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1、10申请公布号CN104173302A43申请公布日20141203CN104173302A21申请号201410383947522申请日20140806A61K9/20200601A61K31/4178200601A61K47/3420060171申请人上海信谊百路达药业有限公司地址200023上海市黄浦区打浦路1号金玉兰广场1708室72发明人胡林森李丁康巍梅锦平周力军汪辉赵恺74专利代理机构上海新天专利代理有限公司31213代理人王巍54发明名称一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法。所述奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成奥美沙坦酯固体分散。
2、体2855、粘合剂055、填充剂4070、崩解剂15、润滑剂035。本发明方法将奥美沙坦酯先制成固体分散体，再与其它辅料制成片剂。本发明制剂提高了奥美沙坦酯的溶解速率，溶出度达到9295，增加了生物利用度，另一方面由于分散剂减少了奥美沙坦酯与味蕾的接触几率，起到了掩味的效果，增加了患者的顺应性，有利于临床使用。本发明方法操作简单，宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。51INTCL权利要求书2页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页10申请公布号CN104173302ACN104173302A1/2页21一种奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述奥美沙坦酯。
3、片剂由下列重量百分比的成分组成2一种奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成3一种奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成4根据权利要求13中任一项所述的奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述奥美沙坦酯固体分散体中分散剂选自聚氧化乙烯或聚乙二醇4000中的一种或几种。5根据权利要求13中任一项所述的奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述粘合剂选自权利要求书CN104173302A2/2页3羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素中的一种或几种。6根据权利要求13中任一项所述的奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述填充剂选自糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤。
4、维素或硫酸钙中的一种或几种。7根据权利要求13中任一项所述的奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或羟丙纤维素中的一种或几种。8根据权利要求13中任一项所述的奥美沙坦酯片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸钠中的一种或几种。9如权利要求13中任一项所述的奥美沙坦酯片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤1制备奥美沙坦酯固体分散体将分散剂加热至65110熔融,加入过80120目筛的奥美沙坦酯，搅匀后将熔融物倾倒在2026不锈钢板上，使成24MM薄层，在2026下放置48H，等熔融物成固体后，过5060目筛，制得奥美沙坦酯固体分散体；2制粒。
5、将填充剂、崩解剂分别过7090目筛，与奥美沙坦酯固体分散体混合均匀，加入37粘合剂的乙醇溶液湿法制粒，湿粒过2040目筛整粒，在4060下干燥24小时，再过2030目筛整粒，得干颗粒；3混合将润滑剂过60100目筛后，与干颗粒进行总混合，对总混合物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；4制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混合物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂。10根据权利要求8所述的奥美沙坦酯片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1奥美沙坦酯分散剂重量比为136；所述步骤237粘合剂的乙醇溶液由浓度为7090乙醇溶液与粘合剂搅拌溶解后配制得到。权利要求书CN1041733。
6、02A1/8页4一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及药物制剂，具体涉及制剂，尤其涉及一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法。背景技术0002高血压病是一种临床的常见疾病，其通常会影响到包括血管、肾、脑及心等重要器官，而且会出现与之相应的临床表现。长期研究发现高血压是由于血管的淤积阻塞后导致全身性疾病的局部反应。导致阻塞的物质大多为酸性物质或者油脂，由于其使血管内壁增厚，其中阻塞严重的部位血管的内壁十分狭窄，导致血液流通不畅，使得心脏压力增加，导致血压的升高。0003奥美沙坦酯片作为血管紧张素受体拮抗剂，是治疗高血压的良好药物。其药理作用为在血管紧张素转化酶ACE，激酶的催化下，血管。
7、紧张素IAT转化形成血管紧张素AT。血管紧张素是肾素血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素1型受体AT1拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素的收缩血管作用，达到降压目的。0004目前，奥美沙坦酯片采用的都是常规的片剂制备技术，没有针对奥美沙坦酯作为难溶性化合物释放慢而设计的制剂。由于奥美沙坦酯为难溶性化合物，其较低的水溶性会导致其生物利用度较低，因此，需要改进剂型，开发可以加快奥美沙坦酯溶出的制剂，提高其生。
8、物利用度。另外，因奥美沙坦酯有异味，使患者口服的顺应性下降，也应进行改善，降低异味来提高患者口服的顺应性。发明内容0005本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计加快奥美沙坦酯溶出、生物利用度高、降低异味、制剂稳定并适宜工业化生产的奥美沙坦酯片制剂及其制备方法。0006本发明提供了一种奥美沙坦酯片剂。0007本发明奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成0008说明书CN104173302A2/8页50009优选的，本发明奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成00100011更优选的，本发明奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成00120013所述奥美沙坦酯固体分散体中分散剂。
9、选自聚氧化乙烯、聚乙二醇4000中的一种或几种。0014所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素中的一种或几种。0015所述填充剂选自糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素或硫酸钙中的一种或几种。0016所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或羟丙纤维素LHPC中的一种或几说明书CN104173302A3/8页6种。0017所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸钠中的一种或几种。0018本发明的另一目的是提供了上述一种奥美沙坦酯片剂的制备方法，该方法包括下列步骤00191制备奥美沙坦酯固体分散体0020将分散剂加热至65110熔融,加入过80120目筛的奥美沙坦酯，搅匀后将熔融物倾。
10、倒在2026不锈钢板上，使成24MM薄层，在室温2026下放置48H，等熔融物成固体后，过5060目筛，制得奥美沙坦酯固体分散体；00212制粒将填充剂、崩解剂分别过7090目筛，与奥美沙坦酯固体分散体混合均匀，加入37粘合剂的乙醇溶液湿法制粒，湿粒过2040目筛整粒，在4060下干燥24小时，再过2030目筛整粒，得干颗粒；00223混合将润滑剂过60100目筛后，与干颗粒进行总混合，对总混合物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；00234制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混合物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂。0024本发明方法所述步骤1所述奥美沙坦酯分散剂的重量。
11、比为136。0025本发明方法所述步骤2所述粘合剂乙醇溶液的浓度为7090乙醇溶液与粘合剂搅拌溶解后配制成37粘合剂的乙醇溶液。0026本发明方法先将奥美沙坦酯先制成固体分散体，再与其它辅料制成片剂。目前制备奥美沙坦酯固体分散体以及本发明的方法均未见文献报道。0027本发明制剂一方面提高了奥美沙坦酯的溶出度，达到8590以上，另一方面，由于固体分散体减少了奥美沙坦酯与味蕾的接触几率，起到了掩味的效果，增加了患者的顺应性，有利于临床使用。本发明方法操作简单，宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。具体实施方式0028下面结合具体实施方式对本发明作进一步的描述，并非对保护范围的限制0029本发明实施。
12、例所用原料药奥美沙坦酯来自上海信谊百路达药业有限公司，符合企业质量标准。0030实施例100311采用本发明方法制备奥美沙坦酯片剂003210万片配方奥美沙坦酯2KG、PEG40009KG、羟丙甲纤维素03KG、甘露醇10KG、微晶纤维素3KG、羟丙纤维素LHPC05KG、滑石粉02KG。0033将PEG40009KG加热至66熔融,加入过80目筛的奥美沙坦酯2KG，搅匀后将熔融物倾倒在23的不锈钢板上，使成3MM薄层。在室温23下放置不锈钢板，5H后熔融物成固体，过60目筛，制得奥美沙坦酯固体分散体；0034将甘露醇10KG、微晶纤维素3KG、羟丙纤维素LHPC05KG分别过90目筛，与奥美。
13、沙坦酯固体分散体混合均匀，加入羟丙甲纤维素03KG与75乙醇溶液配制成的4羟丙甲纤维素乙醇溶液进行湿法制粒，过30目筛整湿粒，在60下干燥3小时，再过20目筛干整粒，得干颗粒；说明书CN104173302A4/8页70035将滑石粉02KG过100目筛后，与干颗粒进行总混合，对总混合物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；0036制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂，含量为20MG/片。0037本实施例制备的奥美沙坦酯片，根据国家食品药品监督管理局标准YBH25392006及中国药典2010版检测，结果如下003800392对比例采用现。
14、有方法制备奥美沙坦酯片剂004010万片配方奥美沙坦酯2KG、羟丙甲纤维素03KG、甘露醇10KG、微晶纤维素3KG、羟丙纤维素LHPC05KG、滑石粉02KG。0041将甘露醇10KG、微晶纤维素3KG、羟丙纤维素LHPC05KG分别过90目筛，与已过80目筛的2KG奥美沙坦酯混合均匀，加入羟丙甲纤维素03KG与75乙醇溶液配制成的4羟丙甲纤维素乙醇溶液湿法制粒，过30目筛湿整粒，在60下干燥3小时，再过20目筛干整粒，得干颗粒；0042将滑石粉02KG过100目筛后，与干颗粒进行总混合，对总混合物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；0043制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得。
15、的奥美沙坦酯总混物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂,含量为20MG/片。0044本对比例制备的奥美沙坦酯片，根据国家食品药品监督管理局标准YBH25392006及中国药典2010版检测，结果如下0045说明书CN104173302A5/8页80046上述实施例对比说明在配方相同的条件下，制备方法不同时，采用本发明方法比不采用固体分散体法，对奥美沙坦酯片的溶出度有明显的提升。并且经过受试者亲自尝试两种不同方法制备的片剂，采用本发明方法所得片剂口味明显比不采用固体分散体法要好。0047实施例2本发明方法制备奥美沙坦酯片剂004810万片配方奥美沙坦酯2KG、PEG40008KG、甲基纤维素02KG、糖。
16、粉7KG、微晶纤维素5KG、交联聚维酮1KG、十二烷基硫酸钠04KG。0049将PEG40008KG加热至67熔融,加入过100目筛奥美沙坦酯，搅匀后将熔融物倾倒在22的不锈钢板上，使成4MM薄层。在室温22下放置不锈钢板，等6H熔融物成固体后，过50目筛，制得奥美沙坦酯固体分散体；0050将糖粉7KG、微晶纤维素5KG、交联聚维酮1KG分别过90目筛，与奥美沙坦酯固体分散体混合均匀，加入甲基纤维素02KG与85乙醇溶液配制成的6甲基纤维素乙醇溶液湿法制粒，过20目筛湿整粒，在45下干燥4小时，再过30目筛干整粒，得干颗粒；0051将十二烷基硫酸钠04KG过80目筛后，与干颗粒进行总混合，对总。
17、混合物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；0052制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂，含量为20MG/片。0053本实施例制备的奥美沙坦酯片，根据国家食品药品监督管理局标准YBH25392006及中国药典2010版检测，结果如下0054说明书CN104173302A6/8页90055通过实施例2所述配方及方法制得的片剂，不仅溶出度很高，提高了生物利用度，并且口感好，提高了患者的顺应性，适合临床研究。0056实施例3本发明方法制备奥美沙坦酯片剂005710万片配方奥美沙坦酯2KG、PEG400010KG、聚乙烯吡咯烷酮03KG、乳糖8。
18、KG、微晶纤维素4KG、羟丙纤维素LHPC2KG、滑石粉05KG。0058将PEG400010KG加热至68熔融,加入过80目筛奥美沙坦酯，搅匀后将熔融物倾倒在25的不锈钢板上，使成2MM薄层。在室温25下放置不锈钢板，等4H熔融物成固体后，过60目筛，制得奥美沙坦酯固体分散体；0059将乳糖8KG、微晶纤维素4KG、羟丙纤维素LHPC2KG分别过80目筛，与奥美沙坦酯固体分散体混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮03KG与80乙醇溶液配制成的5聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液湿法制粒，过30目筛湿整粒，在50下干燥3小时，再过30目筛干整粒，得干颗粒；0060将滑石粉05KG过100目筛后，与干颗粒进行总混，。
19、对总混物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；0061制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂，含量为20MG/片。0062本实施例制备的奥美沙坦酯片，根据国家食品药品监督管理局标准YBH25392006及中国药典2010版检测，结果如下0063说明书CN104173302A7/8页100064通过实施例3所述配方及方法制得的片剂，不仅溶出度很高，提高了生物利用度，并且口感好，提高了患者的顺应性，适合临床研究。0065实施例4本发明方法制备奥美沙坦酯片剂006610万片配方奥美沙坦酯2KG、PEG40008KG、羟丙甲纤维素05KG、硫酸钙。
20、7KG、糖粉6KG、羧甲基淀粉钠1KG、硬脂酸镁05KG。0067将PEG40008KG加热至65熔融,加入过100目筛奥美沙坦酯，搅匀后将熔融物倾倒在26的不锈钢板上，使成2MM薄层。在室温26下放置不锈钢板，等7H熔融物成固体后，过50目筛，制得奥美沙坦酯固体分散体；0068硫酸钙7KG、糖粉6KG、羧甲基淀粉钠1KG分别过70目筛，与奥美沙坦酯固体分散体混合均匀，加入羟丙甲纤维素05KG与90乙醇溶液配制成的4聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液湿法制粒，过20目筛湿整粒，在50下干燥4小时，再过20目筛干整粒，得干颗粒；0069将硬脂酸镁05KG过100目筛后，与干颗粒进行总混，对总混物进行含量检测，根据含量检测结果计算应压片重；0070制备奥美沙坦酯片剂根据含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混物进行压片，得到奥美沙坦酯片剂，含量为20MG/片。0071本实施例制备的奥美沙坦酯片，根据国家食品药品监督管理局标准YBH25392006及中国药典2010版检测，结果如下0072说明书CN104173302A108/8页1100730074通过实施例4所述配方及方法制得的片剂，不仅溶出度很高，提高了生物利用度，并且口感好，提高了患者的顺应性，适合临床研究。说明书CN104173302A11。