治疗组合物，所述CSA化合物包括类固醇基团和连接至其的多个阳离子基团；和鉴定需要组织创伤加速愈合的受试者并将所述组织创伤与使所述组织治疗组合物接触以提高其愈合速率。2根据权利要求1所述的方法，其中所述组织治疗组合物被应用于开放创伤持续一段足够时间以使所述创伤闭合。3根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组织治疗组合物被应用于闭合创伤。4根据权利要求13任一项所述的方法，其实所述组织治疗组合物被应用于组织撕裂伤或切口点。5根据权利要求14任一项所述的方法，其中所述组织治疗。
4、组合物在至少四次分开的施用中和/或经过至少4天的时间被应用于所述组织创伤。6根据权利要求15任一项所述的方法，其中所述组织治疗组合物通过喷涂应用于所述组织。7根据权利要求16任一项所述的方法，其中所述CSA从药学上可接受的器械被给药，所述器械选自由绷带、外科敷料、纱布、粘合带、外科缝合钉、夹子、止血钳、子宫内节育器、缝合线、套管针、导管、管、胶原海绵和植入物组成的组。8根据权利要求17任一项所述的方法，其中所述受试者为脊椎动物。9根据权利要求18任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。10根据权利要求19任一项所述的方法，其中所述受试者为非人类的哺乳动物。11根据权利要求19任一项所述的方。
5、法，其中所述受试者为人类、马或狗。12根据权利要求19任一项所述的方法，其中所述受试者为新生儿且所述组织创伤为所述新生儿的肚脐。13根据权利要求111任一项所述的方法，其中所述组织治疗组合物用于兽用。14根据权利要求113任一项所述的方法，其中所述组织创伤不是烧伤。15根据权利要求114任一项所述的方法，其中所述组织创伤包括慢性感染。16根据权利要求115任一项所述的方法，其中所述组织治疗组合物包括浓度在00150WT/WT范围内的所述CSA。17根据权利要求116任一项所述的方法，其中所述组织治疗组合物包括浓度在约00120WT/WT范围内的所述CSA。18根据权利要求117任一项所述的方法。
6、，其中所述组织治疗组合物包括约004WT/WT浓度的所述CSA。19根据权利要求118任一项所述的方法，其中所述多个阳离子基团各自通过可水解酯键连接至所述类固醇基团。20根据权利要求119任一项所述的方法，其中所述CSA为式V的化合物或其药学上可接受的盐权利要求书CN104080458A2/6页3其中环A、B、C和D独立地为饱和的，或完全或部分不饱和的，条件是环A、B、C和D中的至少两个为饱和的；M、N、P和Q独立地为0或1；和R1R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷。
7、氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、。
8、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链包括甘氨酸的侧链，即H，且PG为氨基保护基团。21根据权利要求20所述的方法，其中R1到R4、R6、R7,R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基。
9、烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链包括甘氨酸的侧链，即H，且PG为氨基保护基团；并且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化。
10、合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷权利要求书CN104080458A3/6页4基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基组成的组，其。
11、中Q5为任意氨基酸的侧链，PG为氨基保护基团，条件是R14、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、季氨基烷基羧基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、PGHNHCQ。
12、5COO、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。22根据权利要求2021任一项所述的方法，其中R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的C1C18烷基、取代或未取代的C1C18羟烷基、取代或未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷基羧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基C1C18。
13、烷基、取代或未取代的C1C18卤代烷基、取代或未取代的C2C6烯基、取代或未取代的C2C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷基羧基、取代或未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的C1C18叠氮基烷氧基、取代或未取代的C1C18氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的C1C18胍基烷氧基、,取代。
14、或未取代的C1C18季铵基烷基羧基和取代或未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链包括甘氨酸的侧链，即H，且PG为氨基保护基团；当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的C1C18烷基、取代或未取代的C1C18羟烷基、取代或未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1C18卤代烷基、取代或未取代的C2C6烯基、取代或未取代的C2C6炔基、氧。
15、代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基、取代或未取代的C1C18氨基烷基羧基、取代或未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CO权利要求书CN104080458A4/6页5NH、取代或未取代的C1C18叠氮基烷氧基、取代或未取代的C1C18氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的C1C18胍基烷氧基和C1C18胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，且PG为氨基保护基团；条件是R14、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R。
16、18中的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的C1C18氨基烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基、取代或未取代的C1C18氨基羧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、取代或未取代的C1C18季铵基烷基羧基、取代或未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、H。
17、2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的C1C18叠氮基烷氧基、取代或未取代的C1C18氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的C1C18胍基烷氧基和取代或未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组。23根据权利要求2022任一项所述的方法，其中所述CSA化合物具有式IA24根据权利要求2023任一项所述的方法，其中至少R3、R7和R12独立地为氨基烷氧基或氨基烷基羧基。25根据权利要求2024任一项所述的方法，其中R18为烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羧烷基或C羧烷基。26根据权利要求2025任一项所述的方法，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，选。
18、自由下列组成的组权利要求书CN104080458A5/6页627根据权利要求2026任一项所述方法，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，为权利要求书CN104080458A6/6页7权利要求书CN104080458A1/34页8用于组织创伤的愈合的产品0001相关申请的交叉引用0002本申请要求2011年9月13日提交的，题为“用于创伤愈合的组合物和方法COMPOSITIONSANDMETHODSFORWOUNDHEALING”的美国临时专利申请第61/534194号的权益，其在此通过引用的方式并入本文。技术领域0003本发明涉及在动物中使用阳离子类固醇抗微生物剂CSA用于提高组织创伤的愈合。
19、速率的组合物和方法。背景技术0004创伤愈合是一个复杂和动态的自我修复过程以在发生损伤后恢复细胞结构和组织层。所述人类创伤愈合过程中被分成三个不同的期炎症期，增生期和重塑期。所述创伤愈合过程可进一步超出所述三大阶段分为复杂而协调的一系列生化事件，其包括趋化作用、吞噬作用、新生胶原蛋白生成、胶原蛋白降解、以及胶原蛋白重塑以修复损害。另外，血管生成、上皮形成、和新的糖胺聚糖GAG和蛋白聚糖的生产对于所述创伤愈合过程是至关重要的。这些生物过程的终点导致正常的皮肤结构被成纤维细胞介导的瘢痕组织替换。0005所述炎症期发生之前，凝血级联开始通过凝血停止失血。一旦凝血已开始，各种可溶性因子包括趋化因子和细。
20、胞因子，被释放以吸引细胞到损伤位点。生长因子，其为由血小板释放的细胞因子，刺激细胞加速其分裂速度，导致提高的愈合速率。血小板还释放其他前炎症因子比如5羟色胺、缓激肽、前列腺素，前列环素、血栓素、和组胺，从而服务于多种用途，包括增加细胞增殖和迁移到该地区，并导致血管变得扩张且多孔。0006所述炎症期可以进一步细分为四个生化过程。首先，紧接着血管被破坏之后，破裂的细胞膜释放炎症因子如导致血管收缩的血栓素和前列腺素以预防失血并收集炎症细胞和因子。第二，多形核中性粒细胞PMN到达所述创伤位点，吞噬碎片和细菌。中性粒细胞还通过分泌分解受损害组织的蛋白酶来净化创伤。第三，中性粒细胞通过碎片、细菌、中性粒细。
21、胞、受损害细胞和组织、以及任意其它外来细胞或物质的吞噬作用来净化所述受损伤区域。巨噬细胞还分泌的若干的把创伤愈合推向下一期的因子。最后，炎症消失，分泌更少炎症因子，现有的被分解，且在创伤位点中性粒细胞和巨噬细胞的数目减少。0007所述增生期始于在创伤位点成纤维细胞的到达，标志着增生期的开始，其生物学上始于血管生成。血管生成或新生血管形成是在血管内皮细胞迁移到所述创伤区域时，同时出现成纤维细胞增殖的过程。纤维素增生和肉芽形成在血管生成期间开始，作为成纤维细胞聚集和细胞外基质形成的结果。然后胶原蛋白和纤连蛋白通过在组织肉芽形成位点的成纤维细胞沉积。一旦胶原蛋白沉积发生，由于到达新沉积的细胞外基质的。
22、角化细胞的存在，发生上皮形成。所述增生期的最后步骤是收缩，这需要新生成肌细胞的存在以将所述瘢痕组织连接到周围的健康组织并将所述瘢痕组织的边缘拉倒一起，恢复抗张强度至先前受损伤区域周围的皮肤。说明书CN104080458A2/34页90008存在发展组合物和方法以增强创伤愈合的需要。发明内容0009本文公开了通过提高愈合速率在受试者中治疗创伤的方法和组合物。所述提升的愈合速率使用阳离子类固醇抗菌CSA的化合物来实现。所述CSA化合物包括固醇骨架和多个连接至其的阳离子基团。0010使用CSA的组织创伤治疗具有令人惊奇和意想不到的提高创伤愈合速率的结果。实验数据表明，提高的创伤愈合速率不同于CSA已。
23、知的抗微生物效果。当应用于活体受试者的创伤位点，本文所描述的CSA化合物对创伤愈合速率具有深刻且令人惊讶的效果。所述提高的愈合速率在许多实例中几倍快于使用传统的抗微生物剂的愈合速率。研究表明，创伤愈合的这种增强至少部分不同于抗微生物利益。CSA已被发现提高愈合速率，甚至在其中抗微生物的负载是非常低的的创伤中，或在感染未出现的情况下。0011提高的愈合速率结果是与使用传统的抗微生物化合物的治疗相比更健康且更自然的组织形成。所述提高的愈合速率的作用机理目前正在研究中。据信提高的组织愈合速率是由成纤维细胞迁移的增加和在创伤位点增强的上皮生长因子引起的，然而本发明并不限于任意特定的机理。受试者也表现出。
24、显著降低的对于疼痛的敏感性。对于被认为仅有对抗外来微生物活性的CSA这些利益是意想不到的。0012在一些实施方案中，描述用于在受试者中提高创伤愈合速率的方法。该方法包括I提供包括一种阳离子类固醇抗微生物CSA化合物的组织治疗组合物，所述CSA化合物包括类固醇基团和连接至其的多个阳离子基团；II鉴定需要加速的组织创伤愈合的受试者；和III将所述组织创伤与使所述组织治疗组合物接触以提高其愈合速率。0013在一些实施方案中，本发明涉及用于新颖的治疗创伤方法的CSA。特别地，本发明涉及具有固醇骨架和连接至其的多个阳离子基团的药学上可接受的CSA化合物，其中所述CSA化合物用于在受试者中提高创伤愈合速率。
25、。0014在一些实施方案中，所述CSA为式V的化合物或其药学上可接受的盐00150016在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐，选自式I的化合物0017说明书CN104080458A3/34页100018在一些实施方案中，所述CSA，或其药学上可接受的盐，选自式IA的化合物00190020在一些实施实例中，环A、B、C和D独立地为饱和的，或完全或部分不饱和的，条件是环A、B、C和D的至少两个为饱和的；M、N、P和Q独立地为0或1；R1到R4、R6、R7,R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代。
26、或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、PGHNHCQ5。
27、COO、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链包括甘氨酸的侧链，即H，且PG为氨基保护基团；且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、。
28、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，PG为氨基保护基团，条件是R14、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取说。
29、明书CN104080458A104/34页11代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、季氨基烷基羧基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。0021在一些实施方案中，R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16,和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的C1C18烷基、取代或未取代的C1C18羟烷基、取代或未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、取代或未取。
30、代的C1C18烷基羧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18卤代烷基、取代或未取代的C2C6烯基、取代或未取代的C2C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷基羧基、取代或未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的C1C1。
31、8氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的C1C18叠氮基烷氧基、取代或未取代的C1C18氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的C1C18胍基烷氧基、,取代或未取代的C1C18季铵基烷基羧基和取代或未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链包括甘氨酸的侧链，即H，且PG为氨基保护基团；且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和。
32、R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的C1C18烷基、取代或未取代的C1C18羟烷基、取代或未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1C18卤代烷基、取代或未取代的C2C6烯基、取代或未取代的C2C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基、取代或未取代的C1C18氨基烷基羧基、取代或未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的C1C18叠氮基烷氧基、取代或未。
33、取代的C1C18氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的C1C18胍基烷氧基和C1C18胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，且PG为氨基保护基团；条件是R14、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的C1C18氨基烷基、取代或未取代的C1C18氨基烷氧基、取代或未取代的C1C18氨基羧基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、取代或未取代的C1C18氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基C1C18烷基、取代或未取代的C1C18。
34、氨基烷氧基C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、取代或未取代的C1C18季铵基烷基羧基、取代或未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、H2NHCQ5COO、H2NHCQ5CONH、取代或未取代的C1C18叠氮基烷说明书CN104080458A115/34页12氧基、取代或未取代的C1C18氰基烷氧基、PGHNHCQ5COO、取代或未取代的C1C18胍基烷氧基和取代或未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组。0022在一些实施方案中，R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独。
35、立地选自由氢、羟基、未取代的C1C18烷基、未取代的C1C18羟烷基、未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷基羧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基C1C18烷基、氧代、未取代的C1C18氨基烷氧基、未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18氨基烷基羧基、未取代的C1C18氨基烷氨基羰基、未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18。
36、烷基、未取代的C1C18胍基烷氧基、未取代的C1C18季铵基烷基羧基和未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组；当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、未取代的C1C18烷基、未取代的C1C18羟烷基、未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷基羧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷基、C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18氨基烷基、未取代的芳。
37、基、未取代的芳氨基C1C18烷基、氧代、未取代的C1C18氨基烷氧基、未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18氨基烷基羧基、未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、未取代的C1C18胍基烷氧基、未取代的C1C18季铵基烷基羧基和未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组；条件是R14、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由氢、羟基、未取代的C1C18烷基、未取代的C1C18羟烷基、未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、未取代的。
38、C1C18烷基羧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18氨基烷基,未取代的芳基、未取代的芳氨基C1C18烷基、氧代、未取代的C1C18氨基烷氧基、未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18氨基烷基羧基、未取代的C1C18氨基烷基氨基羰基、未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、未取代的二C1C18烷基氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、未取代的C1C18胍基烷氧基、未取代的C1C18季铵基烷基羧基和未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组。
39、。0023在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的C1C18烷基、未取代的C1C18羟烷基、未取代的C1C18烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷基羧基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18烷氨基C1C18烷氨基C1C18烷氨基、未取代的C1C18氨基烷基、未取代的芳氨基C1C18烷基、未取代的C1C18氨基烷氧基、未取代的C1C18氨基烷氧基C1C18烷基、未取代的C1C18氨基烷基羧基、未取代的C1C18烷基烷基烷基羰基、未取代的C1C18氨基烷基酰胺基、未取代的二C1C18烷基。
40、氨基烷基、取代或未取代的C羧基C1C18烷基、未取代的C1C18胍基烷氧基、未取代的C1C18季铵基烷基羧基和未取代的C1C18胍基烷基羧基组成的组；且R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、说明书CN104080458A126/34页13R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自由氢和未取代的C1C6烷基组成的组。0024在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的C1C6烷基、未取代的C1C6羟烷基、未取代的C1C16烷氧基C1C5烷基、未取代的C1C16烷基羧基C1C5烷基、未取代的C1C16烷氨基C1C5烷基、C1C16烷氨基C1C5烷氨。
41、基、未取代的C1C16烷氨基C1C16烷氨基C1C5烷氨基、未取代的C1C16氨基烷基、未取代的芳氨基C1C5烷基、未取代的C1C5氨基烷氧基、未取代的C1C16氨基烷氧基C1C5烷基、未取代的C1C5氨基烷基羧基、未取代的C1C5氨基烷基氨基羰基、未取代的C1C5氨基烷基酰胺基、未取代的二C1C5烷基氨基C1C5烷基、取代或未取代的C羧基C1C5烷基、未取代的C1C5胍基烷氧基、未取代的C1C16季铵基烷基羧基和未取代的C1C16胍基烷基羧基组成的组；0025在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢；且R9和R13各自为甲基。002。
42、6在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二烷基氨基烷基；C羧烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。0027在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；且R18选自由烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧烷基；二烷基氨基烷基；C羧烷基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。0028在一些实施方案中R3、R7和R12相同。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷氧基。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷基羧基。0029在一些实施方案中，R18为烷。
43、氨基烷基，在一些实施方案中，为烷氧基羰基烷基。在一些实施方案中，R18为二烷基氨基烷基。在一些实施方案中，R18为烷基羧烷基。在一些实施方案中，R18为C羧烷基。0030在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基C3烷氧基；氨基C3烷基羧基；C8烷氨基C5烷基；C8烷氧基羰基C4烷基；C8烷基羰基C4烷基；二C5烷基氨基C5烷基；C13烷氨基C5烷基；C6烷氧基羰基C4烷基；C羧基C4烷基；和C6烷基羧基C4烷基组成的组。0031在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐为0032说明书CN104080458A137/34页1400330034在一些实施方案中，所述CS。
44、A或其药学上可接受的盐为说明书CN104080458A148/34页1500350036在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为三盐酸盐。0037本发明本发明不背离其精神或本质特征可以以其他具体形式体现。所描述的实施方案在所有方面都仅是说明性的而不是限制性的。因此本发明的范围由所附的权利要求而不是由前述说明表明。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化都包含于其范围。具体实施方式0038定义0039除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有跟这些实施方案所属领域的普通技术人员之一通常理解的相同的含义。本文说明书中所用的术语仅用于描述特殊的实。
45、施方案且不旨在限制所述实施方案。如在说明书和所附的权利要求中所用的，单数形式“一个A”、“一个AN”和“所述THE”旨在还包括复数形式，除非该语境清楚地另外指出。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考通过引用其全文并入本文。0040此申请中所用的术语和短语及其变体，特别在所附的权利要求中，除非另有特意地陈述，应当解释为与限制相反的开放的。如前述的实例，所述术语“包括INCLUDING”应解读为表示“包括且不限于INCLUDING,WITHOUTLIMITATION”，“包括但不限于INCLUDINGBUTNOTLIMITEDTO”及其类似；本文所用的术语“包含COMPRISING”与“。
46、包括INCLUDING”、“含有CONTAINING”或“特征在于CHARACTERIZEDBY”同义，且为包含的或开放的，且不排斥另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“有HAVING”应被解释为“至少有HAVINGATLEAS”；术语“包括INCLUDES”应解释为“包括但不限于INCLUDESBUTISNOTLIMITEDTO”；术语“实例EXAMPLE”用于提供讨论中项目的代表性实例，并非其全部的或限制的列举；且术语例如“优选地PREFERABLY”、“优选的PREFERRED”、所需的“DESIRED”或“可取的DESIRABLE”以及类似含义的词的使用不应理解为表示特定特征对于本发明。
47、的结构或功能为关键的、必要的或甚至重要的，相反仅旨在突出在特殊实施方案中可被或不被应用的可选或另外的特征。另外，术语“包含COMPRISING”应与所述短语“至少有HAVINGATLEAST“或“至少包括INCLUDINGATLEAST”被同义地解释。当用于某过程的语境中，所述术语“包含COMPRISING”表示所述过程至少包括所列举的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的语境中时，所述术语“包含COMPRISING”表示该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，还还可包括另外的特征或组分。同样地,使用连接词“和AND”连接的一组项目不应被解读为需要那些项目的各个和每一。
48、个都在该分组中存在，但却更应该解读为“和/或AND/OR”，除非另有说明书CN104080458A159/34页16特意地陈述。类似地，使用连接词“或OR”连接的一组项目不应该被解读为需要在该组中相互排斥，但却更应该解读为“和/或AND/OR”，除非另有特意地陈述。0041应理解的是，在本文描述的具有一个或更多手心中心的任意化合物中，如果没有特意地指出绝对立体化学，那么各个中心可独立地为R构型或S构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的、或立体异构体混合物。另外应理解的是，在本文描述的具有一个或更多双键的任意。
49、化合物中，所述双键产生可定义为E或Z的几何异构体，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。0042同样地，应理解的是，在任意所描述的化合物中，旨在包括所有的互变异构形式。0043应理解的是，在本文所公开化合物具有未填满的化合价之处，则所述化合价将用氢或其同位素例如氢1氕和氢2氘进行填充。0044应理解的是，本文描述的化合物可被同位素标记。用同位素诸如氘的取代可提供特定的治疗优势，起因于更强的代谢稳定性诸如，例如增长的体内半衰期或降低的剂量需求。在化合物结构中作为代表的各个化学元素可包括所述元素的任意同位素。例如，在化合物结构中氢原子可被明确地公开或理解为存在于该化合物。在氢原子可存在的所述化合物的任意位置，所述氢原子可为氢的任意同位素，包括但不限于氢1氕和氢2氘。因此，本文对于化合物的引用包含所有可能的同位素形式，除非该语境另外清楚的指出。0045应理解的是本文描述的方法和组合包括晶体形式也称为多晶形体，其包括一个化合物同样元素组成的不同晶体堆积排列、无定型相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所描述的化合物同药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇及其类似物以溶剂化的形式存在。在其它的实施方案中，本文所描述的化合物以非溶剂化的形式存在。溶剂化物含有化学计算量的或非化学计算量的溶剂，且可形成于与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇或其类似物的结晶化过程期间。当所述溶剂为水时形成水合。