作为饲料添加剂的 2- 甲硫基乙基 - 取代的杂环化合物 技术领域 本发明涉及新颖的 2- 甲硫基乙基 - 取代的杂环化合物及其衍生物， 还涉及它的生 产和作为饲料添加剂的用途， 特别地是用作家畜例如鸡、 猪、 反刍动物， 以及鱼类和甲壳类 动物 ( 海产品 ) 的营养物。
现有技术 作为饲料添加剂的诸如蛋氨酸、 赖氨酸或苏氨酸这样的必需氨基酸， 是动物营养 物的极重要组分。 它们的补充能够使得， 首先， 动物可以更快速地生长， 其次， 饲料的利用更 有效。 这是很大的经济优势。 饲料添加剂的市场是很大的产业， 具有很大的经济重要性。 另 外， 它们是强劲增长的市场， 其在一定程度上， 由于其在诸如， 例如中国和印度这样的国家 的重要性在增长。
WO2004008874 公开了， 尤其是， 那些蛋氨酸 (2- 氨基 -4- 甲硫基丁酸 ) 对许多动 物品种而言是第一限制性氨基酸。例如， 对于奶牛， 例如， 就数量和质量而言， 牛奶生产的
效率极大地取决于蛋氨酸的足够供应。在这种情况下， 通过瘤胃中形成的微生物蛋白质或 者通过饲料中的无法在瘤胃中分解的蛋白质， 是无法满足高性能奶牛对蛋氨酸的需求的 (Graulet 等人， J.Animal and Feed Sciences(2004)， 269)。因此在饲料中补充蛋氨酸来 增加牛奶生产的经济效率和牛奶的质量是有益的。
就单胃动物而言， 诸如， 例如家禽和猪， D， L- 蛋氨酸和蛋氨酸羟基类似物 (MHA)， 其化学名称为 D， L-2- 羟基 -4- 甲硫基丁酸 (HMB)， 通常都被用作饲料添加剂。由此在生物 体中增加 L- 蛋氨酸的可用量， 其可对动物生长可资利用。
与此对比， 在饲料中补充蛋氨酸对反刍动物并不有效， 因为其大部分都被反刍动 物的瘤胃中的微生物所分解。 由于这些分解， 因此， 所提供的蛋氨酸中仅仅一小部分会进入 动物的小肠， 通常在小肠中蛋氨酸被吸收到血液中。
WO99/04647 描述了反刍动物用的 MHA 的用途。其中， 主张 MHA 在瘤胃中仅仅被 部分分解， 因此补充的 MHA 中至少 20-40％， 在小肠吸收后， 能够进入新陈代谢中。在众多 的其他出版物中， 与之相比， MHA 在反刍动物中的作用方式被认为是不同的。因此， 例如， WO200028835 描述了当以 60-120g/ 日 / 动物这样非常大的量来服用 MHA 时候， MHA 仅能成 功穿过瘤胃， 并最后到达小肠来被吸收。然而， 这不再具有经济效应。
为了使蛋氨酸产品诸如 D， L- 蛋氨酸或 rac-MHA 可高效率地用于反刍动物， 必须使 用不被瘤胃分解的保护形式。 这种情况下的挑战是， 寻找一种合适的蛋氨酸产品， 其能赋予 蛋氨酸以瘤胃稳定性， 其应尽可能高， 并仍然确保蛋氨酸在肠内的高而有效的吸收。 在这种 情况下， 有多种可能来给 D， L- 蛋氨酸或 rac-MHA 赋予这些性能 ：
a) 物理保护 ：
通过施涂一种合适的保护层或将蛋氨酸分散在保护性基体中， 可以达到很高的瘤 胃稳定性。结果， 蛋氨酸能够几乎无损失地穿过瘤胃。在进一步的阶段， 保护层然后被打开 或者被移除， 例如， 在皱胃中通过酸水解， 并且然后释放出的蛋氨酸能够在动物的小肠被吸收。 保护层或基体能够由多种物质诸如， 例如， 类脂、 无机材料和碳水化合物的组合来组成。 例如， 可以从市场上购得如下产品类型 ：
i)Nisso America 的 Met-PlusTM， 是一种类脂 - 保护的蛋氨酸， 其具有含量为 65％ 的 D， L- 蛋氨酸。保护性基体由长链脂肪酸例如月桂酸的钙盐组成。将丁基化的羟基甲苯 用作防腐剂。
ii)Degussa AG 的M85， 是一种碳水化合物 - 保护的蛋氨酸， 其具有 D，L- 蛋氨酸、 淀粉和硬脂酸的核。 乙基纤维素用作保护层。 该产品具有含量为 85％的 D， L- 蛋 氨酸。
iii)Adisseo 的 SmartamineTM M， 是一种聚合物 - 保护的蛋氨酸。粒料， 除硬脂酸 之外， 还含有含量至少为 70％的 D， L- 蛋氨酸。保护层含有乙烯基吡啶 - 苯乙烯共聚物。
虽然物理保护能够防止蛋氨酸在瘤胃中的微生物分解， 结果对动物的蛋氨酸供应 和利用能够增加， 但是还存在一些严重的缺点。
蛋氨酸的生产或涂敷通常是一个技术上麻烦并且复杂的工艺过程， 由此是昂贵 的。另外， 成品粒料的表面涂敷能够容易地通过在饲料喂养中的机械应力和磨损 ( 其会导 致保护的减少或者完全损坏 ) 而被破坏。因此， 将受保护的蛋氨酸粒料加工成较大的混合 饲料粒料并且重新将其造粒是不可能的， 因为， 保护层将再次被机械应力所破坏。 这大大地 限制了这种产品的使用， 因此混合饲料造粒方法是饲料加工处理中的普遍方法。 b) 化学保护 ：
蛋氨酸增加的瘤胃稳定性， 能够除了纯粹使用物理可行的方法来进行保护之外， 还可以通过化学结构的改性来实现， 例如通过用羧酸基团进行酯化。 目前， 下列产品是市场 上可买到的， 或是在文献中有所描述的 ：
i) 蛋 氨 酸 酯， 诸 如， 例 如， D， L- 叔 丁 基 蛋 氨 酸 ： 该酯经试验并仅显示了中等 的 瘤 胃 稳 定 性 (Loerch and Oke ； ″ Rumen Protected Amino Acids inRuminant Nutrition″ in″ Absorption and Utilization of Amino Acids″ Vol.3， 1989， 187-200， CRC Press Boca Raton， Florida)。对于 D， L- 叔丁基蛋氨酸， 与之对比， 在 WO0028835， 公 开了 80％的生理价值 (biological value)。
ii)Adisseo 的 MetasmartTM， 是 MHA 的外消旋异丙酯 (HMBi)。该化合物在市场上 可在 American company Novus 公司的″ Sequent″商标下购得。WO00/28835 公开了 HMBi 在反刍动物中具有至少 50 ％的生理价值。在这种情况下， 特别地， 疏水性 HMBi 通过瘤胃 壁的令人吃惊的快速吸收扮演了决定性的角色。然后该酯能在血液中水解为 MHA， 并且在 氧化和后续的转氨作用后， 转化为 L- 蛋氨酸。专利 EP1358805 公开了 HMBi 具有相当的生 理价值。在这些的研究里， HMBi 被施加到多孔载体上。在另外的公开出版物中， European Commission 再次报道了大约 50％的 HMBi 是通过瘤胃壁而吸收的 (European Commission ： Report of the Scientific Committee onAnimal Nutrition on the Use of HMBi ； 2003
年 4 月 25 日 )。Graulet 等人在 2004 年的 Journal of Animal and Feed Science(269) 中公开了， 通过 HMBi 的异丙基的亲脂性， 使得通过瘤胃壁的更好的扩散成为可能的事实。
对于 HMBi 的生产， 已经公开了两种不同的工艺方法。例如， HMBi 一方面可以从相 应的氰醇 (cyanohydrine) 通过一步直接合成 (WO00-59877)。 在该情况下， 生成异丙酯的酯 化反应是原位进行的， 而不必预先分离 MHA。在另一工艺方法中， 与此对比， 用异丙醇对纯MHA 进行酯化 (WO01-58864 和 WO01-56980)。在两种情况中， 对于合成， 所使用的氢氰酸是 十分昂贵的， 并且另外地， 涉及了巨大的潜在危险。
水 产 养 殖 ( 联 合 国 粮 农 组 织 (FAO) 渔 业 部 ″ State of World A q ua cu l t ure 20 06 ″， 2 006 ，R om e.Inte rn at io na l F oo d P ol ic y R es ea r c h Institute(IFPRI) ″ Fish2020 ： Supply and Demand in Changing Markets ″， 2003， Washington， D.C.) 近来也显得重要。食用海产和淡水动物的养殖， 特别是鱼类和甲壳类动 物， 同样需要特定产品类型来提供蛋氨酸。
在水产业中保持的鱼类和甲壳类动物的供应需要相应的受保护的产品形式， 首先 是为了在喂养饲料期间产品在含水的环境中保持足够的稳定， 其次是为了最终被动物吸收 的蛋氨酸产品可以在动物机体中能最佳地利用。
发明目的
一个通用的目的是提供在动物营养物中的基于新型蛋氨酸取代物的饲料和饲料 添加剂。
针对现有技术中的缺点， 本发明的目的特别是提供了一种用于家畜的化学保护的 蛋氨酸产品。 特别地， 这些产品对于反刍动物， 应为瘤胃稳定的， 特别是对于奶牛。 产品应还 尽可能地合适用于水产养殖的鱼类和甲壳类动物的营养物。如此， 除 D， L- 蛋氨酸和 MHA 之 外， 应该提供了一种适用于动物的更有效的蛋氨酸源， 其应尽可能地没有已知产品的缺点， 或者仅仅具有轻微程度的缺点。 一个进一步的目的是寻找饲料和饲料添加剂， 其具有很高的生理价值， 并具有良 好的操作性能和可储存性， 以及在混合进料法的常规条件下的稳定性， 特别是造粒时。 就反 刍动物而言， 所述产品将具有显著的更简单和标准化的混合进料加工 / 规定， 使得牛奶生 产的经济效率以及质量由此得以提高。
发明内容 这些目的以及未进一步明显提及的但是可容易地从本文所讨论内容中得出或者 推断出的目的， 可通过本发明的杂环化合物及其如式 I 和式 II 所示的衍生物来达到， 特别 地将它们用作饲料， 优选用于鸡、 猪、 反刍动物、 鱼类和甲壳类动物。
本发明因此涉及通式 (I) 或者 (II) 的化合物，
其中 X ＝ O 或 NR， R ＝ H、 任选支链化的 C1-C6- 烷基、 C3-C6- 环烷基、 芳基特别是 1 2 苯基、 或者芳烷基特别是苄基， 并且其中 R 、 R 相同或不同， 在各情况下为 H、 任选支链化的 C1-C6- 烷基、 C3-C6- 环烷基、 烯丙基、 芳基特别是苯基、 或者芳烷基特别是苄基， 或者 R1 和 R2 一起为任选 C1-C6- 烷基取代的 C2- 到 C6- 的亚烷基基团。
化合物 I 的优势是， 例如， 对于 R1、 R2 ＝ H 或＝低级烷基残基， 诸如甲基、 乙基、 正丙 基， 其是液态、 清澈且无色的组分。其次， 式 I 的组分不含有二聚和低聚的副产物， 这完全与 市场上购买的 2- 羟基 -4- 甲硫基乙基丁酸 (MHA 单体 ) 形成鲜明对照。 市场上购买的 2- 羟 基 -4- 甲硫基乙基丁酸处于其二聚和更高聚合的低聚酯 ( 缩合产物 ) 之间的平衡中， 其比 MHA 单体或 D， L- 蛋氨酸本身具有显著更低的生物利用率。MHA 因此是类似于乳酸类似物， 其作为 88 百分数浓度的水溶液销售， 为了影响朝着所需要单体的方向的平衡。
根据本发明的组分与此不同， 不需要用水来进行稀释， 使得可获得纯的活性化合 1 2 物。此外， 它们能够容易地进行蒸镏， 特别是在 R 、 R ＝ H、 甲基、 乙基、 正丙基的情况下， 以 技术上简单实现的方式使得这些新型物质可以实现几乎 100％纯度， 具有卓越的工艺方法 优势， 由此也具有经济优势。
液态化合物 I 和 II， 在各情况下， 其中 X ＝ O， 能直接作为液态饲料添加剂使用， 这 提供了用于特定应用的优势， 特别地是在混合饲料操作时， 可以对称为微量组分使用液体 计量系统。然而， 任选地， 这些组分还可以被施加到本质上是无机或有机的固态载体上， 并 应适用于饲料， 并且因此在仅能使用固态计量系统的情况下， 可以简单的方式来生产固体 饲料添加剂， 其可与例如 D， L- 蛋氨酸一样容易地处理作为传统的固体饲料添加剂。
这样的无机载体可以是二氧化硅， 诸如， 例如， Evonik-Degussa 的 Sipernat， 或者 硅酸盐， 以及氧化铝或沸石， 例如硅酸钙、 硅酸钠、 硅酸钠铝， 或者金属碳酸盐诸如碳酸镁、 碳酸钙或碳酸钠， 此类载体的单独或者两个或者更多个的混合物。
这样的有机载体可以是， 例如， 藻酸盐、 硬脂酸盐、 淀粉和树胶。优选的是藻酸钙、
藻酸钠或藻酸铝、 硬脂酸钙或硬脂酸钠、 玉米淀粉或阿拉伯树胶， 此类载体的单独或者两种 或多种的混合物。
如此， 本发明的组分浓度低于 100％也可以是一种目标方式， 如果需要的话。
优选的是式 I 的化合物， 其中 X ＝ O， 由于这些物质是缩醛和酯， 并且在生物体中的 水解中， 直接形成单体 MHA， 并随后可以进行新陈代谢。 在这种情况下， 同时释放出相应的羰 1 2 基化合物 R R C ＝ O。
这里优选的是式 I 的化合物， 其中 R1 和 R2 各自是任选支链化的 C1-C6- 烷基。因为 生理学原因， 具有 R1 ＝ R2 ＝ CH3 的化合物 4 在这里是特别地优选， 因为在释放 MHA 时， 仅仅 形成丙酮， 其是生理学无害的。由于在混合进料法中， 蛋氨酸等价物通常为 0.1 到 0.5wt％ 1 2 的低浓度， 然而， 其它 R 、 R 基团和在生成 MHA 的水解中释放的相应的羰基化合物也是合理 的。
因此进一步地优选化合物 2( 参见实施例 )， 其中 R1 ＝ R2 ＝ H， 和化合物 6， 其中 R1 ＝ H、 R2 ＝叔丁基。也优选化合物 I， 其中 X ＝ O 和 R1 ＝ H、 R2 ＝苯基， 因为在其水解时生成 苯甲醛， 其也出现在植物产品中， 诸如苦杏。在 2 的水解中， 作为羰基化合物， 形成甲醛， 其 很容易被进一步氧化成为甲酸盐， 其本身就具有作为饲料成分的重要性。 同样地进一步地优选的是通式 I 的化合物 7， 其中 R1 和 R2 一起＝ (CH2)5， 如此在它 的水解中释放环己酮。
在本发明的范围内优选的化合物是式 I 的化合物， 其中 X ＝ NH。 在它的水解中， 除 1 2 了相应的羰基化合物 R R C ＝ O 之外， 同时释放了氨。氨是精确的摩尔 NH3 等价物， 其在生 物体中用于对本发明的化合物 II 进行新陈代谢， 来得到氨基酸蛋氨酸。
在该情况下， 优选的是化合物 I， 其中 X ＝ NH 和 R1 ＝ R2 ＝ H。在它们的水解中， 作 为羰基化合物， 形成甲醛， 其很容易进一步氧化成为甲酸盐， 其本身具有作为饲料成分的重 要性。
还优选的是化合物 12， 其中 R1 ＝ H 和 R2 ＝苯基。 在它的水解中， 作为羰基化合物， 形成了苯甲醛， 其是苦杏的天然组分。
还优选的是结构式 I 的化合物， 其中 X ＝ NH， R1 和 R2 各自是任选支链化的 C1-C6- 烷 基。
在这种情况下， 非常特别优选的是化合物 10， 其中 R1 ＝ R2 ＝ CH3， 并且在它的水解 中仅仅释放 NH3 和丙酮。
然而， 化合物 13， 其中 R1 ＝ CH3 和 R2 ＝ C2H5， 以及化合物 14， 其中 R1 和 R2 一起＝ (CH2)5， 也是新型的引人注意的饲料成分。
另外， 化合物 8 具有式 II， 其中 X ＝ O。这一物质在室温下为液态。水解直接导致 单体 MHA， 并且作为副产物仅得到 CO2， 其在任何情况下均出现在生物的天然新陈代谢中， 并 因此是完全无害的。这对于动物营养物而言是非常卓越的优势。
其以同样方式引人兴趣的同类产品是化合物 15， 其具有结构式 II， 并且 X ＝ NH， 其 是无色固态的。水解同样地直接导致 MHA 单体 (2- 羟基 -4- 甲硫基乙基丁酸 )， 以及除了 CO2 外， 还得到作为其它副产物的 NH3， 其同样出现在生物的天然新陈代谢中， 并且还适于作 为用于由羟基酸 MHA 单体形成氨基酸的 NH3 等价物， 因此甚至能提供另外的优势。
本发明的通式 I 和 II 的全部化合物原则上均适合用于家畜的营养物， 因为其都包
含了蛋氨酸羟基类似物， 其在生理上的新陈代谢释放的化合物为 2- 羟基 -4- 甲硫基丁酸 酯， 并最终反应得到蛋氨酸。所述化学保护的蛋氨酸类似物的进一步优势已经在一开始和 上文中均进行了描述。所述化学保护的产品类型首先在饲养进料以及在水环境中足够稳 定， 并且其次， 在动物机体内可以利用。取决于动物品种和饲料基质和饲养条件， 本领域技 术人员优选考虑一种或者其它组分。
此类化合物可特别地用作家禽、 猪、 反刍动物的营养物， 也适用作鱼类或者甲壳类 动物的营养物。本发明的主题还是适用作为家畜的营养物的饲料混合物， 其包含至少一种 通式 I 或 II 的化合物， 以及这些化合物在生产用于家畜营养物的饲料混合物中的相应用 途。
本发明的主题还是生产通式 I 或 II 化合物的相应工艺方法。
所述工艺方法通过通式 III 的化合物来进行生产，
其中 X、 R1 和 R2 各自具有如上所述的含义。就 X ＝ O 而言， III 是 2- 羟基 -4- 甲 硫基丁酸 ( 化合物 3， MHA 单体 )， 其还可由一种其盐优选钙盐 ( 化合物 1， 参见实施例 1) 的 通过酸来原位生成。就 X ＝ NH 而言， III 是 2- 羟基 -4- 甲硫基丁酰胺 ( 化合物 9， MHA- 酰 胺 )， 其可以通过已知的水解工艺方法， 由 2- 羟基 -4- 甲硫基丁腈来获得， 例如， 使用 55-70 百分比浓度的硫酸。
因此， 本发明涉及用于生产化合物 I 的工艺方法， 其包括， 任选地在溶剂的存在 1 2 下， 将通式 III 的化合物与游离的或者缩醛化形式的羰基化合物 R R C ＝ O 进行反应。在该 情况下， 合适的溶剂是， 例如， 甲苯或氯仿 ( 其同时可作为共沸剂 )、 以及四氢呋喃、 二噁烷、 二氯甲烷和二甲基甲酰胺。 然而， 特别有利的是将所用的羰基化合物同时作为溶剂， 特别地 当其为酮的时候， 诸如， 例如在丙酮或甲基乙基酮的情况下。当反应完成时， 过量的羰基化 合物可容易地以常规方式来进行回收， 并直接重复使用， 如果合适的话， 也可以在进一步提 纯后重复使用。
所 述 工 艺 方 法 优 选 在 酸 催 化 下 进 行。 使 用 的 催 化 剂 是 合 适 的 路 易 斯 酸 或 酸。
优选的催化剂是作为 酸的 HCl、 H2SO4、 对甲苯磺酸、 CF3SO3H， 以及作为路 易斯酸的 ZnCl2、 CuSO4、 FeCl3、 AlCl3、 MgCl2 和 MgBr2。反应完成后， 催化剂可以常规方式来 进行回收， 并直接重复使用， 如果合适的话， 也可以在提纯后重复使用。 1 2
也可以的是， 代替羰基化合物 R R C ＝ O， 还可以使用其二甲缩醛或二乙缩醛。所 形成的甲醇或乙醇可以从反应混合物回收， 优选通过蒸馏。
从反应混合物移除在直接使用羰基化合物 R1R2C ＝ O 时在缩合反应期间生成的水 也是有利的。
通过移除反应混合物中形成的水或醇， 可以使想要的缩合产物达到更高的转化率
和更大的选择性。对于水 / 醇的移除， 另外地， 还可使用共沸剂诸如甲苯， 使得水或醇能够 通过共沸混合物形式的蒸馏来去除。
本发明还涉及生产式 II 的化合物的方法， 其包含将通式 III 的化合物
与碳酸衍生物 X1X2C ＝ O 进行反应， 其中 X1 和 X2 相同或不同并且彼此独立地是氯 或 OCCl3、 OCH3、 OCH2CH3 或通过氮键合的咪唑基或三唑基。
由于光气 (X1、 X2 ＝ Cl) 作为试剂是有问题的， 优选使用容易处理的双光气 (X1 ＝ Cl， X2 ＝ OCCl3) 作为反应性的碳酸等价物。然而， 碳酸二甲基酯或碳酸二乙酯以及标出的 含 N 碳酸等价物， 诸如， 例如羰基二咪唑也是高度适合的， 并且容易处理。
所述反应可有利地不仅仅在酸催化下， 也可在碱催化下进行。能使用的酸催化剂 是上述的 或路易斯酸 ( ？ ？ )。 适合作为碱性催化剂的化合物是， 特别地， C1-C4- 醇
的碱金属醇盐， 诸如， 例如， 甲醇钠或乙醇钠或者叔 - 丁基钙 (calcium tert-butylate)。
用于生产式 I 的化合物， 其中 X ＝ NH 的另外合适的方法的变体， 包括， 在酸和羧酸 酐的存在下， 将式 IV 的 2- 羟基 -4- 甲硫基丁腈
与羰基化合物 R1R2C ＝ O 反应， 其中 R1 和 R2 具有前述含义。这具有如下好处， 省去 了 2- 羟基 -4- 甲硫基丁酰胺 (MHA- 酰胺 ) 的前体。
在这一方法变体中， 使用的酸优选是硫酸和 / 或乙酸， 羧酸酐优选是乙酸酐。
所有的方法变体均具有如下好处， 其可以简单的方式来进行， 并且有部分好至很 好的产率。
下文中的实施例提供了本发明的更具体描述， 但不是限制性的。
具体实施方式
实施例 ：
实施例 1 ：
从 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸钙盐 (1) 和甲醛水溶液， 通过 二相混合物中合成 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (2) ：
酸催化， 在将 10.0g(29.5mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸钙盐 (1) 放入具有 150ml 水和 150ml 甲苯的 500ml 三颈圆底烧瓶中， 并与 3.5g(34.6mmol) 浓度为 97％的硫酸混和。在加 入 50g(0.58mol， 19.6eq.) 浓度为 37％的甲醛水溶液后， 加热混合物至沸点， 并在此温度下 搅拌 16h。在冷却后， 分离出相， 并每次用 50ml 的甲苯， 将水相洗涤两遍。用 50ml 的 NaCl 溶液洗涤混和的有机相一次， 通过 MgSO4 干燥， 并在旋转蒸发器中进行浓缩。随后蒸镏所形 成的粗产物 ( 沸点＝ 125℃ /1.5mbar)。这制备得到作为无色液体的 7.7g(47.6mmol， 产率 ＝ 81％ ) 的 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (2)。
5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (2) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ＝ 2.02-2.21(m， 2H， CH2) ； 2.12(s， 3H， SCH3) ； 2.62-2.72(m， 2H， SCH2) ； 4.39-4.41(m， 1H， CH) ； 5.44(s， 1H， CH) ； 5.55(s， 1H， CH)
5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (2) 的 13C-NMR(125.8MHz， CDCl3) ： δ ＝ 15.29(SCH3) ； 29.38(SCH2) ； 29.74(CH2) ； 71.49(CH) ； 94.26(OCH2O) ； 172.80(C ＝ O)
C6H10O3S 的元素分析 (M ＝ 162.21g/mol) ：
计算得 ： C 44.43 ； H 6.21 ； S 19.77
测得 ： C 44.22 ； H 6.36 ； S 19.69
过
实施例 2 ： 从 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和三噁烷或多聚甲醛 (paraformaldehyde)， 通 酸催化， 合成 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (2) ：将 5.0g(33.3mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和 5.0g(55.5mmol， 1.67eq.) 的 1， 3， 5- 三噁烷 ( 备选地， 5.0g 的多聚甲醛 ) 放入具有 50ml 甲苯的 100ml 三颈圆底烧瓶 中， 并与一刮刀尖的对甲苯磺酸混合， 并加热到沸腾。在 12 小时后， 将溶剂通过旋转蒸发器 蒸馏出来， 并将得到的粗产物在真空中蒸馏。这制备得到作为无色液体的 4.6g(28.5mmol， 产率＝ 86％ ) 的 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (2)。NMR 数据与实施例 1 中相同。
实施例 3 ：
从 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和丙酮， 通过 酸催化， 合成 2， 2- 二甲 基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (4) ：
将 5.0g(33.3mmol) 的 2- 羟 基 -4-( 甲 硫 基 ) 丁 酸 (3) 加 入 具 有 100ml 的 丙 酮 的 250ml 三颈圆底烧瓶中， 与几滴三氟甲烷磺酸或硫酸混合， 并且在室温下搅拌 16h。随后 将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩， 用 100m 二乙醚溶解， 并萃取两次， 每次用 25ml 饱和的
NaCl 溶液。将乙醚相通过 MgSO4 进行干燥， 在旋转蒸发器中进行浓缩， 随后将所形成的粗产 物在真空经 Vigreux 分馏柱进行蒸馏 ( 沸点＝ 122℃ /1mbar)。这生产得到了作为无色油 状的 5.2g(27.4mmol， 产率＝ 82％ ) 的 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊 环 -4- 酮 (4)。
2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (4) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 1.55(s， 3H， CH3) ； 1.61(s， 3H， CH3) ； 1.95-2.20(m， 2H， CH2) ； 2.11(s， 3H， SCH3) ； 3 2 2.62-2.66(m， 2H， SCH2) ； 4.55(dd， J ＝ 7.5Hz， J ＝ 4.4Hz， 1H， CH)
2， 2- 二 甲 基 -5-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 )-1， 3- 二 氧 戊 环 -4- 酮 (4) 的 13 C-NMR(125.8MHz， CDCl 3) ： δ ＝ 14.96(SCH3) ； 25.46(CH3) ； 26.92(CH3) ； 29.04(CH2) ； 30.73(CH2) ； 72.18(CH) ； 110.37(C) ； 172.68(C ＝ O)
C8H14O3S 的元素分析 (M ＝ 190.26g/mol) ：
计算得 ： C 50.50 ； H 7.42 ； S 16.85
测得 ： C 50.28 ； H 7.63 ； S 16.88
实施例 4 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和丙酮， 通过路易斯酸催化， 合成 2， 2- 二甲 基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (4) ：
将 1.0g(6.7mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 加入到具有 20mL 的丙酮 的 100ml 三 颈 圆 底 烧 瓶 中， 并 与 1.0eq. 的 路 易 斯 酸 (893mg 的 ZnCl2， 备 选 地， 1.69g 的 MgBr2·2Et2O 或 1.38g 的 BF3·2H2O) 混合， 并且在室温下搅拌 16h。随后将反应混合物在旋 转蒸发器中浓缩， 用 100m 二乙醚溶解， 用 50ml 水洗涤， 以及每次用 25ml 饱和的 NaCl 溶液 洗涤两次。然后通过 MgSO4 干燥乙醚相， 在旋转蒸发器进行浓缩， 所形成的粗产物随后在真 空用 Kugelrohr 球形管装置进行蒸馏。这生产得到了作为无色油状的 1.1g(5.8mmol， 产率 ＝ 87％ ) 的 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (4)。NMR 数据与 实施例 3 中的相同。
实施例 5 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和丙酮， 通过缩酮交换 (transketalization)， 合成 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (4) ：
将 5.0g(33.3mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和 5.0g(48.0mmol， 1.44eq.) 的 2， 2- 二甲氧基丙烷加入到具有 50mL 四氢呋喃的 100ml 三颈圆底烧瓶中， 并加热到沸腾。 在 3h 后， 将溶剂在旋转蒸发器中蒸馏出来， 并随后将所形成的粗产物在真空进行蒸馏。这 生产得到了作为无色油状的 5.6g(29.7mmol， 产率＝ 89 ％ ) 的 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫 基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (4)。NMR 数据与实施例 3 中的相同。
实施例 6 ：
由 2- 羟 基 -4-( 甲 硫 基 ) 丁 酸 (3) 和 乙 基 甲 基 酮 来 合 成 2- 乙 基 -2- 甲 基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (5) ：
将 35.0g(205mmol) 的浓度为 88％的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 加入到 350ml 的乙基甲基酮中， 并保持回流 5h。在混合物冷却， 在旋转蒸发器上一起除去溶剂和所形成 的水， 并将残余物在真空下蒸镏 ( 沸点＝ 103 ℃， 0.4mbar)。这生产得到了作为无色液态 的 26.5g(mmol， 产率＝ 56 ％ ) 的 2- 乙基 -2- 甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊 环 -4- 酮 (5)。 通过 MgSO4 来干燥所除去的乙基甲基酮， 其可以随后在下次反应中再次使用。
2- 乙 基 -2- 甲 基 -5-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 )-1， 3- 二 氧 戊 环 -4- 酮 (5)( 非 对 映 1 异 构 体 混 合 物， 比 率 63 ∶ 37) 的 H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 0.96-1.00(m， 3H， CH3) ； 1.52， 1.56(s， 3H， CH3) ； 1.80-1.88(m， 2H， CH2) ； 1.97-2.18(m， 2H， CH2) ； 2.11(s， 3H， SCH3) ； 2.63-2.67(m， 2H， CH2) ； 4.54-4.58(m， 1H， CH)
2- 乙 基 -2- 甲 基 -5-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 )-1， 3- 二 氧 戊 环 -4- 酮 (5)( 非 对 13 映 异 构 体 混 合 物， 比 率 63 ∶ 37) 的 C-NMR(125.8MHz， CDCl3) ： δ ＝ 7.23， 7.87(CH3) ； 15.24(SCH3) ； 23.86， 25.09(CH2) ； 29.34， 29.51， 30.97， 31.54， 32.42， 32.60(CH3， 2x CH2) ； 72.25， 73.00(CH) ； 112.29， 112.83(C) ； 173.04， 173.09(C ＝ O)
C9H16O3S 的元素分析 (M ＝ 204.29g/mol) ：
计算得 ： C 52.91 ； H 7.89 ； S 15.70
测得 ： C 53.04 ； H 8.02 ； S 15.46
实施例 7 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸钙盐 (1) 和新戊醛， 通过 酸催化， 来合成 2- 叔丁基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (6) ：
将 6.77g(20mmol) 的 2- 羟 基 -4-( 甲 硫 基 ) 丁 酸 钙 盐 (1) 与 13.8g 浓 盐 酸 在搅拌和冰冷却下慢慢地混和。形成透明溶液。随后， 在保护气氛下， 加入 15ml 的甲苯和 3.45g(40mmol) 的新蒸馏的新戊醛， 加热到 75℃， 其中二相混合物变得明显。然后， 将混合 物在这一温度下搅拌 7h。在冷却后， 形成两相。分离出有机甲苯相， 并且每次用 10ml 的甲 苯， 将水相洗涤两遍。每次用 15mL 水， 洗涤混和有机相三次， 通过 Na2SO4 干燥， 在过滤后， 在 旋转蒸发器上进行浓缩。所形成的粗产物随后在高真空中除去最后的溶剂残余。这生产得 到了作为些略淡黄色油状的 2.62g(12.0mmol， 产率＝ 30％ ) 的 2- 叔丁基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (6)。
2- 叔丁基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (6)( 非对映异构体混合 1 物 ) 的 H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 0.96， 0.98(s， 9H， CH3) ； 1.99-2.22(m， 2H， CH2) ； 2.09(s， 3H， SCH3) ； 2.64-2.69(m， 2H， CH2) ； 4.43-4.46， 4.51-4.54(m， 1H， CH) ； 5.15， 5.28(s， 1H， CH)
2- 叔丁基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -4- 酮 (6)( 非对映异构体混 13 合物 ) 的 C-NMR(125.8MHz， CDCl3) ： δ ＝ 15.21， 15.25(SCH3) ； 23.24， 23.44(CH3) ； 29.37， 29.39， 30.22， 30.33， 34.24， 35.74(C， 2x CH2) ； 73.15， 73.42(CH) ； 109.43， 110.46(CH) ； 173.17， 173.27(C ＝ O)
C10H18O3S 的元素分析 (M ＝ 218.31g/mol) ：
计算得 ： C 55.01 ； H 8.33 ； S 14.69
测得 ： C 55.36 ； H 8.52 ； S 14.23
实施例 8 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和环己酮合成 3-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 4- 二 氧螺 [4.5] 癸 -2- 酮 (7) ：
将 10.0g(66.6mmol) 的 2- 羟 基 -4-( 甲 硫 基 ) 丁 酸 (3) 和 13.1g(133.2mmol， 2.0eq.) 的环己酮加入到具有 100ml 的 THF 的 250ml 三颈圆底烧瓶中， 与几滴的三氟甲烷 磺酸混合， 并在室温下搅拌 16h。随后反应混合物在旋转蒸发器中进行浓缩。将所形成的 残留物用由 10ml 的二氯甲烷和 90ml 的正己烷组成的 100ml 混合物来溶解， 并且用每次用 50ml 的水洗涤两次， 再用 50ml 的饱和 NaCl 溶液洗涤一次。随后通过 MgSO4 来干燥有机相， 并且在旋转蒸发器上进行浓缩。然后将所形成的粗产物通过硅胶柱使用正己烷 / 乙酸乙酯 ＝ 15 ∶ 1 进行色谱分离。在旋转蒸发器上浓缩后， 在高真空中除去最后的溶剂残留。这生 产出作为无色液体的 11.2g(48.6mmol， 产率＝ 73％ ) 的 3-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 4- 二氧 螺 [4.5] 癸 -2- 酮 (7)。
3-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 4- 二氧螺 [4.5] 癸 -2- 酮 (7) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： 3 δ ＝ 1.38-1.88(m， 10H， 5x CH2) ； 1.96-2.20(m， 2H， CH2) ； 2.11(s， 3H， SCH3) ； 2.65(t， J＝ 3 2 7.4Hz， 2H， SCH2) ； 4.55(dd， J ＝ 7.6， J ＝ 4.5Hz， 1H， CH)
3-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 4- 二氧螺 [4.5] 癸 -2- 酮 (7) 的 13C-NMR(125.8MHz，
CDCl 3 ) ： δ ＝ 22.86(SCH 3 ) ； 23.00(CH 2 ) ； 24.50(CH 2 ) ； 29.38(SCH 2 ) ； 31.13(CH 2 ) ； 35.24(CH2) ； 36.77(CH2) ； 72.25(CH) ； 111.49(C) ； 173.07(C ＝ O)
实施例 9
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 和双光气， 合成 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二 氧戊环 -2， 4- 二酮 (8) ：
将 1.5g(10.0mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酸 (3) 在氩气氛下放入具有 10ml 的无水 THF 的 50ml Schlenk 烧瓶中， 在 15min 内加入 1.5ml(12.0mmol) 的双光气。在加入 30mg 活性炭后， 将反应混合物在室温下搅拌 12h。随后将反应溶液通过 Celite bed 进行 过滤， 在旋转蒸发器中， 在室温下进行浓缩， 并在高真空中干燥 4 小时。这生产得到了作为 淡黄色油状的 1.1g(9.7mmol， 产率＝ 97％ ) 的 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -2， 4- 二酮 (8)。
5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1， 3- 二氧戊环 -2， 4- 二酮 (8) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 2.10(s， 3H， SCH3) ； 2.20-2.40(m， 2H， CH2) ； 2.60-2.80(m， 2H， SCH2) ； 5.20-5.30(m， 1H， CH)
实施例 10 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9) 和丙酮， 通过 酸催化， 合成 2， 2- 二 甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (10) ：
将在 150mL 的甲苯中的 14.9g(0.1mol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9) 加入 到装有水分离器和回流冷凝器的 250ml 三颈烧瓶中， 并与 11.6g 的丙酮 (0.2mol) 和 0.8g 的 对甲苯磺酸混和， 并且搅拌下缓慢加热到沸腾温度。该浑浊的悬浮液在 90℃时澄清。将全 部溶液煮沸回流 14h。在这一期间， 将蒸馏出的全部甲苯相排放两次， 随后每次用 11.6g 的 丙酮进行补充两次。 混合物冷却后， 过滤浑浊的反应溶液， 将滤液用 100mL 的稀释 NaHCO3 溶 液洗涤一次， 再每次用 100ml 的 H2O 洗涤两次， 并且随后用 100mL 的饱和氯化钠溶液洗涤一 次。之后通过 Na2SO4 来干燥甲苯相。过滤后， 在旋转蒸发器上在真空中除去溶剂。这生产 得到了 13.2g 的橙棕色油， 其缓慢地结晶。对于重结晶， 加入 30ml 的正己烷， 将混合物暂时 加热到沸点， 随后冷却到室温， 并放置过夜。 在第二天， 将结晶出来的固体过滤出来， 在高度 真空中进行干燥。 这生产得到了作为略微淡黄色固体的 11.5g(0.06mol， M ＝ 189.28g/mol， 产率＝ 60％ ) 的 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (8)( 熔点＝ 84℃ )。
2， 2- 二 甲 基 -5-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 )-4- 噁 唑 烷 酮 (10) 的 1H-NMR(500MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.34(s， 3H， CH3) ； 1.36(s， 3H， CH3) ； 1.73-1.78(m， 1H， CH) ； 1.87-1.92(m， 1H， CH) ； 2.04(s， 3H， SCH3) ； 2.48-2.56(m， 2H， CH2) ； 4.23-4.28(m， 1H， CH) ； 8.83(bs， 1H， NH)。 13
2， 2- 二 甲 基 -5-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 )-4- 噁 唑 烷 酮 (10) 的 C-NMR(125.8MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 14.50(SCH3) ； 28.07， 28.70， 29.10， 31.66(2x CH2， 2x CH3) ； 74.53(CH) ； 89.60(C) ； 171.94(C ＝ O)。
C8H15NO2S 的元素分析 (M ＝ 189.28g/mol) ：
计算得 ： C 50.76 ； H 7.99 ； N 7.40 ； S 16.94
测得 ： C 50.90 ； H 8.11 ； N 7.31 ； S 16.90
实施例 11 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9)， 通过缩酮交换 (transketalization)， 来合 成 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (10) ：
将 10.0g(67.0mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9) 悬浮在 250mL 三颈烧 瓶中的 70ml 无水四氢呋喃中， 并与 13.96g(134.0mmol， 2.0eq.) 的二甲氧基丙烷混和。 在加入几滴三氟甲烷磺酸后， 将反应混合物在室温下搅拌 16h。随后在旋转蒸发器上， 以 100mbar/30℃除去溶剂。将油性残留物溶于 100ml 的二乙醚， 每次用 50ml 的水洗涤两次。 随后通过 MgSO4 来干燥乙醚相， 并且在旋转蒸发器上进行浓缩。 随后从 100mL 的正己烷中对 所形成的固体再结晶， 过滤， 并且在高真空中除去最后的溶剂残余。 这生产得到了作为无色 固体的 11.8g(62mmol， 产率＝ 93％ ) 的 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (10)。NMR 数据与实施例 10 中的相同。
C8H15NO2S 的元素分析 (M ＝ 189.28g/mol) ：
计算得 ： C 50.76 ； H 7.99 ； N 7.40 ； S 16.94
测得 ： C 50.96 ； H 8.14 ； N 7.31 ； S 16.88
实施例 12 ：
由 1- 羟基 -3-( 甲硫基 ) 丙烷腈 (11)， 来合成 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙 基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (10) ：
在 100ml 的三颈烧瓶中， 将 13.1g 的浓度为 96％的 1- 羟基 -3-( 甲硫基 ) 丙烷腈 (11)(0.1mol) 和 7.0g 的丙酮 (0.12mol) 在 10℃下溶于 30mL 的冰醋酸中。然后， 缓慢滴加
5ml 的乙酸酐 (0.05mol)。随后， 在 0℃下缓慢加入 10ml 浓硫酸和 10ml 冰醋酸的混合物。 在这一期间， 必须保证整个反应溶液不超过 0℃。 这生产得到了粘的、 淡黄的， 几乎无法搅拌 的悬浮液。在加入完成后， 将混合物在 10℃下搅拌 1 小时， 随后在室温下搅拌 15min。将反 应溶液倒在冰上 ( 大约 150g)， 之后用每次 100mL 的二乙醚萃取三次。乙醚相用饱和碳酸 氢钠溶液洗涤一次， 随后用饱和氯化钠溶液洗涤， 通过硫酸钠进行干燥。过滤 Na2SO4， 并在 真空中除去醚。这生产得到 4.5g 的橙棕色油， 其从正己烷中进行再结晶。在高真空中过滤 和移除最后的溶剂残余后， 分离得到作为些微淡黄色固体的 2.8g(14.8mmol， M ＝ 189.28g/ mol， 产率＝ 15％ ) 的 2， 2- 二甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-4- 噁唑烷酮 (10)。NMR 数据与 实施例 10 中的相同。
实施例 13 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9)， 通过 酸催化， 来合成 5-(2-( 甲硫 基 ) 乙基 )-2- 苯基噁唑烷 -4- 酮 (12) ：
将 5.0g(33.5mmol) 的 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9) 悬浮在 100mL 三颈烧瓶 中 35mL 的无水四氢呋喃中， 并与 7.1g(67mmol， 2.0eq.) 的新蒸苯甲醛混和。在加入几滴三 氟甲烷磺酸后， 将反应混合物在室温下搅拌 16h。将清澈的反应溶液在旋转蒸发器中进行 浓缩， 并用 100mL 的二乙醚溶解所得的残留物。随后， 每次用 30mL 的水来洗涤混合物三次， 用 30mL 的饱和 NaCl 溶液洗涤混合物一次。 随后通过 MgSO4 来干燥乙醚相， 并且在旋转蒸发 器上进行浓缩。然后通过分级结晶来分离所得的产物混合物。从 100ml 的二氯甲烷 / 二乙 醚＝ 1 ∶ 1 中分离得到总共 2.8g 的固体， 其随后用二乙醚进行再结晶。这生产得到了作为 无色固体的 2.1g(8.8mmol， 产率＝ 26％ ) 的 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-2- 苯基噁唑烷 -4- 酮 (12)( 熔点＝ 130℃ )。
5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-2- 苯基噁唑烷 -4- 酮 (12) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 2.00-2.30(m， 2H， CH2) ； 2.11(s， 3H， SCH3) ； 2.63-2.75(m， 2H， SCH2) ； 4.49-4.53(m， 1H， CH) ； 6.03-6.05(m， 1H， CH) ； 6.24(bs， 1H， NH) ； 7.40-7.50(m， 5H， H 苯基 )
5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-2- 苯基噁唑烷 -4- 酮 (12) 的 13C-NMR(125.8MHz， CDCl3) ： δ ＝ 19.67(SCH3) ； 29.93(SCH2) ； 31.74(CH2) ； 76.68(CH) ； 87.33(CH) ； 127.23， 129.28， 130.49， 138， 12(C 苯基 ) ； 175.25(C ＝ O)
C12H15NO2S 的元素分析 (M ＝ 237.32g/mol) ：
计算得 ： C 60.73 ； H 6.37 ； N 5.90 ； S 13.51
测得 ： C 60.61 ； H 6.27 ； N 5.66 ； S 13.49
实施例 14 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9)， 通过 酸催化， 来合成 2- 乙基 -2- 甲 基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (13) ：
将 5.0g(33.5mmol) 的 2- 羟 基 -4-( 甲 硫 基 ) 丁 酰 胺 (9) 悬 浮 在 100mL 三 颈 烧 瓶中的 35mL 的无水四氢呋喃中， 并与 4.8g(67mmol， 2.0eq.) 的乙基甲基酮混和。在加入 几滴三氟甲烷磺酸后， 将反应混合物在室温下搅拌 5 天。将该清澈的反应溶液在旋转蒸 发器中进行浓缩， 所形成的残留物用 100ml 的二乙醚溶解， 每次用 30ml 的水洗涤三次， 用 30mL 的饱和 NaCl 溶液洗涤一次。通过 MgSO4 来干燥混合的醚相， 并将其在旋转蒸发器中 进行浓缩， 用二乙醚 / 正己烷的混合物将残留物再结晶两次。这生产得到作为无色固体的 5.1g(24.9mmol， 产率＝ 74％ ) 的 2- 乙基 -2- 甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (13)( 熔点＝ 62℃ )。
2- 乙基 -2- 甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (13)( 非对映异构体混合 1 3 物 ) 的 H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 0.95(t， J ＝ 7.4Hz， 3H， CH3) ； 1.44-1.46(pd， 3H， CH3) ；
1.62-1.80(m， 2H， CH2) ； 1.90-2.16(m， 2H， CH2) ； 2.12(s， 3H， SCH3) ； 2.60-2.70(m， 2H， SCH2) ； 4.42-4.48(m， 1H， CH) ； 6.60-6.80(bd， 1H， NH)
2- 乙基 -2- 甲基 -5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -4- 酮 (13)( 非对映异构体混 合 物 ) 的 13C-NMR(125.8MHz， CDCl3) ： δ ＝ 7.82， 7.97(CH3) ； 15.36， 15.37(SCH3) ； 26.55， 27.62 ， 29.55 ， 29.78 ， 31.79 ， 32.42 ， 34.09 ， 34.51(3x CH2， 1x CH 3) ； 75.18 ， 76.27(CH) ； 92.56， 92.81(C) ； 174.13， 174.19(C ＝ O)
C9H17NO2S 的元素分析 (M ＝ 203.30g/mol) ：
计算得 ： C 53.17 ； H 8.43 ； N 6.89 ； S 15.77
测得 ： C 52.46 ； H 8.27 ； N 6.49 ； S 15.71
实施例 15 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9)， 通过 酸催化， 来合成 2-(2-( 甲硫 基 ) 乙基 )-1- 氧 -4- 氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 酮 (14) ：
将 10.0g(67.0mmol) 的 1- 羟基 -3-( 甲基巯基 ) 丁酰胺 (9) 悬浮在 250mL 三颈烧 瓶中的 150mL 的无水甲苯中， 并与 32.9g(336mmol， 5.0eq.) 的环己酮进行混和。在加入几 滴三氟甲烷磺酸后， 将反应混合物加热至沸腾， 并在这一温度下搅拌 1h。随后冷却反应溶 液， 每次用 50ml 的水萃取两次。随后通过 MgSO4 来干燥有机相， 并且在 70mbar/40℃下在
旋转蒸发器上被除去。随后从正己烷 /EtOAc 中对所得的固体进行再结晶， 过滤， 干燥， 并且 在高真空中除去最后的溶剂残留物。这生产得到了作为无色固体的 12.4g(54mmol， 产率＝ 80％ ) 的 2-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1- 氧 -4- 氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 酮 (14)( 熔点＝ 109℃ )。
2-(2-( 甲硫基 ) 乙基 )-1- 氧 -4- 氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 酮 (14) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 1.38-1.80(m ， 10H ， 5x CH2) ； 1.90-2.18(m ， 2H ， CH2) ； 2.12(s ， 3H ， SCH3) ； 3 3 2 2.64(t， J ＝ 7.6Hz， 2H， CH2) ； 4.44(dd， J ＝ 7.6Hz， J ＝ 2.1Hz， 1H， CH) ； 8.41(bs， 1H， NH)
2-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 )-1- 氧 -4- 氮 杂 螺 [4.5] 癸 -3- 酮 (14) 的 13 C-NMR(125.8MHz， CDCl3) ： δ ＝ 15.42(SCH3) ； 23.02， 23.12， 24.68(3x CH2) ； 29.52(SCH2) ； 32.30(CH2) ； 37.85， 38.93(2x CH2) ； 75.33(CH) ； 91.98(C) ； 174.54(C ＝ O)
C11H19NO2S 的元素分析 (M ＝ 229.34g/mol) ：
计算得 ： C 57.61 ； H 8.35 ； N 6.11 ； S 13.98
测得 ： C 57.72 ； H 8.46 ； N 5.98 ； S 13.99
实施例 16 ：
由 2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 丁酰胺 (9)， 来合成 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -2， 4- 二酮 (15) ：
将 5.0g(33.5mmol) 的 1- 羟基 -3-( 甲基巯基 ) 丁酰胺 (9) 悬浮在 250ml 三颈烧 瓶中的 50mL 甲醇中， 加入 10mL 的碳酸二甲酯， 随后将混合物与 9.05g(168mmol， 5.0eq.) 的 甲醇钠进行混和。将反应混合物加热至沸腾， 并在这一温度下回流并搅拌 24h。冷却反应 溶液， 用 100mL 的冷水掺混两次， 并每次用 50mL 的叔丁基甲基醚萃取三次。通过 MgSO4 干 燥混合的有机相， 并将其在 15mbar/40℃下在旋转蒸发器中进行浓缩， 并且在冰箱中储存过 夜。从正己烷 /EtOAc 的混合物中将结晶固体重复地再结晶。在过滤和干燥后， 在高真空中 除去最后的溶剂残留。这生产得到了作为无色固体的 2.8g(12.2mmol， 产率＝ 36.4％ ) 的 5-(2-( 甲硫基 ) 乙基 ) 噁唑烷 -2， 4- 二酮 (15)。
5-(2-( 甲 硫 基 ) 乙 基 ) 噁 唑 烷 -2， 4- 二 酮 (15) 的 1H-NMR(500MHz， CDCl3) ： δ ＝ 2.10(s， 3H， SCH3) ； 2.20-2.40(m， 2H， CH2) ； 2.60-2.80(m， 2H， SCH2) ； 5.0-5.2(m， 1H， CH) ； 9.1(bs， 1H， NH)
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