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1、10申请公布号CN104105687A43申请公布日20141015CN104105687A21申请号201380007968022申请日2013020161/594,59120120203USC07C251/48200601C07D205/04200601C07C22/08200601C07C33/34200601C07C47/5520060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人F高鲁JM赛德尔迈耶C弗格尔74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人沈端54发明名称制备N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯的方法57摘要本发明涉及合成N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚。
2、氨酸乙酯的新方法以及式I的化合物和用于这些方法的其他中间体。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014080486PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0521062013020187PCT国际申请的公布数据WO2013/113915EN2013080851INTCL权利要求书11页说明书24页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书11页说明书24页10申请公布号CN104105687ACN104105687A1/11页21下式的化合物2下式的化合物其中X1是溴、氯或碘。3下式的化合物4下式的化合物权利要求书CN104105687A2/11页35下式的化。
3、合物6下式的化合物7下式的化合物8下式的化合物权利要求书CN104105687A3/11页49下式的化合物10下式的化合物11一种制备如权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括在强碱存在下，使具有下式的化合物权利要求书CN104105687A4/11页5其中X2是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根或另一合适的离去基团，与具有下式的化合物反应12如权利要求11所述的方法，其中，所述碱是氢化钠且该方法在催化量的4二甲氨基吡啶存在下进行。13如权利要求11所述的方法，其中，X2是溴。14如权利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得A使具有下式的化合物其中。
4、X是氯、溴或碘，与格氏试剂反应以形成具有下式的化合物B使式III的化合物与强酸反应，以形成具有下式的化合物C对式IV的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物权利要求书CN104105687A5/11页6D将式V的化合物转化成具有下式的化合物其中X1是溴、氯或碘，所述转化通过在酸的存在下，使式V的化合物与1,3二溴基5,5二乙基乙内酰脲反应当式VI中的X1是溴时，或使式V的化合物与合适的类似化合物反应当X1是氯、氟或碘时来实现；E使式VI的化合物与格氏试剂和二氧化碳反应以形成具有下式的化合物或者，当进行上述反应步骤“E”时，将二甲基甲酰胺加入格氏试剂以形成下式的相应的醛权利要求书CN10410。
5、5687A6/11页7F还原式VII或VIIA的化合物以形成具有下式的化合物G使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成所需的式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。15如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“A”中，X是氯且格氏试剂是异丙基氯化镁氯化锂络合物。16如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“B”中，所述酸是硫酸。17如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“D”中，X1是溴。18如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“D”中，所述酸是硫酸、三氟乙酸、或三氟乙酸和硫酸的混合物。19如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“E”中，所述格氏试剂是丁基锂。
6、丁基氯化镁络合物或丁基锂异丙基氯化镁络合物。20如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“E”中形成式VIIA的醛。21如权利要求14所述的方法，其中，在所述步骤“F”中，所述还原剂是氢化铝锂。22如权利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得A使具有下式的化合物与具有下式的化合物反应以形成具有下式的化合物权利要求书CN104105687A7/11页8B对式XIII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物以及C使式XIV的化合物与N溴代琥珀酰亚胺进行自由基溴化反应，或与氢溴酸进行标准溴化反应，以形成式IX的化合物，其中X2是溴，或者，使式XIV的化合物与式H。
7、X2的合适化合物反应，其中X2如同式IX中所定义的，以形成所需的式IX的化合物。23如权利要求22所述的方法，其中，在所述步骤“C”中，式XIV的化合物与N溴代琥珀酰亚胺、溴或1,3二甲基2,5二溴乙内酰脲以及自由基起始物反应。24如权利要求22所述的方法，其中，所述步骤“A”在碱、膦和钯催化剂的存在下进行。25如权利要求24所述的方法，其中，所述钯催化剂是乙酸钯，且所述碱是甲醇钠，且所述膦是三苯基膦。26如权利要求22所述的方法，其中，所述反应步骤“A”在甲醇中进行。27如权利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得A还原具有下式的化合物其中X5是氯、溴或碘，。
8、以形成具有下式的化合物权利要求书CN104105687A8/11页9其中X5如上所定义，B使式XVI的化合物与具有下式的化合物反应以形成具有下式的化合物C对式XVII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物以及D使式XVIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成所需的式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。28如权利要求27所述的方法，其中，在所述步骤“D”中，式HX2的化合物是溴化氢。29如权利要求27所述的方法，其中，在所述步骤“A”中，使用的还原剂是氢化铝锂。30如权利要求27所述的方法，其中，X5是溴。31如权利要求27所述的方法，其中，所述反应步骤“B”在钯催化剂和膦的存。
9、在下进行。32如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得权利要求书CN104105687A9/11页10A使具有下式的化合物其中X5是氯、溴或碘，与具有下式的化合物反应以形成具有下式的化合物B对式XIX的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物C还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物权利要求书CN104105687A1010/11页11以及D使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成所需的式IX的化合物，其中X2如同式IX中所定义的。33如权利要求32所述的方法，其中，在所述步骤“C”中，所述还原剂是氢化铝锂。34如权利要求32所述的方法。
10、，其中，所述步骤“A”在钯催化剂和膦的存在下进行。35如权利要求32所述的方法，其中，所述步骤“A”在甲醇溶剂中进行。36如权利要求32所述的方法，其中，X5是溴。37如权利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法获得A还原式VII或VIIA的化合物以形成具有下式的化合物以及B使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应以形成所需的式IX的化合物，其中权利要求书CN104105687A1111/11页12X2如同式IX中所定义的。38如权利要求37所述的方法，其中，在所述步骤“A”中，所述还原剂是氢化铝锂。39如权利要求37所述的方法，其中，在所述步骤“B”中，所。
11、述式VIII的化合物与溴化氢反应。40如权利要求37所述的方法，其中，所述步骤“B”的溶剂是乙酸或包含乙酸的混合物。41如权利要求23所述的方法，其中，所述式XIV的化合物与N溴代琥珀酰亚胺和自由基起始物反应，所述自由基起始物为偶氮异丁腈。权利要求书CN104105687A121/24页13制备N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯的方法0001本发明涉及合成N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯的新方法和用于这些方法的中间体。0002发明背景0003化合物N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯是合成药学上活性化合物1414环己基3三氟甲基苄氧基亚氨基乙基苄基BENXYL氮杂环丁烷3羧酸“化合。
12、物A”的中间体。化合物A是可用于治疗免疫疾病例如多发性硬化的鞘氨醇1磷酸酯“S1P”调节剂。化合物A、合成化合物A的方法以及使用化合物A治疗多种疾病的方法参见2011年5月10日授权的美国专利7,939,519。该专利通过引用全文纳入本文。发明内容0004本发明涉及具有下式00050006且化学名为N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯的化合物。此化合物是合成化合物A的中间体。0007本发明还涉及具有下式的化合物00080009此化合物可用作合成式I化合物和化合物A的中间体。0010本发明还涉及具有下式的化合物0011说明书CN104105687A132/24页140012其中X1是溴、氯、碘。
13、或氟，优选溴。这些化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。0013本发明还涉及具有下式的化合物00140015此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。0016本发明还涉及具有下式的化合物00170018此化合物可用作合成式I化合物和化合物A的中间体。0019本发明还涉及具有下式的化合物0020说明书CN104105687A143/24页150021此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。0022本发明还涉及具有下式的化合物00230024此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。0025本发明还涉及具有下式的化合物00260027此化合物可用作自式I化合物合成化合物。
14、A的中间体。0028本发明还涉及制备上述式I化合物的方法，包括在I强碱优选氢化钠或叔丁醇钾或弱碱如碳酸钾或碳酸钠和II催化量的4二甲氨基吡啶的存在下，使具有下式的化合物0029说明书CN104105687A154/24页160030其中X2是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、三氟甲磺酸根或另一合适的离去基团优选溴，与具有下式的化合物反应00310032其中ET是乙基。0033本发明还涉及上述自式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备0034A使具有下式的化合物00350036其中X是溴或碘优选溴与合适的格氏试剂优选地，当X是溴时，为异丙基氯。
15、化镁氯化锂络合物和环己酮反应以形成具有下式的化合物00370038B使式III的化合物与强酸优选硫酸反应，以形成具有下式的化合物0039说明书CN104105687A165/24页170040C对式IV的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物00410042D将式V的化合物转化成具有下式的化合物00430044其中X1是溴、氯、碘或氟优选溴，该转化通过在酸优选三氟乙酸或硫酸和三氟乙酸的混合物的存在下，使式V的化合物与1,3二溴基DIBROMYL5,5二乙基乙内酰脲反应当X1是溴时或与合适的类似化合物反应当X1是氯、氟或碘时而实现。0045E使式VI的化合物与合适的格氏试剂优选丁基锂丁基氯化镁。
16、络合物和二氧化碳反应以形成具有下式的化合物0046说明书CN104105687A176/24页180047F优选用氢化铝锂还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物00480049G使式VIII的化合物进行反应，所述反应优选通过如下方式将式VIII的羟基替换成离去基团I使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应其中X2如在上式IX中所定义的以形成式IX的化合物，其中X2是氯、溴或碘；或II使式VIII的化合物与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应以形成式IX的化合物，其中X2是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根。0050本发明还涉及上述自上述式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的。
17、起始材料通过包含以下步骤的方法制备0051A在钯催化剂优选乙酸钯、膦优选三苯基膦和碱优选甲醇钠的存在下，使具有下式的化合物00520053其中X4是溴、氯或碘，与具有下式的化合物反应00540055以形成具有下式的化合物0056说明书CN104105687A187/24页190057B对式XIII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物00580059C使式XIV的化合物进行自由基溴化反应优选通过与N溴代琥珀酰亚胺反应或自由基氯化反应优选通过与N氯代琥珀酰亚胺反应以产生式IX的化合物，其中X2分别是溴或氯。0060本发明还涉及自式IX化合物制备上述式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包。
18、含以下步骤的方法制备0061A使具有下式的化合物还原00620063其中X5是氯、溴或碘，以形成对应的下式化合物0064说明书CN104105687A198/24页200065其中X5是氯、溴或碘；0066B在钯催化剂和碱的存在下优选在二三苯基膦二氯化钯和碳酸钾或甲醇钠之一的存在下，使所得的式XVI的化合物与具有下式的化合物反应00670068以形成具有下式的化合物00690070C对式XVII的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物0071以及0072D使式XVIII的化合物进行反应，所述反应将式VIII的羟基替换成离去基团，所述反应优选通过如下方式进行I当式IX中的X2是氯、氟或碘时，使。
19、式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应，其中X2如同式IX中所定义的，或II当式IX中的X2是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根时，使式VIII的化合物分别与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或说明书CN104105687A209/24页21甲苯磺酰氯反应。0073本发明还涉及上述从式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备0074A在钯催化剂和碱的存在下优选在二三苯基膦二氯化钯和碳酸钾或甲醇钠之一的存在下，使具有下式的化合物00750076其中X5是氯、溴或碘，与具有下式的化合物反应00770078以形成具有下式的化合物00790080B对式XIX的化合物进行。
20、催化加氢以形成具有下式的化合物0081说明书CN104105687A2110/24页220082C优选用氢化铝锂还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物00830084D使式VIII的化合物进行反应，所述反应将式VIII的羟基替换成离去基团，该反应优选通过如下方式进行I当式IX中的X2是氯、氟或碘时，使式VIII的化合物与式HX2的合适化合物反应，其中X2如同式IX中所定义的，或II当式IX中的X2是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根或对溴苯磺酸根时，使式VIII的化合物分别与甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯反应。0085发明详述0086在所述讨论和之后的反应方案中，X、X1。
21、、X2、X3、X4和X5如上所定义。0087下面通过反应方案IV描述本发明的化合物和方法。0088方案I0089说明书CN104105687A2211/24页230090方案II0091说明书CN104105687A2312/24页240092方案III0093说明书CN104105687A2413/24页250094方案IV0095说明书CN104105687A2514/24页260096方案V0097说明书CN104105687A2615/24页270098方案V续0099说明书CN104105687A2716/24页280100方案1描述从式IX化合物合成式I化合物的方法，其中式IX化合。
22、物通过用式II化合物起始的7步方法制备。此方法的优势在于其允许大规模生产化合物A片段，所述化合物A片段由式I化合物提供。基于方案I，式II的化合物其中X是溴、氯或碘，优选溴与合适的格氏试剂优选异丙基氯化镁氯化锂络合物和环己酮反应以形成式III的化合物当X是氯时，所述格氏化合物优选通过与金属镁反应而形成，当X是碘时，所述格氏化合物优选通过与异丙基氯化镁交换而形成。此反应在约20约30优选约5约10的温度下，在溶剂如二乙醚、四氢呋喃THF或者烷烃如己烷或庚烷、或者2种或多种上述溶剂混合物优选庚烷和THF的混合物中进行。然后，式III的化合物优选原位与强酸如硫酸或磷酸优选硫酸在约10约50优选约20。
23、约25的内部温度IT下反应以形成式IV的化合物，随后使用本领域技术人员熟知的方法例如，甲醇溶剂中的钯碳催化剂，温度为约20约50，且压力为约220BAR将所述化合物催化加氢以生成式V的化合物。所述催化加氢也优选原位进行。0101在约10约20优选约0约5的温度下优选原位溴化式V的化合物产生式VI的化合物其中X1是溴。该溴化可通过将式V的化合物与1,3二溴5,5二甲基乙内酰脲或N溴代琥珀酰亚胺在约10约5优选约0约5的温度下在酸如硫酸、三氟乙酸或硫酸和三氟乙酸的混合物中反应来完成。随后可通过使生成的式VI的卤代化合物优选原位与合适的格氏试剂优选丁基锂丁基氯化镁络合物或丁基锂异丙基氯化镁络合物和二。
24、氧化碳反应将其转变成相应的式VII的羧酸。用适当的类似试剂进行该卤化反应将生成相应的式VI化合物，其中X是氯、氟或碘。二氧化碳优选通过反应混合物冒泡。此反应的合适温度范围是约20约20，优选约5约5。说明书CN104105687A2817/24页29合适的溶剂包括二乙醚、THF、甲基四氢呋喃和烷烃如己烷或庚烷，优选THF。或者，如果进行该反应时在反应混合物中加入二甲基甲酰胺，则形成对应于式VII羧酸的醛VIIA。该醛在室温下是液体，使得不太可能通过结晶纯化该醛。因此，当所述醛形成并在所述方法中向前推进时，来自之前步骤的杂质包括化合物IV的非理想的区域异构体会被带到形成式I的化合物。0102还原。
25、式VII、VIIA或VIII的化合物生成式VIII的化合物。此还原可通过使用一些本领域技术人员熟知的还原试剂如硼烷四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氯化铝、氢化铝、三甲氧基硼氢化锂或氢化铝锂完成。优选氢化铝锂。此反应一般在约10约60优选约20约50的温度下完成。合适的溶剂包括醚如二乙醚、二丙醚或THF、甲苯或烷烃如庚烷、己烷或环己烷、或者一种或多种上述溶剂的混合物。优选甲苯和THF的混合物。0103式VIII的化合物能转变成所需的式IX化合物，其中羟基被离去基团如溴、氯、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对溴苯磺酸根、膦酸根或另一合适离去基团取代。离去基团和将其加至有机化合物上的方法为本领域技术。
26、人员熟知。参见WUTS,PETERGM和GREENE,THEODOREW,GREENESPROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS,第4版,WILEY,2006,印刷ISBN9780471697541,在线ISBN9780470053485。溴是优选的离去基团。可分别通过将式VIII的化合物与溴化氢、氯化氢或碘化氢反应添加溴、氯和碘。此反应一般在溶剂如乙酸、乙酸酐或硫酸，优选乙酸和乙酸酐的混合物中、在约0约60优选约20约30的温度下完成。可在约10约60优选约0约20的温度以及碱如三乙胺、N,N二异丙基乙胺或吡啶的存在下，分别通过将式VIII的化合物与甲磺酰氯、三氟。
27、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯在溶剂中反应来添加甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根和对溴苯磺酸根，所述溶剂如醚例如二乙醚、二丙醚或THF、甲苯或烷烃如庚烷、己烷或环己烷，或者一种或多种上述溶剂的混合物优选甲苯和THF的混合物。或者，此反应可在使用水性碱如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾和有机溶剂如甲苯、二氯甲烷或烷烃如庚烷、己烷或环己烷，或其混合物，优选甲苯的二相体系中进行。0104在约29约40优选约0约10的温度下，在反应惰性溶剂如二甲基甲酰胺DMF、N甲基吡咯烷酮NMP、THF、甲基四氢呋喃、甲苯、烷烃如己烷或庚烷、二烷基醚如乙醚、二异丙醚、叔丁甲基醚或甲基环戊基醚，或者2种或多种。
28、上述溶剂的混合物，优选THF中，在强碱如氢化钠或叔丁醇钾，二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基氨基钾、锂或钠，优选氢化钠或叔丁醇钾的存在下，通过使生成的式IX的化合物与式X的化合物反应将其转变成式I的化合物01050106其中ET是乙基。或者，上述反应可在弱碱如碳酸钾、碳酸钠和催化量的4二甲氨基吡啶DMAP的存在下，在如上所示温度下，在溶剂如丙酮、甲乙酮或环己酮，优选说明书CN104105687A2918/24页30丙酮中进行。0107方案2提供了合成式IX化合物的替代方法。此方法仅涉及3步也可用于大规模生产。基于方案2，将式XI的化合物其中X4是溴、氯或碘和式XII的硼酸进行SUZUKI偶联反应。。
29、此反应一般在约10约140优选约90约110的温度下，在钯催化剂例如，四三苯基膦钯0或钯II盐例如，二氯化钯、二乙酸钯或双三苯基磷二氯化钯和膦例如，三苯基膦、三叔丁基膦或三环己基膦的混合物和碱例如，甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾，优选甲醇钠的存在下进行。用于此反应的合适溶剂包括二甲基甲酰胺DMF、二恶烷、醇如乙醇、甲醇或异丙醇、甲苯和酯如乙酸乙酯和乙酸异丙酯。优选甲醇。然后，用本领域技术人员熟知的方法例如，乙酸溶剂中的钯碳催化剂，温度为约25，且压力为约120ATM对所得的式XIII的化合物进行催化加氢以生成式XIV的化合物。0108通过使式XIV的化合物进行卤化反应来完成式XIV化合物向所。
30、需式IX化合物的转变。所述卤化反应能通过自由基溴化反应或自由基氯化反应来生成式IX的化合物，其中X2分别是氯或溴。所述反应优选是自由基溴化反应，其通过在卤化溶剂如二氯甲烷或氯苯、乙腈、乙酸异丙酯，或者烷烃如己烷、庚烷或环己烷，优选乙腈中将式XIV的化合物与N溴代琥珀酰亚胺、溴或1,3二甲基2,5二溴乙内酰脲以及自由基起始物如偶氮异丁腈优选N溴代琥珀酰亚胺反应来进行所述溴化反应。反应温度范围可为约20约50，优选约20。自由基氯化反应可在类似条件下使用适当的氯化反应物如N氯代琥珀酰亚胺或氯优选N氯代琥珀酰亚胺进行。0109方案3提供合成式IX化合物的另一替代方法。此方法仅涉及4步，也可用于大规模。
31、生产。基于方案3，式XV的化合物其中X5是氯、溴或碘和强还原剂如硼烷四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氯化铝、氢化铝、三甲氧基硼氢化锂或氢化铝锂，优选氢化铝锂反应形成对应的式XVI化合物，其中X5分别是氯、溴或碘。此反应一般在约10约60优选约20约50的温度下完成。合适的溶剂包括醚如二乙醚、二丙醚或THF，甲苯和烷烃如庚烷、己烷或环己烷，或其混合物，优选甲苯和THF的混合物。使用本领域技术人员熟知且上面方案2讨论所述的条件，所得式XVI的化合物和式XII的硼酸之间的SUZUKI偶联生成式XVII的化合物。使用本领域技术人员熟知的条件例如，乙酸溶剂中的钯碳催化剂，温度为约25，且压力为约120ATM。
32、，通过催化加氢将式XVII的化合物转变成式VIII的化合物。式VIII的化合物向所需式IX化合物的转变可如上面反应方案I讨论中所述进行。0110方案4描述合成式IX化合物的另一替代方法。此方法也涉及4步，也同样可用于大规模生产。基于方案4，使用本领域技术人员熟知且上面方案2讨论所述的条件使式XV的化合物其中X5是氯、溴或碘和式XII的硼酸进行SUZUKI偶联反应以形成式XIX的化合物。然后，用本领域技术人员熟知的条件例如，乙酸溶剂中的钯碳催化剂，温度为约25，且压力为约120ATM对式XIX的化合物进行催化加氢以生成式VII的化合物，所述化合物随后可经由式VIII的化合物转变成所需式IX的化合。
33、物，如在讨论上述方案1中的反应链VIIVIIIIX时所描述的。0111方案5描述了可从式I化合物合成化合物A的方法。基于方案5，在约20约40优选约20的温度下，用盐酸或硫酸优选盐酸处理式I化合物在溶剂如甲说明书CN104105687A3019/24页31醇、丙醇或异丙醇中形成的溶液以产生式XX的肟，其随后与式XXI的化合物反应形成式XXII的化合物。式XX和XXI的化合物的反应一般在醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行。优选甲醇。合适的反应温度范围可为约0约60，优选约20约40的温度。然后，将所得式XXII的化合物溶于溶剂如甲苯、乙腈、二氯甲烷、或烷烃如己烷、庚烷或环己烷，或者2种或多。
34、种上述溶剂的混合物，优选甲苯和乙酸乙酯的混合物，并且通过加入溴化钾和碳酸氢钾的水溶液以及催化量的TEMPO2,2,6,6四甲基哌啶1氧基或聚61,1,3,3四甲基丁基氨基1,3,5三嗪2,4二基2,2,6,6四甲基1氧4哌啶基亚氨基1,6己二基2,2,6,6四甲基1氧4哌啶基亚氨基PIPO以及随后加入次氯酸钠水溶液将其氧化形成式XXIII的化合物。此反应一般在约20约50优选约10约20的温度下进行。或者，通过加入二氧化锰，可将庚烷溶液中的式XXII化合物氧化形成式XXIII的化合物。0112使用本领域技术人员熟知的方法优选使用溶于甲醇的吖丁啶3羧酸和三乙酰氧基硼氢化钠对式XXIII的化合物进。
35、行还原胺化，然后使用本领域技术人员熟知的方法如使用溶于乙醇的富马酸成盐，随后从丙酮/水中再结晶，生成化合物A的半富马酸盐。实施例0113下列实施例描述本发明的方法且不意在限制本发明范围。0114实施例1合成1环己1烯基2三氟甲基苯0115将溶于200MLTHF的异丙基氯化镁LICL络合物13M在氩气中室温下置于干式反应器并冷却至IT510。然后在1小时H内加入275ML2溴三氟甲苯，保持IT在510。所得混合物在IT510下搅拌1小时。随后，通过蒸馏出THF且同时加入120ML庚烷进行从THF到庚烷的溶剂替换，保持反应体积不变。在1小时内向所得混悬液加入231ML环己酮，保持IT于1525。所。
36、得乳液在IT1525下搅拌12小时。结束后，通过在IT2030下加入147GH2SO410来淬灭反应。分离所述相，用142ML庚烷萃取水相且用135ML水洗涤合并的有机相。有机相浓缩至120ML体积并在1小时内加入421GH2SO490，保持IT于2025。高速搅拌所得混合物，直到化合物III向化合物IV的转变完成。然后分离所述相，用10ML庚烷萃取硫酸相。向合并的有机相加入146G乙酸钠、1G硅胶、1G炭和1ML水。所得混合物在覆盖有CELLFLOCK的吸滤器上过滤且蒸发滤液至干燥，产生354G1环己1烯基2三氟甲基苯，其不需进一步纯化即被用于合成1环己基2三氟甲基苯01161HNMR400。
37、MHZ,DMSOD615174H,M,21224H,M,5511H,M,7291H,D,7441H,T,7591H,T,7681H,DMSES226M。0117实施例2合成1环己基2三氟甲基苯0118在氢化反应器中，将845G1环己基2三氟甲基苯溶于42ML甲醇。加入133G水湿润钯碳10，且用氢气在IT40和15BAR下氢化反应混合物直到停止吸氢。在HYFLO上过滤后，蒸发滤液至干燥并脱气。加入庚烷40ML且再次蒸发混合物至干燥并脱气。由此产生764G轻微混浊黄色油状的1环己基2三氟甲基苯，其不需进一步纯化即被用于合成4溴1环己基2三氟甲基苯。01191HNMR400MHZ,CDCL3135。
38、1910H,M,28531H,M72731H,M747说明书CN104105687A3120/24页3252H,M,7557651H,M。0120实施例3合成4溴1环己基2三氟甲基苯0121在2025下将1环己基2三氟甲基苯388G溶于1264三氟乙酸。然后，将溶液冷却至IT05并加入1719GH2SO4CA96。在IT05下于12小时内向所得橙色混悬液分6份加入2673G1,3二溴5,5二甲基乙内酰脲。最后一次添加30分钟后，进行过程质量控制并根据需要加入更多1,3二溴5,5二甲基乙内酰脲。溴化反应完成后，加入675G庚烷且搅拌所述混合物510分钟MIN，然后在IT2025下分离相。用338。
39、ML庚烷再次萃取下层无机相。用5785G溶于水的10亚硫酸氢钠、然后用554G2NNAOH，再3次用41G水萃取合并的有机相。向有机相加入炭061G且在室温搅拌所述混合物1小时。过滤后，通过各向同性蒸馏ISOTROPICDISTILLATION干燥滤液并将其蒸发至干燥。由此产生496G黄色油状的4溴1环己基2三氟甲基苯，其不需进一步纯化即被用于合成4环己基3三氟甲基苯甲酸。01221HNMR400MHZ,DMSOD6121910H,M,2761H,T,7557611H,D,7767852H,M。0123实施例4合成4环己基3三氟甲基苯甲酸0124在干燥容器中，将614G4溴1环己基2三氟甲基苯。
40、在氮气下溶于230ML四氢呋喃。在1530分钟内加入溶于四氢呋喃THF的异丙基氯化镁2M,361ML。然后，将所述反应混合物冷却至IT55，并在12小时内从加料漏斗加入88ML溶于己烷的16M丁基锂，使IT保持于55。在IT55下于12小时内向该溶液加入176GCO2。反应完成后，通过逐滴加入160ML2MH2SO4来淬灭反应，保持IT于520。分离所述相，有机相用100ML水洗涤2次并浓缩至约大约160ML体积。将溶剂改变为甲苯。随后将甲苯溶液体积调整至约180ML并加热，直到获得澄清溶液。冷却到0后，4环己基3三氟甲基苯甲酸结晶出来并通过过滤分离，然后在真空烘箱中60干燥过夜。由此产生白色。
41、结晶固体的4环己基3三氟甲基苯甲酸，HPLC测得的纯度99F且熔点为2067208。1HNMR400MHZ,DMSOD6121810H,M,2851H,M,77813H,M,13311H,SMSES271M10125实施例5合成4环己基3三氟甲基苯基甲醇0126将4环己基3三氟甲基苯甲酸1198G在2025下混悬于300ML甲苯中。向此混悬液加入120ML溶于甲苯/THF的35MLIALH4，使IT保持于2050。反应完成时，将反应混合物小心加入420ML水和117ML96H2SO4的混合物，使内部温度保持于1525。然后，分离所述相且用40ML甲苯洗涤水相。将合并的甲苯相浓缩至240ML体积。
42、。使用所述4环己基3三氟甲基苯基甲醇溶液，其不需纯化即被用于合成4溴甲基1环己基2三氟甲基苯。01271HNMR400MHZ,DMSOD6121810H,M,2791H,T,4522H,D,5301H,T,75763H,MMS241MHH2O,276MNH40128实施例6合成4溴甲基1环己基2三氟甲基苯0129在IT2030下于1530分钟内向来自实施例6的4环己基3三氟甲基苯基甲醇溶液加入340ML溶于乙酸的HBR57M。向所得乳液加入34ML乙酸酐，使IT保持于2025。在IT2025下搅拌所述反应混合物，直到反应完成。然后，通过加说明书CN104105687A3221/24页33入20。
43、0ML水来淬灭混合物。加入庚烷340ML并分离所述相。有机相用240MLNAHCO3溶液CA1M及随后120ML水洗涤。共沸干燥和蒸发至干燥产生澄清黄色油的4溴甲基1环己基2三氟甲基苯，其不需纯化即被用于合成N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯01301HNMR400MHZ,CDCL3121810H,M,2931H,T,4492H,S,7441H,D,7531H,D,7621H,DMS320,322M,241MBR。0131实施例7合成N4环己基3三氟甲基苄氧基乙酰胺乙酯0132将4溴甲基1环己基2三氟甲基苯6825G和50GN羟基乙亚氨酸乙酯作为溶于CH2CL2的50溶液溶解于350ML丙。
44、酮。向此溶液加入117G4二甲氨基吡啶和139G碳酸钾。在IT5052下搅拌此混悬液直到反应完成。然后，将所述混合物冷却至2025，过滤且将溶剂变成叔丁基甲基醚。将溶于叔丁基甲基醚的溶液调整至400ML体积并2次用150ML水以及随后用100ML卤水萃取。蒸发至干燥，产生667G黄色油状的N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯，其不需纯化即被用于合成13乙基4羟甲基苯基乙酮O4环己基3三氟甲基苄基肟01331HNMR400MHZ,DMSOD61263H,T,1351910H,M,1963H,S,2931H,M,3994032H,Q,4922H,S,74763H,M,MSES344MH0134实。
45、施例8合成N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯0135在干燥容器中，向200ML四氢呋喃加入作为溶于四氢呋喃的50溶液的397GN羟基乙亚氨酸乙酯。在1小时内向此溶液加入1234G溶于THF的20叔丁醇钾溶液，使IT保持于05。搅拌此溶液2小时IT为05后，在2小时内加入溶于70ML四氢呋喃溶液的70G4溴甲基1环己基2三氟甲基苯，使IT保持于05。反应完成后，通过加入200ML乙酸乙酯和200ML水来淬灭混合物。分离所述相且有机相用200MLNACL溶液水中2洗涤2次。蒸发，加入200ML乙酸乙酯并蒸发至干燥，产生661G黄色油状的N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯，其不需进一步纯化即。
46、被用于合成13乙基4羟甲基苯基乙酮O4环己基3三氟甲基苄基肟01361HNMR400MHZ,DMSOD61263H,T,1351910H,M,1963H,S,2931H,M,3994032H,Q,4922H,S,74763H,M,MSES344MH。0137实施例9合成13乙基4羟甲基苯基乙酮O4环己基3三氟甲基苄基肟0138N4环己基3三氟甲基苄氧基乙亚氨酸乙酯429G溶于306ML甲醇。向其中加入201ML36HCL，使IT保持于2025。在IT2025下搅拌所述混合物3040分钟。然后，通过加入CA30ML三乙胺来调整PH。随后，在IT2025下于510分钟加入溶于87ML甲醇的214G。
47、13乙基4羟甲基苯基乙酮。在IT2025下搅拌所述反应物料2024小时。在此期间，PH下降到01。反应完成后，在AT3050/200120MBAR下于15小时内蒸馏除去甲醇。向蒸馏残液中加入290ML乙酸异丙酯，然后加入130ML水。分离所述相且用200ML溶于水的1MNAHCO3溶液以及随后用200ML去矿质水和20ML卤水的混合物洗涤有机相。在旋转蒸发仪AT3040/12010MBAR中将有机相浓缩至100ML体积。将蒸馏残液溶于250ML甲苯并再次蒸发至干燥。这产生57G淡黄色油状的13乙基4羟甲基苯基乙酮O4环己基3三氟甲基苄说明书CN104105687A3322/24页34基肟，其不。
48、需进一步纯化即被用于合成41E4环己基3三氟甲基苄氧基亚氨基乙基2乙基苯甲醛。0139实施例10合成41E4环己基3三氟甲基苄氧基亚氨基乙基2乙基苯甲醛0140将13乙基4羟甲基苯基乙酮O4环己基3三氟甲基苄基肟45G溶于134ML庚烷。向此溶液一次性加入597G二氧化锰并用43ML庚烷冲洗。在IT5055下搅拌所述反应混合物，直到反应完成。然后，在有CEFOK的吸滤器上过滤。通过加热回流蒸发滤液至干燥并将其溶于含2ML水的60ML异丙醇。冷却至0后，41E4环己基3三氟甲基苄氧基亚氨基乙基2乙基苯甲醛结晶出来并通过过滤分离，在真空烘箱中60干燥过夜，产生22G白色结晶固体的41E4环己基3三。
49、氟甲基苄氧基亚氨基乙基2乙基苯甲醛，其通过从含3水的异丙醇结晶被进一步纯化。01411HNMR400MHZ,DMSOD61203H,T,1346H,M,141810H,M,2283H,S,2821H,M3052H,Q,5302H,S,767886H,M,10271H,SMSES432M10142MP805815。0143实施例11合成41E4环己基3三氟甲基苄氧基亚氨基乙基2乙基苯甲醛0144将13乙基4羟甲基苯基乙酮O4环己基3三氟甲基苄基肟57G溶于176ML甲苯和176ML乙酸乙酯。在1030分钟内向此溶液依次加入183MGTEMPO、及随后3118GCA25KBR溶液和1355GCA14KHCO3溶液。将所述混合物冷却至IT1020且在IT1020下于3060分钟内在强力搅拌下加入94G109NAOCL溶液。搅拌所述反应混合物30分钟，且当过程质量控制显示完全转换时，通过在IT2025下加入87G10。