作为S1P1/EDG1激动剂的噻吩衍生物.pdf

具体实施方式

实例

以下实例说明本发明但完全不限制其范畴。

所有温度以℃表示。化合物由以下方式表征：¹H-NMR(300MHz)或¹³C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移以相对于所用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以Hz表示)；LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator，柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，梯度：水中5-95％乙腈，1min，含有0.04％三氟乙酸，流动速率：4.5mL/min)，t_R以min表示；以*标记的滞留时间或LC-MS指在碱性条件下进行的LC，即以含有13mM氢氧化铵的水中的MeCN梯度洗脱，其它条件相同；以^**标记的滞留时间或LC-MS指在以下条件下进行的LC：柱：Ascentis express C18，4.6×30mm，梯度：水中5-95％乙腈，1min，含有0.04％三氟乙酸，流动速率：4.5mL/min；TLC(TLC板来自Merck，硅胶60F254)；或熔点。化合物通过制备型HPLC(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：含有0.5％甲酸的水中的10-95％乙腈)或通过MPLC(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201检测器，柱：350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：水中10％甲醇至100％甲醇)纯化。

缩写(如本文所用)

aq.水性

atm大气压

Boc叔丁氧羰基

BSA牛血清白蛋白

CC柱层析法

CDI羰基二咪唑

DCC二环己基碳化二亚胺

DCM二氯甲烷

DEAD偶氮二甲酸二乙酯

DIPEA二异丙基-乙胺、惠宁碱、乙基-二异丙胺

DMF二甲基甲酰胺

DMSO二甲亚砜

DPPP1，3-双(二苯膦基)丙烷；

EA乙酸乙酯

EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺

eq.当量

Et乙基

h小时

HBTU六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

HOBt1-羟基苯并三唑

HPLC高效液相层析法

LC-MS液相层析法-质谱

LiHMDS  1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮锂

Lit.文献

Me甲基

min分钟

MPLC中压液相层析法

NaOAc乙酸钠

NMPN-甲基-吡咯啶酮

OAc乙酸酯

Ph苯基

prep.制备型

PyBOP六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-参-吡咯啶基-鏻

rt室温

sat.饱和

S1P1-磷酸神经鞘胺醇

TBME叔丁基甲基醚

TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲

TFA三氟乙酸

THF四氢呋喃

TLC薄层层析法

t_R以分钟表示的滞留时间

5-甲酰基-噻吩-2-甲酸

标题化合物为市售的。

5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸

标题化合物根据文献中所述的程序制备(G. Constantino等人，IlFarmaco 59(2004)，93-99；A.J.Carpenter等人，Tetrahedron 41(1985)3803-3812)；LC-MS：t_R＝0.70min，[M+1]⁺＝不可测得，¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.57(s，3H)，7.67(s，1H)，10.09(s，1H)，13.67(s br，1H)。

5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-甲酸

a)3，4-二甲基-噻吩-2，5-二甲酸单乙酯根据文献程序制备(H.Wynberg等人，J. Org.Chem.29(1964)1919-1921)；LC-MS：t_R＝0.70min，[M+1]⁺＝不可测得；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.26-1.33(m，3H)，2.42(s，6H)，4.22-4.33(m，2H)，12.91(s br，1H)。

b)在-78℃下，向3，4-二甲基-噻吩-2，5-二甲酸单乙酯(6.70g，29.4mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝溶液(DIBAL，90mL，THF中的1M)。将混合物在-78℃下搅拌30min，接着在-10℃下搅拌1h，随后添加另一份DIBAL(30mL)。在-10℃下继续搅拌30min。将混合物在-10℃下搅拌30min后，每次添加另外4份DIBAL(30mL)。将反应混合物以水小心地中止反应，以2NNaOH水溶液稀释且以DCM萃取。将有机萃取物弃去。将水相通过添加25％HCl水溶液来酸化，且接着以EA萃取两次。将有机萃取物以盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩且在高度真空下干燥产生呈微褐色固体状的粗5-羟基甲基-3，4-二甲基-噻吩-2-甲酸(3.00g)；LC-MS：t_R＝0.66min，[M+1]⁺＝不可测得。

c)将5-羟基甲基-3，4-二甲基-噻吩-2-甲酸(3.00g，8.06mmol)与MnO₂(2.55g，29.3mmol)于乙酸(60mL)中的混合物在80℃下搅拌3h，接着在70℃下搅拌16h。将混合物经Hyflo过滤且将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以含有10％甲醇的DCM洗脱)纯化。通过将材料悬浮于乙腈及甲醇中使所获得的微褐色固体进一步纯化。通过过滤移除固体材料，且将滤液通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，30×75mm，5μm，乙腈/水(0.5％HCOOH)，10％至95％乙腈)进一步纯化产生呈黄色固体状的标题化合物(435mg)；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.43(s br，6H)，10.16(s，1H)，12.35(s br，1H)。

4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸

a)将3-乙基-噻吩(12.14g，54.4mmol)于乙腈(60mL)中的溶液冷却至10℃，随后逐滴添加N-溴-琥珀酰亚胺(9.31g，52.3mmol)于乙腈(90mL)中的溶液。反应略微放热。将混合物搅拌且温至室温。逐滴添加另一份溶解于乙腈(40mL)中的N-溴-琥珀酰亚胺(2.0g，11.2mmol)。继续搅拌2h，随后添加第三份溶解于乙腈(10mL)中的N-溴-琥珀酰亚胺(0.5g，2.81mmol)。另外搅拌1及2h后，添加另一份N-溴-琥珀酰亚胺(分别0.75g，4.21mmol，及500mg，2.81mmol)。再继续搅拌1h，随后蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中，以2MNaOH水溶液随后以盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过在180℃/50毫巴下蒸馏纯化产生呈无色液体状的2-溴-3-乙基-噻吩(11.0g)；LC-MS^*：t_R＝0.92min。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.62(q，J＝7.8Hz，2H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22(d，J＝5.8Hz，1H)。

b)将2-溴-3-乙基-噻吩(1.00g，5.23mmol)于THF(25mL)中的溶液冷却至-75℃，随后添加正丁基锂(3.6mL于THF中的1.6M溶液)。将混合物在-75℃下搅拌1h。添加DMF(765mg，10.5mmol)且在-75℃下继续搅拌2h。将混合物温至10℃，以1N HCl水溶液(5mL)处理，以水稀释且以EA(3×50mL)萃取。将有机萃取物以水(30mL)随后以盐水(30mL)洗涤，合并，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩产生呈黄色油状的粗3-乙基-噻吩-2-甲醛(650mg)；LC-MS^*：t_R＝0.78min，¹H NMR(CDCl₃)：δ1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，3.03(q，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，7.67(d，J＝5.0Hz，1H)，10.08(s，1H)。

c)标题化合物类似于文献中所述的程序自上文的3-乙基-噻吩-2-甲醛开始制备(G.Constantino等人，Il Farmaco 59(2004)，93-99；A.J.Carpenter等人，Tetrahedron 41(1985)3803-3812)；LC-MS^*：t_R＝0.15min，[M-1]^-＝183.16；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，7.72(s，1H)，10.11(s，1H)。

5-甲酰基-N-羟基-4-甲基-噻吩-2-甲脒

a)向4-甲基-噻吩-2-甲腈(2.70g，21.9mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中缓慢添加溴(5.25g，32.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，接着在40℃下搅拌3h，且又在室温下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC分离。将含有产物的组份在45℃及120毫巴下小心地浓缩，随后将其合并，且以EA萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且小心地浓缩且干燥，产生呈无色液体状的5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲腈(2.1g)；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.19(s，3H)，7.82(s，1H)。

b)将5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲腈(1.88g，9.30mmol)于THF(75mL)中的溶液冷却至-75℃，随后添加正丁基锂(6.4mL于THF中的1.6M溶液，10.2mmol)。添加DMF(1.36g，18.6mmol)且将混合物在-78℃下搅拌30min且接着回温至室温。在室温下继续搅拌1h。通过添加2N HCl水溶液(10mL)中止反应。蒸发溶剂且将残余物溶解于EA(500mL)中且以NaHCO₃饱和水溶液随后以水洗涤。将洗涤液以EA反萃取。将有机萃取物合并，经Na₂SO₄干燥、过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。如上文，将含有产物的组份在45℃及120毫巴下小心地浓缩，随后将其合并，且以EA萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且小心地浓缩且干燥，产生呈几乎无色液体状的5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(720mg)；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.58(s，3H)，7.96(s，1H)，10.11(s，1H)；¹³C NMR(D₆-DMSO)：δ14.10，114.20，114.53，143.04，143.10，147.29，184.82。

c)将5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(720mg，4.76mmol)、乙二醇(887mg，14.3mmol)及单水合对甲苯磺酸(16mg，0.095mmol)于甲苯(40mL)中的溶液在Dean-Stark装置(Dean-Stark apparatus)中回流2h。将混合物冷却至室温，以EA稀释且以水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，产生呈几乎无色油状的5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(990mg)；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.25(s，3H)，3.95-4.08(m，4H)，6.16(s，1H)，7.76(s，1H)。

d)向5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(990mg，5.07mmol)于乙醇(50mL)的溶液中添加三乙胺(2.05g，20.3mmol)，随后添加羟胺盐酸盐(705mg，10.14mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中，且接着通过制备型HPLC(XBridge 50×50+50×100mm，以含有0.5％氨的水中的乙腈梯度洗脱)分离，产生呈乳白色固体状的N-[胺基-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-基)-甲基]-羟胺(510mg)；LC-MS^*：t_R＝0.60min，[M+1]⁺＝229.11。

e)向N-[胺基-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-基)-甲基]-羟胺(510mg，2.23mmol)于水(10mL)及乙腈(10mL)中的悬浮液中添加1N HCl水溶液(1mL)。将目前澄清的溶液在室温下搅拌10min，随后添加另一份1N HCl水溶液(1mL)。继续搅拌10min。将反应混合物通过添加25％氨水溶液而碱化，接着通过制备型HPLC(XBridge 50×50+50×100mm，以含有0.5％氨的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈黄色固体状的标题化合物(407mg)；LC-MS^*：t_R＝0.55min，[M+1]⁺＝185.16；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.53(s，3H)，6.06(s br，2H)，7.44(s，1H)，10.00(s，1H)，10.06(s，1H)。

5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酰肼

a)将5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(3.00g，17.6mmol)、乙二醇(3.28g，52.9mmol)及对甲苯磺酸水合物(61mg，0.353mmol)于甲苯(80mL)中的悬浮液在Dean-Stark装置中回流3h。将澄清溶液以EA稀释且以水洗涤2次。将洗涤液以EA反萃取。将经合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈浅黄色树脂状的5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(3.69g)，LC-MS：t_R＝0.46min，[M+1]⁺＝215.15。

b)在0℃下向5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(3.00g，14.0mmol)、HOBt(2.52g，16.8mmol)及EDC(2.95g，15.4mmol)于异丙醇(240mL)中的混合物中添加水合肼(1.50g，29.4mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌，以DMF稀释且温至室温。在室温下继续搅拌2h，随后蒸发溶剂。将残余物溶解于乙腈中且通过制备型HPLC(XBridgeC18，50×50+100×50mm，10μm，含有0.5％氨水的水中的乙腈梯度)分离产生呈无色固体状的标题化合物(2.43g)；LC-MS：t_R＝0.57min，[M+1]⁺＝228.96；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.20(s，3H)，3.90-3.99(m，2H)，3.99-4.08(m，2H)，4.43(s，2H)，6.06(s，1H)，7.43(s，1H)，9.69(s，1H)。

5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸

向5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(6.90g，40.5mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加二乙胺(5.93g，81.1mmol)及乙酸(10mL)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.32g，60.8mmol)。混合物变得略温。将反应混合物在室温下搅拌16h，随后将其浓缩且通过硅胶CC(以含有0-50％甲醇的EA洗脱)分离产生含有大量二乙铵盐的标题化合物(4.95g)。因此将材料(4.94g，21.8mmol)溶解于甲醇(70mL)中且以氯三甲基硅烷(23.7g，218mmol)处理。将混合物在50℃下搅拌18h，随后将其浓缩，溶解于EA中且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈黄色油状的5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(4.05g)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.08(t，J＝7.0Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.59(q，J＝7.0Hz，4H)，3.67(s，2H)，3.87(s，3H)，7.28(s，1H)，7.52(s，1H)。将此材料溶解于1N HCl水溶液(80mL)中且在65℃下搅拌214h。蒸发溶剂且将残余物在高度真空下干燥产生呈浅米色固体状的标题化合物(3.56g)；LC-MS：t_R＝0.26min；[M+1]⁺＝228.20；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.28(t，J＝7.3Hz，6H)，2.31(s，3H)，3.12(q，J＝6.8Hz，4H)，4.48(s，2H)，7.59(s，1H)。

3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈

标题化合物根据文献程序自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛制备(A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268)；LC-MS：t_R＝0.90min；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，5.19(s，1H)，7.30(s，2H)。

3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲腈

标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)自市售2-氯-6-甲基-苯酚制备；LC-MS：t_R＝0.85min。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.33(s，3H)，6.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H).。

4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈

标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)自市售2-羟基-3-甲氧基-甲苯制备；LC-MS：t_R＝0.84min。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.27(s，3H)，3.93(s，3H)，6.24(s，1H)，6.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12(s，1H)。

4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈

标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)自市售4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛制备；LC-MS：t_R＝0.74min。¹HNMR(D₆-DMSO)：δ3.84(s，3H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，10.6(s，1H)。

4-羟基-2-甲基-苯甲腈

将4-甲氧基-2-甲基苯甲腈(5.0g，33.97mmol)于DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃，随后逐滴添加于DCM溶液中的1M BBr₃(136mL，136mmol)。使反应混合物达到室温且接着在45℃下继续搅拌5天。接着添加冰水(500mL)且将反应混合物搅拌1h，随后添加NaHCO₃饱和水溶液(250mL)。将混合物以DCM(200mL，接着4×100mL)萃取，且将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且蒸发产生呈褐色固体的标题化合物(4.7g)；LC-MS：t_R＝0.76min。¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.38(s，3H)，6.73(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，10.49(s，1H)。

4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

标题化合物根据文献程序自市售4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈制备(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。

3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物根据文献程序自市售2-乙基-6-甲基-苯酚制备(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G. Liso，J. Med. Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G. Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MS：t_R＝0.55min；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。

4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒

标题化合物类似于文献程序自市售2-甲基-6-丙基-苯酚制备(例如B.Roth等人。J. Med.Chem.31(1988)122-129；及针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒引用的文献)；LC-MS：t_R＝0.54min；[M+1]⁺＝209.43；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，9.34(s，1H)。

3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似于文献程序自市售2-氯-6-甲基-苯酚制备(例如B.Roth等人.J. Med.Chem.31(1988)122-129；及针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒引用的文献)；3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛：LC-MS：t_R＝0.49min；[M+1]⁺＝201.00；¹H NMRδ2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(s br，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒：¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.21(s，3H)，5.72(s br，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(s br，1H)，9.48(s br，1H)。

4，N-二羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似于文献程序自市售2-甲氧基-6-甲基-苯酚制备(例如B.Roth等人。J. Med.Chem.31(1988)122-129；及针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒引用的文献)；LC-MS：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝197.23。

4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒

标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)自市售4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备；LC-MS：t_R＝0.41min；[M+1]⁺＝183.06；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ3.74(s，3H)，5.47(s，2H)，6.35(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，9.42(s，2H)。

3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸

标题化合物类似于3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸自3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛开始制备；LC-MS：t_R＝0.57min，[M+1]⁺＝237.02；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.29(s，6H)，2.30-2.36(m，2H)，2.80-2.87(m，2H)，5.66(s，2H)，7.30(s，2H)，9.46(s，1H)。

3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸

a)向5-乙基-4-羟基-3-甲基苯甲醛(10.0g，60.9mmol)于DCM(50mL)及吡啶(15mL)中的冰冷溶液中经20min的时期添加三氟甲烷磺酸酐(18.9g，67mmol)。完成添加后，移除冰浴且将反应物在室温下再搅拌2h。将混合物以DCM(150mL)稀释，以水洗涤3次，经MgSO₄干燥，过滤且蒸发。将残余物通过硅胶快速层析法(以庚烷∶EA 9∶1洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的三氟-甲烷磺酸2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯酯(10.75g)；LC-MS：t_R＝1.07min；¹H NMR(CDCl₃)：δ9.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，2.85(q，J＝10.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.30(t，J＝10.2Hz，3H)。

b)在氮气下向上述三氟甲磺酸酯(10.7g，36.1mmol)于无水DMF(75mL)中的经搅拌溶液中依次添加三乙胺(7.3g，72.2mmol)、丙烯酸甲酯(31.1g，361mmol)、DPPP(819mg，1.99mmol)及Pd(OAc)₂(405mg，1.81mmol)。将混合物在115℃下搅拌5h，冷却至室温，以乙醚(350mL)稀释且以1N HCl水溶液洗涤2次且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤1次。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且蒸发。将残余物通过硅胶快速层析法(以庚烷∶EA 19∶1洗脱)纯化，产生呈无色液体状的3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g)；LC-MS：t_R＝0.99min。

c)在室温下将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g，25.53mmol)于甲醇(140mL)及2N NaOH水溶液(45mL)中的悬浮液搅拌1h。蒸发甲醇且将水溶液以DCM萃取2次。将水层以37％HCl水溶液酸化。将所形成的沉淀物收集，以水洗涤且干燥。产物通过自EA(100mL)中再结晶来进一步纯化，产生呈黄色晶体状的3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(4.2g)；LC-MS：t_R＝0.87min。

d)向3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(2.75g，12.6mmol)及DIPEA(1.8g，13.8mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加Pd/C(275mg，10％Pd，以50％水润湿)。将混合物在室温下在1atmH₂中搅拌16h。滤除催化剂且浓缩滤液。将残余物溶解于EA中，以2N HCl水溶液，随后以1N HCl水溶液及盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且蒸发，产生呈白色固体状的3-(2-乙基-4-羟基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g)；LC-MS：t_R＝0.76min。

e)将3-(2-乙基-4-羟基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g，12.6mmol)于乙酸(50mL)中的溶液以MnO₂(3.9g，45.4mmol)处理且将所得混合物在80℃下搅拌4h。将混合物过滤且将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以DCM洗脱)纯化，产生呈米色固体状的3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.76g)；LC-MS：t_R＝0.86min。

f)将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.67g，7.58mmol)及羟胺盐酸盐(780mg，11.36mmol)于1-甲基-2-吡咯啶酮中的溶液在微波(300W，在照射期间有效冷却)中加热至80℃，历时30min。将反应混合物以乙醚稀释且以水及盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且蒸发，产生呈米色固体状的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.55g)；LC-MS：t_R＝0.89min，¹H NMR(D₆-DMSO)：δ12.25(s，1H)，7.45(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.35-2.30(m，5H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)。

g)将叔丁醇钾(2.71g，24.1mmol)小心地溶解于甲醇(25mL)中。向此溶液中添加羟胺盐酸盐(1.44g，20.7mmol)，随后添加溶解于甲醇(7.5mL)中的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.50g，6.90mmol)。将混合物回流8h且蒸发溶剂。将残余物溶解于2N HCl水溶液中且以EA萃取。通过添加NaHCO₃饱和水溶液将水相的pH值调整至pH 5且将混合物以EA萃取三次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发且干燥，产生呈白色固体状的3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(1.4g)；LC-MS：t_R＝0.60min，[M+1]⁺＝251.17。

4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺

标题化合物根据文献程序自市售2-乙基-6-甲基-苯胺制备(R.A.Benkeser，R.A.Hickner，D.I.Hoke，O.H.Thomas J. Am.Chem.Soc.80(1958)5289-5293)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.27(t，J7.3Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.51(q，J7.3Hz，2H)，3.61(s br，2H)，7.09(s，2H)。

4-胺基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈

标题化合物根据文献程序自4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺制备(J.Zanon，A.Klapars，S.Buchwald J. Am.Chem.Soc.125(2003)2890-2891)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(t，J7.5Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.52(q，J7.5Hz，2H)，4.10(s br，2H)，7.25(s br，2H)。

4-溴-3-乙基-5-甲基-苯甲腈

标题化合物根据文献程序自4-胺基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈及溴化铜(II)制备(M.P.Doyle，B.Siegfried，J.F.Dellaria Jr.，J. Org. Chem.42(1977)2426-2429)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.26(t，J7.5Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.83(q，J7.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.37(s，1H)。

3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯

标题化合物根据文献程序自4-溴-3-乙基-5-甲基-苯甲腈及市售丙烯醛二乙缩醛制备(G. Battistuzzi，S.Cacchi，G. Fabrizi，R.Bernini，Synlett 8(2003)1133-1136)；LC-MS：t_R＝0.91min；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.2(m，6H)，2.38(s，3H)，2.44(m，2H)，2.70(q，J 7.5Hz，2H)，3.03(m，2H)，4.18(q，J 7.3Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H)。

3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯

根据文献程序使用三乙胺作为碱将3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯转化为相应羟基脒(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MS：t_R＝0.77min；[M+1]⁺＝279.52；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19(m，6H)，2.29(s，3H)，2.41(m，2H)，2.62(q，J7.5Hz，2H)，2.88(m，2H)，4.09(q，J7.0Hz，2H)，5.68(s br，2H)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H)，9.47(s，1H)。

4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸乙酯

标题化合物类似于4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒自4-氰基苯甲酸乙酯制备；LC-MS：t_R＝0.55min，[M+1]⁺＝209.05；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，5.94(s，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，2H)，9.91(s，1H)。

外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

a)向3，5-二甲基-4-羟基-苯甲腈(5.0g，34.0mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加外消旋-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(4.49g，34.0mmol)随后添加三苯膦(13.4g，50.9mmol)。将混合物以冰浴冷却，随后逐滴添加DEAD(8.87g，50.9mmol，23.4mL于甲苯中的40％溶液)。将混合物在室温下搅拌1h，真空中移除溶剂且将残余物通过硅胶CC(以庚烷∶EA 99∶1至92∶8洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯甲腈(7.20g)；LC-MS：t_R＝0.99min，[M+1]⁺＝未侦测到。

b)向叔丁醇钾(6.18g，55.1mmol)于甲醇(125mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(5.74g，82.7mmol)。向此溶液中，添加外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯甲腈(7.20g，27.6mmol)于甲醇(40mL)中的溶液。将混合物回流72h，随后真空移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，30×75mm，5μm，含有0.5％饱和氨水的水中的2-95％乙腈)纯化产生呈黄色固体状的标题化合物(4.85g)；LC-MS：t_R＝0.67min，[M+1]⁺＝295.06；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，2.29(s，6H)，3.76-3.81(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，4.17-4.23(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.02(s br，1H)，7.28(s，2H)。

(S)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似于外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈及(S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇制备；LC-MS^*：t_R＝0.97min。

(R)-3-氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似于外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒自3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲腈及L-α-β-异亚丙基甘油开始以无色油状物(1.39g)形式获得；LC-MS：t_R＝0.66min，[M+H]⁺＝314.96。

(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似于外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈及L-α-β-亚异丙基甘油开始以米色油状物(1.16g)形式获得；LC-MS：t_R＝0.65min，[M+H]⁺＝311.0。

(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒

标题化合物类似于外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒自4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈及L-α-β-亚异丙基甘油开始以米色油状物(2.46g)形式获得；LC-MS：t_R＝0.62min，[M+H]⁺＝296.97。

外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺

标题化合物类似于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺制备；LC-MS：t_R＝0.48min，[M+1]⁺＝312.05；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.21(s，6H)，3.14-3.25(m，1H)，3.35-3.46(m，1H)，3.60-3.69(m，2H)，3.80(s，2H)，3.85-3.94(m，1H)，5.69(s br，2H)，7.30(s，2H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，8.11(s，1H)。

(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺

标题化合物类似于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺制备；LC-MS：t_R＝0.23min，[M+1]⁺＝312.25。

(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物类似于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺自3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲腈开始以米色蜡状物(1.1g)形式获得；LC-MS：t_R＝0.48min，[M+H]⁺＝331.94。

(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺

标题化合物类似于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺自4-羟基-2-甲基-苯甲腈开始以米色油状物(1.0g)形式获得；LC-MS：t_R＝0.35min，[M+H]⁺＝297.99。

(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺

标题化合物类似于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈开始以微红色油状物(1.3g)形式获得；LC-MS：t_R＝0.49min，[M+H]⁺＝327.98。

(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈

a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈(5.06g，31.4mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加PPh₃(9.06g，34.5mmol)及(R)-缩水甘油(2.29mL，34.5mmol)。将混合物冷却至0℃，随后添加甲苯中的DEAD(15.8mL，34.5mmol)。将混合物搅拌18h，同时温至室温。蒸发溶剂且将粗产物通过硅胶CC(以庚烷∶EA 7∶3洗脱)纯化产生呈黄色油状的3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯甲腈(5.85g)；LC-MS：t_R＝0.96min；[M+42]⁺＝259.08。

b)将上文的环氧化物溶解于甲醇中的7N NH₃(250mL)中且将溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂产生呈黄色油状的粗(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈(6.23g)；LC-MS：t_R＝0.66min；[M+1]⁺＝235.11。

N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

a)向(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈(6.23g，26.59mmol)的溶液中添加乙醇酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)及EDC盐酸盐(6.12g，31.9mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，随后将其以NaHCO₃饱和水溶液稀释且以EA萃取2次。将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过CC以含有8％甲醇的DCM纯化产生呈黄色油状的(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03g)；LC-MS：t_R＝0.74min；[M+1]⁺＝293.10；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48-3.56(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，4.19(s，br，3H)，7.06(m，1H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)。

b)将上述腈根据文献程序转化为N-羟基-苯甲脒(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MS：t_R＝0.51min；[M+1]⁺＝326.13；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.17(t，J7.4Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.62(q，J7.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，3.43(m，1H)，3.67(m，2H)，3.83(s，2H)，3.93(m，1H)，5.27(s br，1H)，5.58(s br，1H)，5.70(s，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.67(m，1H)，9.46(s br，1H)。

N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒

标题化合物类似于外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(步骤b)自4-羟基甲基-苯甲腈开始且使用三乙胺作为碱来制备；LC-MS：t_R＝0.21min，[M+1]⁺＝167.04。

N-羟基-4-(2-羟基-乙基胺磺酰基)-苯甲脒

a)向4-氰基-苯磺酰氯(1.00g，4.96mmol)于THF中的溶液中添加乙醇胺(454mg，7.44mmol)。混合物变得略温(30℃)且混浊。将混合物在室温下搅拌3h，随后将其以EA稀释，以NH₄Cl饱和水溶液及水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩产生呈白色固体的粗4-氰基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(1.26g)；LC-MS：t_R＝0.34min，[M+1+CH₃CN]⁺＝268.13。

b)将4-氰基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(1.25g，5.56mmol)、羟胺盐酸盐(773mg，11.1mmol)及NaHCO₃(934mg，11.1mmol)于甲醇中的混合物在60℃下搅拌7h。将混合物过滤且将滤液浓缩。将残余物溶于EA(250mL)中且用水(5mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈白色固体状的标题化合物(720mg)；LC-MS：t_R＝0.23min。

[4-(N-羟基甲脒基)-苯磺酰胺基]-乙酸乙酯

标题化合物类似于N-羟基-4-(2-羟基-乙基胺磺酰基)-苯甲脒自4-氰基-苯磺酰氯及甘胺酸乙酯盐酸盐开始制备；LC-MS：t_R＝0.27min；[M+1]⁺＝302.03。

{2-[4-(N-羟基甲脒基)-苯磺酰胺基]-乙基}-胺基甲酸叔丁酯

标题化合物类似于N-羟基-4-(2-羟基-乙基胺磺酰基)-苯甲脒自4-氰基-苯磺酰氯及(2-胺基-乙基)-胺基甲酸叔丁酯开始制备；LC-MS：t_R＝0.40min；[M+1]⁺＝359.09；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.35(s，9H)，2.73-2.81(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，5.96(s，2H)，6.78(t br，J＝5.5Hz，1H)，7.69(t br，J＝6.0Hz，1H)，7.75-7.79(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，9.92(s，1H)。

N-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲脒

标题化合物(2.36g)类似于N-羟基-4-(2-羟基-乙基胺磺酰基)-苯甲脒(步骤b)自4-(2-羟基-乙基)-苯甲腈(2.00g，13.2mmol)及羟胺盐酸盐(2.75g，39.5mmol)开始以白色固体形式获得；LC-MS：t_R＝0.34min；[M+1]⁺＝181.00；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，3.58-3.66(m，2H)，4.64(t，J＝5.0Hz，1H)，5.74(s，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，9.53(s，1H)。

4-烯丙基-N-羟基-苯甲脒

标题化合物类似于外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(步骤b)自3-(4-氰基苯基)-1-丙烯开始获得；LC-MS：t_R＝0.59min，[M+H]⁺＝177.03。

4-胺基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物由市售4-胺基-3-氯-5-甲基苯甲腈类似于4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒制备；LC-MS：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝200.01；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.15(s，3H)，5.20(s，2H)，5.61(s，2H)，7.28(s，1H)，7.40(s，1H)，9.33(s，1H)。

4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸

a)向H₂SO₄(150mL)于水(250mL)中的冰冷溶液中添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)。将溶液以冰(150g)处理，随后逐滴添加NaNO₂(10.7g，155mmol)于水(150mL)及冰(50g)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。添加50％H₂SO₄水溶液(200mL)且在室温下继续搅拌18h。将混合物以DCM萃取且将有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发。将粗产物通过硅胶CC(以庚烷∶EA 9∶1洗脱)纯化，产生呈深红色油状的2-乙基-6-甲基-苯酚(8.6g)；LC-MS：t_R＝0.89min；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。

b)将2-乙基-6-甲基-苯酚(8.40g，61.7mmol)及六亚甲基四胺(12.97g，92.5mmol)于乙酸(60mL)及水(14mL)中的溶液加热至115℃。在117℃下蒸馏除去水且以Dean-Stark装置收集。接着，将水分离器置换为回流冷凝器且使混合物回流3h。将混合物冷却至室温，以水(100mL)稀释且以EA萃取。将有机萃取物以NaHCO₃饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥且蒸发。将剩余固体溶解于EA中，且以庚烷处理以起始结晶。将固体材料收集且干燥产生呈无色结晶粉末状的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13g)，¹H NMR(CDCl₃)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。

c)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34.9g，0.213mol)于MeCN(350mL)中的溶液中添加K₂CO₃(58.7g，0.425mol)及苯甲基溴(36.4g，0.213mol)。将混合物在60℃下搅拌2h，随后将其冷却至室温，以水稀释且以EA萃取2次。将有机萃取物以水洗涤且浓缩产生呈橙色油状的粗4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45g)。¹HNMR(CDCl₃)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H)。

d)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132g，0.519mol)及2-甲基-2-丁烯(364g，5.19mol)于叔丁醇(1500mL)中的混合物中添加二水合NaH₂PO₄(249g，2.08mol)于水(1500mL)中的溶液。向此混合物中逐份添加NaClO₂(187.8g，2.08mol)。将反应混合物的温度保持低于30℃，且观测到气体逸出。添加完成后，将橙色两相混合物充分搅拌3h，随后将其以TBME(1500mL)稀释。将有机层分离且以20％NaHS水溶液(1500mL)及水(500mL)洗涤。接着将有机相以0.5N NaOH水溶液(1000mL)萃取3次，且将水相以25％HCl水溶液(500mL)酸化且以TBME(1000mL)萃取2次。将这些有机萃取物合并且蒸发至干燥产生4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H)。

4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼

向4-苯甲氧基-3-乙基-3-甲基-苯甲酸(8.3g，30.7mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加DIPEA(10.7mL)且将混合物冷却至0℃，随后添加PyBOP(14.5g，33.8mmol)。10min后，逐滴添加1M肼于THF(100mL)中的溶液且将混合物在2h内缓慢温至室温。接着将反应混合物以NaHCO₃饱和水溶液，随后以盐水洗涤。将有机相收集，经MgSO₄干燥，过滤且蒸发产生呈黄色蜡状的标题化合物(24

g，40％纯度)；LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝285.10。

(S)-3-乙基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸

a)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(10.0g，37.0mmol)于甲苯中的悬浮液中添加N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。将混合物回流24h，随后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。继续回流3天且添加第三份N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。再回流4天后，将混合物以EA(250mL)稀释，以Na₂CO₃饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以庚烷∶EA 9∶1洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁酯(9.02g)，¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54(s，9H)，2.30(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.43(t，J＝6.8Hz，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.63(s，2H)。

b)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁酯(9.02g，27.6mmol)于THF(50mL)及乙醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10％Pd)。将混合物于室温下在1atm H₂下搅拌。通过过滤移除催化剂且将滤液浓缩。将残余物再次溶解于THF(50mL)及乙醇(50m)中且以Pd/C(400mg，10％Pd)处理。将混合物在室温下在1atm H₂下搅拌24h，随后再次通过过滤移除催化剂。将滤液浓缩且干燥产生呈浅黄色油状的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸叔丁酯(7.13g)；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.61(s，9H)，2.30(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，5.13(s br，1H)，7.67(s，1H)，7.69(s，1H)。

c)根据针对(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺给出的程序(仅步骤a))将3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸叔丁酯转化为3-乙基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁酯；LC-MS：t_R＝0.87min；[M+1]⁺＝368.11；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53(s，9H)，2.28(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17-3.26(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.64-3.75(m，2H)，3.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91-3.97(m，1H)，5.28(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(s，1H)，7.68(t br，J＝5.5Hz，1H)。

d)向3-乙基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁酯(5.94g，16.2mmol)于DCM(100mL)中的冷(0℃)溶液中添加TFA(5mL)且将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中移除且将残余物溶解于乙腈中且通过制备型HPLC分离产生呈白色粉末状的标题化合物(2.20g)；LC-MS：t_R＝0.41min；[M+1]⁺＝312.18。

5-[3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-噻吩-2-甲醛

标题化合物(140mg)根据方法A自5-甲酰基-2-噻吩甲酸(468mg，3.0mmol)及4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(540mg，3.0mmol)制备；LC-MS：t_R＝1.01min；[M+1]⁺＝301.04；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.24(s，6H)，7.64(s，2H)，8.17(s，2H)，8.99(s，1H)，10.06(s，1H)。

外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(方法A)

向5-甲酰基-2-噻吩甲酸(100mg，0.64mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加TBTU(226mg，0.704mmol)及DIPEA(414mg，3.20mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，随后添加外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺(217mg，0.608mmol)。继续搅拌100min，随后通过制备型HPLC(GROM-SIL ODS-4HE，30×75mm，10μm，乙腈中90％至5％水(含有0.5％HCOOH))分离混合物而不进行任何处理，产生呈浅黄色固体状的羟基-脒酯中间物(70mg)；LC-MS：t_R＝0.75min；[M+1]⁺＝450.14。将此材料溶解于二噁烷(40mL)中且将所得溶液加热至110℃历时16h。真空移除溶剂且将残余物干燥产生呈浅黄色固体状的标题化合物(60mg)；LC-MS：t_R＝0.87min；[M+1]⁺＝432.07；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.34(s，6H)，3.21-3.28(m，1H)，3.40-3.47(m，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92-3.98(m，1H)，5.28(d，J＝5.0Hz，1H)，5.54(t，J＝5.8Hz，1H)，7.69(t br，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，2H)，8.20(d，J＝4Hz，1H)，8.22(d，J＝4Hz，1H)，10.10(s，1H)。

外消旋-5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-甲醛

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒开始制备；LC-MS：t_R＝1.16min；[M+1]⁺＝429.16；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.34(s，3H)，1.38(s，3H)，2.34(s，6H)，2.65(s，3H)，3.79-3.93(m，3H)，4.10-4.15(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，7.75(s，2H)，8.07(s，1H)，10.17(s，1H)。

外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始制备；LC-MS：t_R＝0.90min；[M+1]⁺＝446.15；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ2.34(s，6H)，2.65(s，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.83(d，J＝5.8Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，5.29(d，J＝5.5Hz，1H)，5.55(t，J＝6.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.75(s，2H)，8.07(s，1H)，10.17(s，1H)。

(2S)-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始制备；LC-MS^*：t_R＝0.77min；[M+1]⁺＝445.92。

3-{4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸开始制备；LC-MS：t_R＝1.03min；[M+1]⁺＝371.04；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.36-2.42(m，8H)，2.65(s，3H)，2.89-2.95(m，2H)，7.70(s，2H)，8.06(s，1H)，10.16(s，1H)，12.26(m，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺开始制备；LC-MS：t_R＝0.92min；[M+1]⁺＝460.17；¹HNMR δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.65(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.30(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.8Hz，1H)，7.69(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(s，2H)，8.07(s，1H)，10.17(s，1H)。

3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯开始制备；LC-MS：t_R＝1.19min；[M+1]⁺＝413.15；¹H NMR(D₆-DMSO)δ1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.44-2.50(m，2H)，2.65(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.93-3.00(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.72(s，1H)，8.07(s，1H)，10.17(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-甲酸及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺开始制备；LC-MS：t_R＝0.95min；[M+1]⁺＝474.07；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.57(s，3H)，2.63(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92-4.01(m，1H)，5.31(d，J＝4.8Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(t，J＝5.3Hz，1H)，7.77(s，2H)，10.22(s，1H)。

3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸

标题化合物根据方法A自5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-甲酸及3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸开始制备；LC-MS：t_R＝1.08min；[M+1]⁺＝399.05。

还原性胺化(方法B)

向5-甲酰基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物(1当量，常用量范围0.02-0.25mmol)及适当胺(2-40当量)于甲醇(24mL/mmol)中的溶液中添加NaBH₄(20当量)于甲醇中的溶液。将混合物在室温下搅拌隔夜，随后将其以水(4mL/mmol)稀释且以甲酸(4mL/mmol)酸化。将混合物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，19×50mm，5μm，含有0.5％甲酸的水中的10％至95％乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要5-氨甲基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物。

还原性胺化(方法C)

向5-甲酰基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物(1当量，常用量范围0.02-0.25mmol)及适当胺(2-40当量)于DCM(24mL/mmol)及NMP(6mL/mmol)中的溶液中添加三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)(3当量)。将混合物搅拌2h，随后添加另一份NaBH(OAc)₃(3当量)。将悬浮液再继续搅拌2h且添加第三份NaBH(OAc)₃(3当量)。将混合物搅拌16h，随后蒸发DCM。将剩余残余物以水(4mL/mmol)及甲酸(4mL/mmol)稀释且将所得溶液通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，19×50mm，5μm，含有0.5％甲酸的水中10％至95％乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要5-氨甲基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物。

还原性胺化(方法D)

向5-甲酰基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物(1当量，常用量范围0.02-0.25mmol)及适当胺(2-40当量)于甲醇(24mL/mmo1)中的溶液中添加三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)(10当量)。将混合物搅拌2h，随后添加NaBH₃CN(10当量)。将悬浮液继续搅拌16h，随后添加NaBH₄(20当量)且在室温下再继续搅拌16h。将反应混合物以水(4mL/mmol)及甲酸(4mL/mmol)稀释且将所得溶液通过制备型HPLC(Waters SymmetryC18 19×50mm，5μm，含有0.5％HCOOH的水中10至95％乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要5-氨甲基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物。

(S)-5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-乙基-噻吩-2-甲醛(方法E)

将4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸(20mg，0.109mmol)、HOBt(18mg，0.131mmol)及EDC HCl(23mg，0.120mmol)于DMF(0.75mL)中的溶液在室温下搅拌5min，随后添加(S)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(34mg，0.109mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，接着在85℃下搅拌2天。通过制备型HPLC(柱：Atlantis T3，30×75mm，10μm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)分离反应混合物分离得到呈无色油状的标题化合物(28mg)；LC-MS：t_R＝1.06min；[M+1]⁺＝457.19。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物根据方法E自4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸及N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺开始制备；LC-MS：t_R＝0.73min；[M+1]⁺＝474.20。

3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸

标题化合物根据方法E自4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸及3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯开始，在室温下以甲醇中的1N NaOH水溶液处理相应丙酸酯衍生物历时1h后制备；LC-MS：t_R＝0.87min；[M+1]⁺＝399.20。

N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(153mg)根据方法E自(S)-3-乙基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸(300mg，0.964mmol)及5-甲酰基-N-羟基-4-甲基-噻吩-2-甲脒(287mg，1.50mmol)开始获得；LC-MS：t_R＝0.80min；[M+1]⁺＝459.96；¹H NMR(D₆.DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，3.21-3.30(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，3.73-3.82(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.93-3.99(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.71(t，J＝5.8Hz)，7.87-7.90(m，3H)，10.14(s，1H)。

N-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

将(S)-3-乙基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸(200mg，0.642mmol)、5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酰肼(147mg，0.642mmol)及DIPEA(266mg，2.06mmol)于DCM(20mL)及DMF(4mL)中的溶液冷却至0℃，随后添加PyBOP(501mg，0.964mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，接着温热至回流历时3h。将溶剂蒸发且将残余物溶解于EA中且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤2次。将洗涤液以EA反萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩产生粗5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸N′-(4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰基)-酰肼(201mg)；LC-MS^*：t_R＝0.51min；[M+1]⁺＝521.67。将一部分此材料(80mg，153μmol)溶解于DCM(2mL)及DMF(80.5mL)中。添加三乙胺(37mg，368μmol)，随后添加氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓(31mg，184μmol)。将混合物在室温下搅拌16h，随后添加另一份氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓(16mg，92μmol)及三乙胺(19mg，184μmol)。在60℃下继续搅拌2h，从而蒸发DCM。通过添加1N HCl水溶液(200μL)使混合物酸化且在室温下继续搅拌10min。反应混合物通过制备型HPLC分离产生呈无色树脂状的标题化合物(12mg)；LC-MS：t_R＝0.63min；[M+1]⁺＝460.11。

5-[5-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醛

将PyBOP(4.10g，7.88mmol)及DIPEA(2.17g，16.8mmol)添加至5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1.42g，5.26mmol)于DMF(20mL)中的冷溶液(0℃)中。接着添加4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼(1.20g，5.26mmol)且将混合物在0℃下搅拌30min，接着在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，以EA稀释且以NaHCO₃饱和水溶液随后以水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Rp C18，50×50+50×100mm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)纯化且通过添加Na₂CO₃水溶液使含有产物的组份中和。将有机溶剂蒸发且将剩余的水溶液以EA萃取2次。将有机萃取物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Rp C1850×50+50×100mm，以含有0.5％氨水的水中的乙腈梯度洗脱)进一步纯化产生呈米色固体状的5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸N′-(4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰基)-酰肼(1.26g)；LC-MS^*：t_R＝0.77min；[M+1]⁺＝481.05。向此材料(1.14g，2.37mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加拉韦松试剂(1.92g，4.74mmol)。将所得悬浮液以微波照射(200W，伴随冷却)加热至70℃。将澄清溶液浓缩，溶解于DMF中且通过制备型HPLC(XBridge，RPC18，30×75mm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈米色树脂状的5-[5-(4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醛(294mg)，LC-MS：t_R＝0.95min；[M+1]⁺＝435.07；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.63(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，4.91(s，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.50-7.54(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.82(s，1H)，10.13(s，1H)。将上述苯甲醚(284mg，0.654mmol)溶解于乙酸(10mL)及乙酸中的33％HBr(11mL)中。将混合物在室温下搅拌10min，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于DMF中且通过制备型HPLC(XBridge，RP C18，30×75mm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈浅黄色粉末状的标题化合物(74mg)；LC-MS：t_R＝0.77min；[M+1]⁺＝345.07；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.62(s，3H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.77(s，1H)，9.12(s，1H)，10.12(s，1H)。

实例1至6

以下实例根据方法C自外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及适当胺开始制备。

实例4

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.25(s，6H)，2.33(s，6H)，3.20-3.28(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.73(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91-3.99(m，1H)，5.29(d，J＝5.0Hz，1H)，5.54(t，J＝5.8Hz，1H)，7.20(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69(t，J＝5.8Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)。

实例7

4-[5-(5-二甲氨基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯酚

标题化合物根据方法B自5-[3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-噻吩-2-甲醛及二甲胺制备；LC-MS：t_R＝0.75min；[M+1]⁺＝330.05。

实例8至20

a)根据方法D使外消旋-5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-甲醛与适当胺反应产生相应C-(5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-基)-甲胺衍生物。

b)将上述甲胺衍生物(10-20μmol)溶解于乙腈(1mL)中，以异丙醇中的5N HCl(100μL)处理，以甲醇(100-250μL)稀释且在室温下搅拌1h。将反应混合物通过添加三乙胺(100μL)中和，以水稀释且通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，19×50mm，5μm，含有0.5％饱和氨水的水中的10-95％乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要外消旋-3-{4-[5-(5-氨甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-1，2-二醇衍生物。

^*碱性条件

实例17

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.00-2.09(m，2H)，2.21(s，3H)，2.34(s，6H)，3.20-3.30(m，4H)，3.45-3.54(m，2H)，3.72-3.88(m，3H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H)，4.96(d，J＝4.3Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例21至33

以下实例为自外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及适当胺开始制备。

实例27

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.27(s，3H)，2.36(s，12H)，3.48-3.57(m，1H)，3.62(s，2H)，3.76-3.92(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，6.95-7.03(m，1H)，7.68(s，1H)，7.82(s，2H)

实例28

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.45-1.56(m，2H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.33(s，6H)，2.40(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.68(s，2H)，3.69-3.80(m，3H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.91-3.99(m，1H)，5.28(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.8Hz，1H)，7.68(t，J＝5.5Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例34至49

以下实例根据方法D自3-{4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸开始制备。

实例43

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.3Hz，6H)，2.22(s，6H)，2.35-2.42(m，8H)，2.88-2.97(m，3H)，3.70(s，2H)，7.68(s，2H)，7.79(s，1H)。

实例50至60

以下实例根据方法C自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及适当胺开始制备。

实例51

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.27(s，6H)，2.34(s，3H)，2.72(q，J＝7.3Hz，2H)，3.22-3.29(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.63(s，2H)，3.69-3.80(m，2H)，3.84(s，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.30(s br，1H)，5.56(s br，1H)，7.69(t，J＝5.5Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.82(s，1H)。

实例53

¹H NMRδ0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50(h，J＝7.3Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，2.40(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(q，J＝7.3Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.68(s，2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.3Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，5.30(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.69(t，J＝5.3Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.82(s，1H)。

实例55

¹H NMRδ0.91(d，J＝6.3Hz，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.77-1.86(m，1H)，2.19-2.25(m，8H)，2.34(s，3H)，2.72(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.67(s，2H)，3.69-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91-4.00(m，1H)，5.30(d，J＝5.0Hz，1H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.69(t，J＝5.3Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.82(s，1H)。

实例56

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.34(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.72(q，J＝7.3Hz，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.69-3.79(m，4H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.30(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例61至71

以下实例根据方法C自3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯及适当胺开始产生所要产物的乙酯来制备。接着通过将化合物溶解于甲醇及1NNaOH水溶液中使乙酯裂解。将混合物在室温下搅拌16h，随后将其以甲酸酸化且通过制备型HPLC(XBride Prep C18，30×75mm，5μm，含有0.5％甲酸的水中的10％至95％乙腈)分离产生所要3-{4-[5-(5-氨甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸衍生物。

实例62

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.27(s，6H)，2.36-2.42(m，5H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.63(s，2H)，7.69(s，2H)，7.83(s，1H)。

实例67

¹HNMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝6.8Hz，6H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.35-2.43(m，5H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.73(s，2H)，7.69(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例72

3-(2-乙基-4-{5-[5-(异丁基胺基-甲基)-4-甲基-噻吩-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙-1-醇

标题化合物作为制备实例61的副产物分离；LC-MS：t_R＝0.91min；[M+1]⁺＝428.16；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.91(d，J＝6.3Hz，6H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.64(m，2H)，1.66-1.77(m，1H)，2.21(s，3H)，2.36-2.44(m，5H)，2.66-2.77(m，4H)，3.48-3.55(m，2H)，3.89(s，2H)，4.59(s br，1H)，7.68(s，1H)，7.69(s，1H)，7.81(s，1H)。

实例73至76

以下实例根据方法C自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及适当胺开始制备。

实例77至80

以下实例根据方法C自3-{4-[5-(5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸及适当胺开始制备。

实例81及82

以下实例根据方法C自(S)-5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-乙基-噻吩-2-甲醛及适当胺开始制备：

实例83及84

以下实例根据方法C自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及适当胺开始制备：

实例85及86

以下实例根据方法C自3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯及适当胺开始制备：

实例85

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.27(s，6H)，2.32-2.38(m，2H)，2.40(s，3H)，2.63(q，J＝7.3Hz，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.90-2.96(m，2H)，3.65(s，2H)，7.70(s，2H)，7.88(s，1H)。

实例86

¹H NMR(D₆-DSMO)：δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.47-1.56(m，2H)，2.25(s，3H)，2.30-2.37(m，2H)，2.38-2.44(m，5H)，2.62(q，J＝7.3Hz，2H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，2.89-2.96(m，2H)，3.70(s，2H)，7.69(s，2H)，7.87(s，1H)。

实例87

N-((2S)-3-{4-[5-(5-二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(165mg)根据方法C自(2S)-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(210mg，0.471mmol)及二甲胺(4.78mL于THF中的2M溶液)开始以浅黄色泡沫体形式获得；LC-MS：t_R＝0.45min；[M+1]⁺＝475.12；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.23(s，3H)，2.27(s，6H)，2.33(s，6H)，3.20-3.28(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.63(s，2H)，3.72(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91-3.99(m，1H)，5.29(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.69(t br，J＝5.8Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.82(s，1H)。

实例88至91

以下实例类似于实例87制备：

实例91

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.3Hz，6H)，2.22(s，3H)，2.33(s，6H)，2.78-2.84(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.40-3.47(m，1H)，3.72(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.8，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.92-3.98(m，1H)，5.29(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.69(t，J＝6.0Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.79(s，1H)。

实例92

N-{(2S)-3-[4-(5-{5-[(乙基-异丙基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺

将2-羟基-N-[(2S)-2-羟基-3-(4-{5-[5-(异丙基胺基-甲基)-4-甲基-噻吩-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺(284mg，0.448mmol，实例91)、乙基碘(423mg，2.69mmol)及DIPEA(354mg，2.69mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌1h，接着在40℃下搅拌17h，随后添加另一份DIPEA(54mg，0.421mmol)及乙基碘(304mg，1.95mmol)。在40℃下继续搅拌20h。将混合物以饱和氨水(1mL)稀释且通过制备型HPLC(Waters XBridgePrep C18，75×30mm ID，10μm，含有0.5％饱和氨水的水中的乙腈梯度)分离产生呈无色树脂状的标题化合物(94mg)；LC-MS^*：t_R＝1.08min；[M+1]⁺＝517.32。

实例93

N-{(2S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-异丁基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(66mg)类似于实例92自N-{(2S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丁基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺(212mg，0.328mmol，实例50)开始以无色树脂形式获得；LC-MS^*：t_R＝1.17min；[M+1]⁺＝545.09；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.73-1.84(m，1H)，2.22(s，3H)，2.25(d，J＝7.3Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.70-3.79(m，4H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.30(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例94

3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丙基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸

a)3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丙基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯甲酸盐(86mg)为自3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(100mg，0.242mmol)及N-异丙基-甲胺(709mg，9.70mmol)开始使用两份三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，0.727mmol)且根据方法C以浅黄色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.71min；[M+1]⁺＝470.15；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.5Hz，6H)，1.17-1.26(m，6H)，2.23(s，6H)，2.39(s，3H)，2.44-2.50(m，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89-3.01(m，3H)，3.70(s，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，7.69(s，2H)，7.80(s，1H)，8.15(s，1H)。

b)将上述丙酸乙酯(75mg，0.145mmol)于乙醇(1.5mL)及2NNaOH水溶液(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌6h。蒸发乙醇且将反应混合物通过添加甲酸酸化，随后将其通过制备型HPLC(柱：Atlantis T3C18，30×75mm，10μm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈浅黄色固体状的为甲酸盐形式的标题化合物(62mg)；LC-MS^*：t_R＝0.66min；[M-1]^-＝440.02；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.5Hz，6H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23(s，6H)，2.33-2.42(m，5H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89-2.97(m，3H)，3.70(s，2H)，7.69(s，2H)，7.80(s，1H)，8.17(s，1H)。

实例95

{3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丙基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基}-乙酸乙酯

向3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丙基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸甲酸盐(9mg，18μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(14.3mg，0.111mmol)及TBTU(7mg，20μmol)。将混合物搅拌5min，随后添加甘胺酸乙酯盐酸盐(3.9mg，28μmol)。将混合物在室温下搅拌1h，随后将其通过制备型HPLC分离产生呈浅黄色树脂状的标题化合物(8mg)；LC-MS：t_R＝0.61min；[M-1]^-＝527.19。

实例96

{3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丙基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基}-乙酸

将{3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丙基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基}-乙酸乙酯(5mg，9μmol)于乙醇(500μL)及1N NaOH水溶液(100μL)中的溶液在室温下搅拌1h随后将其浓缩，以甲酸(1mL)稀释且通过制备型HPLC(柱：Atlantis T3C18，30×75mm，10μm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈树脂状的标题化合物(4mg)；LC-MS^*：t_R＝0.66min；[M+1]⁺＝498.97，¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.5Hz，6H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23(s，6H)，2.28-2.35(m，2H)，2.41(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.87-2.98(m，3H)，3.70(s，2H)，3.76(d，J＝5.5Hz，2H)，7.69(s，2H)，7.81(s，1H)，8.23(t br，J＝5.5Hz)。

实例97至102

以下实例类似于实例95自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及甘胺酸甲酯盐酸盐开始制备。

实例103至107

以下实例类似于实例96自适当(3-{4-[5-(5-(单或二烷基-氨甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰胺基)-乙酸甲酯开始制备。

实例108至113

以下实例类似于实例95自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及3-胺基-丙酸乙酯盐酸盐开始制备。

实例114至119

以下实例类似于实例96自适当3-(3-{4-[5-(5-单或二烷基-氨甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰胺基)-丙酸乙酯开始制备。

实例120至125

以下实例为根据实例95中给出的程序随后根据实例96中给出的程序自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯开始制备。

实例126至131

以下实例类似于实例95自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及二甲胺开始制备。

实例132至137

以下实例类似于实例95自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及乙醇胺开始制备。

实例138至143

以下实例类似于实例95自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及N，N-二甲基-乙二胺开始制备。

实例144至147

类似于实例95给出的程序使适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸(57μmol)与N-Boc-N-甲基-乙二胺(15mg，86μmol)反应。接着将因此获得的Boc保护的中间物在室温下以DCM(1.5mL)中的TFA(1.5mL)处理18h，随后将其通过制备型HPLC(XBridge PrepC18，30×75mm，10μm，以含有0.5％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)纯化。将含有产物的组份浓缩，溶解于甲醇中且经Amberlyst-A21(200mg)过滤。将滤液蒸发且干燥产生呈几乎无色树脂状的所要化合物。

实例146

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23(s，6H)，2.25-2.31(m，2H)，2.41(s，3H)，2.48(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.87-2.97(m，3H)，3.22-3.31(m，2H)，3.70(s，2H)，7.69(s，2H)，7.80(s，1H)，8.05(t，J＝5.5Hz，1H)。

实例148及149

以下实例根据方法C自N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及适当胺开始制备：

实例148

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.25(s，6H)，2.36(s，3H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，3.21-3.30(m，1H)，3.43(m，1H)，3.58(s，2H)，3.72-3.82(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.94-4.00(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.86(s，1H)。

实例150

N-((2S)-3-{4-[5-(5-二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(4mg)根据方法C自N-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(12mg，26μmol)及二甲胺(14mg，105μmol)开始制备；LC-MS^*：t_R＝0.80min；[M+1]⁺＝488.95；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，6H)，2.35(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.61(s，2H)，3.71-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝3.3Hz，2H)，3.93-4.00(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.77(s，2H)。

实例151

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚

标题化合物(17mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(125mg，0.552mmol)及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(118mg，0.607mmol)开始以橙色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.61min；[M+1]⁺＝385.70；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.3Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，2.63(q，J＝7.0Hz，4H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.73(s，2H)，7.66(s，1H)，7.81(s，2H)。

实例152

{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇

标题化合物(1.12g)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1.40g，6.16mmol)及N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒(1.13g，6.81mmol)开始以米色粉末形式获得；LC-MS：t_R＝0.49min；[M+1]⁺＝358.13；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.63(q，J＝7.3Hz，4H)，3.73(s，2H)，4.80(s，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)。

实例153

{5-[3-(4-氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-二乙胺

a)向{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(971mg，2.72mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加DIPEA(526mg，4.07mmol)及甲烷磺酰氯(373mg，3.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h，随后将其以DCM稀释，且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取3次。将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈橙色固体状的粗甲烷磺酸4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酯(1.48 g)，其含有{5-[3-(4-氯甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-二乙胺；LC-MS：t_R＝0.58min；[M+1]⁺＝436.11。

b)将上述粗甲烷磺酸4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酯(248mg，0.569mmol)于甲醇中的7NNH₃(10mL)中的溶液在密封小瓶中在80℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于EA中且以盐水及水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物在制备型TLC板上以含有5％于甲醇中的7N NH₃的DCM纯化产生呈浅黄色油状的标题化合物(137mg)；LC-MS：t_R＝0.38min；[M+1]⁺＝357.30；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，3.73(s，2H)，3.98(s，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，2H)。

实例154

2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲氨基}-乙醇

标题化合物(113mg)类似于实例153步骤b)自甲烷磺酸4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酯(260mg，0.597mmol)及乙醇胺(146mg，2.39mmol)开始以黄色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.39min；[M+1]⁺＝401.25；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.12(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，2.87(t，J＝5.3Hz，2H)，3.71(t，J＝4.8Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.92(s，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H).。

实例155

N-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲烷磺酰胺

向{5-[3-(4-氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-二乙基-胺(60mg，168μmol)及DIPEA(33mg，252μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(23mg，202μmol)。将混合物在室温下搅拌15h，随后将其以DCM稀释且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取3次，将有机萃取物合并，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有产物的组份合并且浓缩。将产物溶解于甲醇中且经AmberlystA21过滤。将滤液蒸发且干燥产生呈无色树脂状的标题化合物(10mg)；LC-MS：t_R＝0.52min；[M+1]⁺＝435.03；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，2.27(s，3H)，2.68(q，J＝6.8Hz，4H)，2.93(s，3H)，3.79(s，2H)，4.42(d，J＝5.8Hz，2H)，5.04-5.10(m，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)。

实例156

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺

标题化合物(29mg)根据方法A自N-羟基-4-(2-羟基-乙基胺磺酰基)-苯甲脒(201mg，0.774mmol)及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0.704mmol)开始以黄色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.49min；[M+1]⁺＝451.02；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.27(t，J＝7.3Hz，6H)，2.34(s，3H)，2.91(q，J＝7.3Hz，4H)，3.17-3.22(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，4.11(s，2H)，7.74(s，1H)，8.01-8.04(m，2H)，8.24(s br，1H)，8.30-8.33(m，2H)。

实例157

{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯磺酰基胺基}-乙酸

{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯磺酰基胺基}-乙酸乙酯(98mg)根据方法A自[4-(N-羟基甲脒基)-苯磺酰基胺基]-乙酸乙酯(233mg，0.774mmol)及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0.704mmol)开始获得；LC-MS：t_R＝0.57min；[M+1]⁺＝493.17。将此材料(98mg，199μmol)溶解于2N LiOH水溶液(25mL)及甲醇(25mL)中。将混合物在室温下搅拌20h，随后将其通过添加1N HCl水溶液酸化且以EA萃取2次。将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化产生呈白色固体状的标题化合物(6mg)；LC-MS：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝465.02。

实例158

N-(2-胺基-乙基)-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯磺酰胺

粗(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯磺酰基胺基}-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(156mg)根据方法A自{2-[4-(N-羟基甲脒基)-苯磺酰基胺基]-乙基}-胺基甲酸叔丁酯(277mg，0.774mmol)及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0.704mmol)开始获得；LC-MS：t_R＝0.61min；[M+1]⁺＝550.16。将此材料(156mg，0.284mmol)溶解于二噁烷中的4M HCl(5mL)中且将混合物在室温下搅拌18h。将混合物以水稀释且以EA洗涤。将有机洗涤液以水萃取。将经合并的水性萃取物通过添加NaHCO₃饱和水溶液中和且以EA萃取2次。将这些有机萃取物合并，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge，以含有0.5％氨水的水中的乙腈梯度洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的标题化合物(11mg)；LC-MS：t_R＝0.42min；[M+1]⁺＝449.64。

实例159

2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇

标题化合物(267mg)根据方法A且自N-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲脒(1.25g，6.93mmol)及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1.50g，6.60mmol)开始以黄色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.52min；[M+1]⁺＝372.11；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，2.56-2.69(m，4H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，2H)。

实例160

2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺

a)向2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇(196mg，488μmol)及DIPEA(84mg，732μmol)于THF(5mL)中的冷(0℃)溶液中添加甲烷磺酰氯(126mg，976μmol)于THF(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌1h。将混合物以DCM(100mL)稀释且以盐水(3×50mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩且干燥产生粗甲烷磺酸2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(295mg)；LC-MS：t_R＝0.59min；[M+1]⁺＝449.71。

b)将甲烷磺酸2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(295mg，658μmol)于甲醇中的7N NH₃(10mL)中的溶液在密封容器中在80℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩且干燥产生呈浅黄色油状的标题化合物(255mg)；LC-MS：t_R＝0.64min；[M+1]⁺＝370.97。

实例161

(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲胺

标题化合物(3mg)类似于实例160自甲烷磺酸2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(50mg，111μmol)及THF中的2M甲胺(4mL)开始以浅黄色固体形式获得；LC-MS：t_R＝0.63min；[M+1]⁺＝385.03；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.53(s，2H)，2.63(q，J＝7.3Hz，4H)，2.89-3.08(m，53H)，3.73(s，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)。

实例162

2-(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-乙醇

标题化合物(6mg)类似于实例160自甲烷磺酸2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(50mg，111μmol)及乙醇胺(34mg，556μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.63min；[M+1]⁺＝415.07；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.63(q，J＝7.0Hz，4H)，2.80-2.86(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.73(s，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)。

实例163

N-(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺

在0℃下向乙醇酸(15mg，202μmol)及DIPEA(35mg，270μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HOBt(27mg，202μmol)及EDC盐酸盐(39mg，202μmol)。将混合物在0℃下搅拌15min。接着添加2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺且在0℃下继续搅拌1h。将反应物以水中止反应，以NaHCO₃饱和水溶液稀释且将混合物以EA萃取3次。将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物在制备型TLC板上使用含有10％于甲醇中的7N NH₃的DCM纯化产生呈无色油状的标题化合物(4mg)；LC-MS：t_R＝0.69min；[M+1]⁺＝429.06。

实例164

N-(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-3-羟基-丙酰胺

标题化合物(3mg)类似于实例163通过使2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺(50mg，135μmol)与3-羟基丙酸(18mg，202μmol)偶合来制备；LC-MS：t_R＝0.71min；[M+1]⁺＝442.76。

实例165

N-(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺

[(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基胺甲酰基)-甲基]-甲基-胺基甲酸叔丁酯类似于实例163通过使2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺(20mg，54μmol)与(叔丁氧羰基-甲基-胺基)-乙酸(15mg，81μmol)偶合来制备；LC-MS：t_R＝0.84min；[M+1]⁺＝542.20；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.16(m，6H)，1.44(s，9H)，2.27(s，3H)，2.88(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，3.61(q，J＝6.5Hz，2H)，3.75(s br，1H)，3.85(s，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)。将此材料(18mg，30μmol)溶解于DCM(2mL)中且添加TFA(50μL)。将混合物在室温下搅拌18h，随后将其以EA稀释，且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化且在制备型TLC板上以含有10％于甲醇中的7N NH₃的DCM纯化产生呈无色油状的标题化合物(12mg)；LC-MS：t_R＝0.64min；[M+1]⁺＝442.00。

实例166

N-(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲烷磺酰胺

标题化合物(3mg)类似于实例155自2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺(10mg，27μmol)及甲烷磺酰氯(4mg，35μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.78min；[M+1]⁺＝448.99；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.64(q，J＝7.3Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.96-3.01(m，2H)，3.49(q，J＝6.8Hz，2H)，3.73(s，2H)，4.23(t br，J＝6.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)。

实例167

外消旋-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-1，2-二醇

a){5-[3-(4-烯丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-二乙胺(625mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1.50g，6.60mmol)及4-烯丙基-N-羟基-苯甲脒(1.28g，7.26mmol)开始以黄色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.64min；[M+1]⁺＝368.20。

b)向{5-[3-(4-烯丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-二乙胺(550mg，1.50mmol)于丙酮(7.5mL)及水(0.5mL)中的溶液中添加OsO₄(38mg，于丁醇中的2.5％溶液)随后添加N-甲基吗啉-N-氧化物(243mg，1.80mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将澄清黄色溶液以DCM稀释，以水(3×50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈黄色油状的粗标题化合物(619mg)；LC-MS：t_R＝0.48min；[M+1]⁺＝401.70；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，2.63(q，J＝7.3Hz，4H)，2.84-2.92(m，2H)，3.55(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，3.69-3.76(m，4H)，3.96-4.04(m，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，2H)。

实例168

外消旋-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇

a)向外消旋-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-1，2-二醇(619mg，1.54mmol)于THF(15mL)中的冷(0℃)溶液中添加DIPEA(399mg，3.08mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(247mg，2.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌1h。将混合物以DCM稀释，以盐水(3×50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且干燥产生呈亮褐色油状的粗外消旋-甲烷磺酸3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙酯(955mg)；LC-MS：t_R＝0.54min；[M+1]⁺＝480.10。

b)将上述外消旋-甲烷磺酸3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙酯(600mg，1.33mmol)于甲醇中的7M NH₃(10mL)中的溶液于密封容器中在80℃下搅拌16h。混合物以EA稀释且以水及盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物在制备型TLC板上使用含有10％甲醇的DCM纯化产生呈浅黄色树脂状的标题化合物(242mg)；LC-MS：t_R＝0.63min；[M+1]⁺＝400.93。

实例169

外消旋-N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(31mg)类似于实例163自外消旋-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇(50mg，125μmol)及乙醇酸(13mg，175μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.68min；[M+1]⁺＝458.68。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.09(t，J＝7.0Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.62(q，J＝7.0Hz，4H)，2.75-2.87(m，2H)，3.18-3.28(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.70(s，2H)，3.94-4.02(m，1H)，4.06(s，2H)，7.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)。

实例170

外消旋-N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙基)-甲烷磺酰胺

标题化合物(12mg)类似于实例155自外消旋-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇(25mg，62μmo1)及甲烷磺酰氯(9mg，75μmol)开始以浅黄色油状物形式获得；LC-MS：t_R＝0.73min；[M+1]⁺＝479.07；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，2.63(q，J＝7.0Hz，4H)，2.85(dd，J＝13.6，8.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.01(s，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.72(s，2H)，4.05-4.13(m，1H)，4.84(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，2H)。

实例171

外消旋-N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙基)-胺基磺酸二甲酰胺

标题化合物(21mg)类似于实例166自外消旋-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇(50mg，125μmol)及二甲基胺磺酰氯(22mg，150μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.76min；[M+1]⁺＝508.18；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，2.83(s，6H)，2.85-2.94(m，2H)，3.03-3.10(m，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.73(s，2H)，4.04-4.11(m，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)。

实例172

外消旋-1-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-3-(2-羟基-乙氨基)-丙-2-醇

标题化合物(16mg)类似于实例168步骤b)自外消旋-甲烷磺酸3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙酯(100mg，208μmol)及乙醇胺(64mg，1.04mmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.63min；[M+1]⁺＝445.07；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.10(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，2.53(s br，2H)，2.59-2.67(m，5H)，2.77-2.90(m，5H)，3.69(t，J＝5.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.95-4.03(m，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)。

实例173

4-[5-(5-二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚

标题化合物(13mg)根据方法C自5-[5-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醛(21mg，61μmol)及二甲胺(33mg，244μmol，于乙醇中的33％溶液)开始制备；LC-MS：t_R＝0.56min；[M+1]⁺＝374.07；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.24(s，6H)，2.26(s，3H)，2.67(q，J＝7.3Hz，2H)，3.57(s，2H)，7.47(s，1H)，7.56(s，2H)。

实例174

2-{4-[5-(5-二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇

a)向5-[5-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醛(54mg，157μmol)及K₂CO₃(65mg，470μmol)于乙腈(10mL)中的悬浮液中添加(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(66mg，274μmol)。将混合物在70℃下搅拌2h，随后添加另一份(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(66mg，274μmol)。在60℃下继续搅拌16h。将混合物冷却至室温，通过添加1N HCl水溶液(2mL)来酸化且在室温下搅拌10min。将反应混合物浓缩至约1mL体积，以DMF(1.5mL)稀释且接着通过制备型HPLC(XBridge Rp C18，30×75mm，以含有0.5％氨水的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈浅黄色树脂状的5-{5-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-3-甲基-噻吩-2-甲醛(33mg)；LC-MS：t_R＝0.69min；[M+1]⁺＝429.06。

b)标题化合物(24mg)为自上述5-{5-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-3-甲基-噻吩-2-甲醛(33mg，85μmol)及二甲胺(46mg，340μmol)开始以无色树脂形式获得；LC-MS^*：t_R＝0.96min；[M+1]⁺＝418.01；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.25(s，6H)，2.34(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.72-3.77(m，2H)，3.85(t，J＝4.5Hz，2H)，4.92(t，J＝5.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.67(s，2H)。

实例175至180

以下实例根据实例95中给出的程序随后根据实例96中给出的程序自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及吡咯啶-3-甲酸甲酯开始制备。

实例177

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.05(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.92-2.15(m，2H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.36-2.44(m，5H)，2.67-2.76(m，2H)，2.87-3.14(m，4H)，3.30-3.66(m，6H)，3.71(s，2H)，7.69(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例180

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(h，J＝7.5Hz，2H)，1.98-2.15(m，2H)，2.22(s，3H)，2.36-2.42(m，5H)，2.43-2.48(m，3H)，2.57(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，2.98-3.14(m，1H)，3.32-3.66(m，5H)，3.74(s，2H)，7.69(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例181至186

以下实例根据实例95中给出的程序随后根据实例96中给出的程序自适当3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及吖丁啶-3-甲酸甲酯开始制备。

实例182

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51(h，J＝7.0Hz，2H)，2.18-2.22(m，2H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.39(s，3H)，2.40-2.43(m，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.90(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.69(s，2H)，3.90(dd，J＝9.5，5.8Hz，1H)，4.03(t，J＝9.3Hz，1H)，4.12(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，4.23(t，J＝9.0Hz，1H)，7.69(s，2H)，7.82(s，1H)。

实例185

¹H NMR(D⁶-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，6H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.18-2.26(m，5H)，2.39(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.72(q，J＝7.8Hz，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.74(s，2H)，3.90(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，4.03(t，J＝9.3Hz，1H)，4.12(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，4.24(t，J＝8.8Hz，1H)，7.69(s，2H)，7.81(s，1H)。

实例187

2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯胺

标题化合物(20mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(100mg，440μmol)及4-胺基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(97mg，484μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.61min；[M+1]⁺＝391.08；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，2.57-2.70(m，4H)，3.72(s，2H)，7.65(s，1H)，7.78(s，1H)，7.98(d，J＝1.5Hz，1H)。

实例188

N-{2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-2-羟基-乙酰胺

将苯甲氧基乙酰氯(142mg，767μmol)于DCM(2mL)中的溶液添加至2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯胺(30mg，77μmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15h。将混合物以乙醚稀释且以1N HCl水溶液洗涤。将有机萃取物以33％KOH水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过逆相MPLC纯化产生呈浅黄色油状的2-苯甲氧基-N-{2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-乙酰胺(12mg)；LC-MS：t_R＝0.68min；[M+1]⁺＝529.18。将材料溶解于THF∶乙醇1∶1(5mL)中且添加Pd/C(10mg，10％Pd)。将混合物在室温下在5巴H₂下搅拌15h。将催化剂通过过滤移除且将滤液浓缩。将粗产物在制备型TLC板上以含有4％甲醇的DCM纯化产生呈白色固体状的标题化合物(4mg)；LC-MS：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝448.98；¹H NMR(CD₃OD)：δ1.13(t，J＝7.0Hz， 6H)，2.29(s，3H)，2.39(s，3H)，2.66(q，J＝6.8Hz，4H)，3.80(s，2H)，4.24(s，2H)，7.75(s，1H)，8.00(s，1H)，8.06(s，1H)。

实例189

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺

a)4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸乙酯(1.42g)类似于方法A自4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸乙酯(1.01g，4.84mmol)及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1.00g，4.40mmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.63min；[M+1]⁺＝400.12；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，3.73(s，2H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.22-8.25(m，2H)。将此材料(1.42g，3.58mmol)溶解于甲醇中的2M LiOH(50mL)中且将混合物在室温下搅拌20h，随后通过添加HCl水溶液将其酸化。将混合物以EA萃取2次。将经合并的萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化产生呈白色固体状的4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(710mg)；LC-MS：t_R＝0.52min；[M+1]⁺＝372.14。

b)向4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(400mg，1.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HOBt(160mg，1.19mmol)，随后添加EDC HCl(227mg，1.19mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，随后添加乙醇胺(72mg，1.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物以EA稀释且以NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将洗涤液以EA反萃取2次。将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以含有4％甲醇的DCM洗脱)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(290mg)；LC-MS：t_R＝0.47min；[M+1]⁺＝415.14；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，3.67-3.72(m，2H)，3.73(s，2H)，3.90(t，J＝4.8Hz，2H)，6.69(t br，J＝5.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.22-8.26(m，2H)。

实例190

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯酚

标题化合物(16mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及4，N-二羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒(23mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.57min；[M+1]⁺＝387.78。

实例191

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯酚

标题化合物(20mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及4，N-二羟基-3-丙基-5-甲基-苯甲脒(24mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.64min；[M+1]⁺＝400.22；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，1.53-1.64(m，2H)，2.22(s，3H)，2.26(s，2H)，2.57(q，J＝7.0Hz，4H)，2.61-2.66(m，2H)，3.73(s，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.78(s，1H)，8.88(s br，1H)。

实例192

2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚

标题化合物(11mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及4，N-二羟基-3-氯-5-甲基-苯甲脒(23mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.60min；[M+1]⁺＝392.12。

实例193

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲氧基-苯酚

标题化合物(7mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒(21mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝374.12。

实例194

N-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(6mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(38mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝o.51min；[M+1]⁺＝519.17。

实例195

N-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-氯-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(31mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-氯-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(39mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.53min；[M+1]⁺＝523.14；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，2.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，3.20-3.29(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.74(s，2H)，3.83(d，J＝5.8Hz，2H)，3.86-4.01(m，3H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝6.0Hz，1H)，7.70(t br，J＝6.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.89-7.90(m，1H)。

实例196

N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(3mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(35mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝489.23。

实例197

(2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙-1，2-二醇

(R)-(5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲氧基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-二乙胺根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒(36mg，117μmol)开始制备。在偶合及环化步骤后，将反应混合物通过添加35％HCl水溶液来酸化且将反应混合物在室温下搅拌40min。将混合物通过添加25％氨水来中和，随后将其通过制备型HPLC分离产生呈树脂状的标题化合物(31mg)；LC-MS：t_R＝0.52min；[M+1]⁺＝462.21；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，3.41-3.50(m，2H)，3.73(s，2H)，3.74-3.81(m，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.89(s，3H)，4.03(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，4.59(t，J＝5.8Hz，1H)，4.84(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.81(s，1H)。

实例198

(2S)-3-{2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1，2-二醇

标题化合物(22mg)类似于实例197自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3-氯-5-甲基-苯甲脒(37mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.54min；[M+1]⁺＝466.05。

实例199

(2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙-1，2-二醇

标题化合物(13mg)类似于实例197自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30mg，130μmol)及(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒(35mg，117μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.47min；[M+1]⁺＝448.09。

实例200

(2S)-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇

a)向4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(1.49g，3.87mmol)于异丙醇(70mL)及3N

NaOH水溶液(19mL)中的溶液中添加(R)-环氧氯丙烷。将混合物在室温下搅拌41h。将混合物以EA稀释且以1M NaOH水溶液洗涤。将洗涤液以EA反萃取。将有机萃取物合并，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge C18，50×50mm，10μm，以含有0.5％浓氨水的水中的乙腈梯度洗脱)纯化产生呈浅黄色树脂状的二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(990mg)；LC-MS：t_R＝0.65min；[M+1]⁺＝442.09。

b)将二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(450mg，1.02mmol)于甲醇中的7N NH₃中的溶液在密封容器中在65℃下搅拌16h。蒸发溶剂且将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有产物的组份经Amberlyst A21过滤。将滤液浓缩且干燥产生呈黄色树脂状的标题化合物(381mg)；LC-MS：t_R＝0.44min；[M+1]⁺＝459.10；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88(dd，J＝12.8，9.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝12.5，3.0Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.81(d，J＝5.3Hz，2H)，4.04-4.12(m，1H)，7.75(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例201

2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙胺

向4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(700mg，1.82mmol)及K₂CO₃(760mg，5.45mmol)于乙腈(14mL)中的混合物中添加2-(Boc-胺基)-乙基溴(839mg，3.63mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物过滤且将滤液浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中且以TFA(1.4mL)处理。将混合物在室温下搅拌19h，随后添加另一份TFA(0.7mL)。在室温下再继续搅拌21h。将混合物以DCM稀释且以1M NaOH水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取。将经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有产物的组份合并，浓缩，溶解于甲醇∶水9∶1中且经Amberlyst A-21过滤。将滤液蒸发且干燥产生呈浅黄色树脂状的标题化合物(513mg)；LC-MS：t_R＝0.44min；[M+1]⁺＝429.20；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，4H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.86(t，J＝5.5Hz，2H)，7.75(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例202

3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙胺

标题化合物(309mg)类似于实例201自4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(700mg，1.82mmol)及3-(Boc-胺基)-丙基溴(900mg，3.63mmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.46min；[M+1]⁺＝443.10。

实例203

1-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吖丁啶-3-甲酸

向吖丁啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(51mg，340μmol)于甲醇(1mL)中的溶液中添加二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(30mg，68μmol)于甲醇(1mL)中的溶液随后添加DIPEA(90mg，679μmol)。将混合物在70℃下搅拌22h，随后将其冷却至室温且添加3M NaOH水溶液(0.35mL)。将混合物在室温下搅拌18h，随后将其通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18，75×30mm ID，10μm，以含有0.5％饱和氨水的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈树脂状的标题化合物(29mg)；LC-MS^*：t_R＝0.74min；[M+1]⁺＝543.09；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.33(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.62-2.69(m，1H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.10-3.17(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，3.22-3.28(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.73(s，2H)，3.74-3.80(m，2H)，7.72(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例204

(2S)-1-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯啶-2-甲酸

标题化合物(25mg)类似于实例203自二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(30mg，68μmol)及L-脯胺酸甲酯盐酸盐(56mg，340μmol)获得；LC-MS^*：t_R＝0.82min；[M+1]⁺＝557.16；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.77(m，1H)，1.83-2.01(m，2H)，2.09-2.17(m，1H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.83-2.91(m，1H)，3.04(dd，J＝12.8，9.3Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.5，3.3Hz，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.55(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.78(d，J＝5.0Hz，2H)，4.06-4.13(m，1H)，7.74(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例205

1-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯啶-3-甲酸

标题化合物类似于实例203自二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(30mg，68μmol)及外消旋-吡咯啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(56mg，340μmol)开始制备；LC-MS^*：t_R＝0.76min；[M+1]⁺＝557.17；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.03(t，J＝7.0Hz，6H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.22(s，3H)，2.34(s，3H)，2.43-2.49(m，1H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.67-2.77(m，5H)，2.80-2.95(m，2H)，3.73(s，2H)，3.74-3.77(m，1H)，3.78-3.84(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，7.72(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例206至219

以下实例(7-18mg)类似于实例200步骤b)自二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(20mg，45μmol)及适当胺(225μmol)开始制备。

实例211

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝6.8Hz，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.41-2.48(m，2H)，2.58(q，J＝7.3Hz，4H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48(q，J＝5.5Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.74-3.78(m，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，4.37(t br，J＝4.5Hz)，4.84(d br，J＝3.3Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例214

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，6H)，1.22(t，J＝7.8Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58(q，J＝6.8Hz，4H)，2.64-2.71(m，1H)，2.73(q，J＝7.0Hz，2H)，2.79-2.87(m，1H)，3.33-3.47(m，5H)，3.71-3.77(m，3H)，3.78-3.85(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，4.37-4.45(m，2H)，5.02(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.80(s，1H)。

实例220至222

以下实例类似于实例96分别自实例217、218及219开始制备。

实例223及224

以下实例(6-13mg)类似于实例163自(2S)-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(30mg，65μmol)及适当羧酸(72μmol)开始制备。

实例224

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，6H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(s，9H)，2.33(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，2.72(q，J＝7.8Hz，2H)，2.88(s，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，3.68-3.79(m，4H)，3.92-3.99(m，1H)，5.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.77(t br，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，1H)。

实例225至228

以下实例(1-2mg)类似于实例165自(2S)-1-胺基-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(30mg，65μmol)及适当Boc保护的胺基(72μmol)开始制备。

实例229

4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺

标题化合物(9mg)类似于实例189步骤b)自4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(37mg，100μmol)及N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺(10mg，110μmol)开始制备；LC-MS：t_R＝0.42min；[M+1]⁺＝442.23。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，2.26(s，3H)，2.32(s，6H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，3.55-3.62(m，2H)，3.73(s，2H)，6.95(t br，J＝4.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.92-7.96(m，2H)，8.21-8.25(m，2H)。

实例230

{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酰胺基}-乙酸乙酯

标题化合物(116mg)类似于实例189步骤b)自4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(150mg，403μmol)及甘胺酸乙酯(46mg，443μmol)开始以白色固体形式获得；LC-MS：t_R＝0.55min；[M+1]⁺＝457.22；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，6H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.58(q，J＝7.0Hz，4H)，3.74(s，2H)，4.04(d，J＝5.5Hz，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，9.15(t，J＝5.3Hz，1H)。

实例231

{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酰胺基}-乙酸

将{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酰胺基}-乙酸乙酯(105mg，230μmol)于甲醇中的2MLiOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌20h。将混合物通过添加HCl水溶液酸化，随后以EA萃取2次。将水溶液通过添加NaHCO₃饱和水溶液来中和且浓缩。将剩余固体悬浮于甲醇中，过滤且将滤液浓缩。将剩余残余物再次悬浮于少量甲醇中，过滤且将滤液再次浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以含有20％甲醇的DCM洗脱)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(30mg)；LC-MS：t_R＝0.48min；[M+1]⁺＝429.09；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，4H)，3.60(d，J＝4.8Hz，2H)，3.74(s，2H)，7.84(s，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.10-8.15(m，2H)，8.17(t，J＝4.5Hz，1H)。

实例232：测定EC₅₀值的GTPγS测定

在96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以最终体积200μl，使用表达重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制剂进行GTPγS结合测定。测定条件为20mM Hepes(Fluka，54461)、100mM NaCl(Fluka，71378)、5mM MgCl₂(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。将测试化合物溶解且稀释于100％DMSO中，在室温下在150μl上述测定缓冲液中，于不存在³⁵S-GTPγS的状况下预孵育30min。添加50μl³⁵S-GTPγS后，该测定在室温下孵育1h。通过使用来自PackardBiosciences的细胞采集器将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFClH60)中来终止测定，且以冰冷的10mMNa₂HPO₄/NaH₂PO₄(70％/30％)洗涤测定板，干燥，在底部密封，且添加25μl MicroScint20(Packard Biosciences，序号6013621)后在顶部密封。以来自Packard Biosciences的TopCount测量膜结合的³⁵S-GTPγS。

EC₅₀为诱发50％最大特异性³⁵S-GTPγS结合性的激动剂浓度。特异性结合通过最大结合性减去非特异性结合性来测定。最大结合性为在10μMS1P存在下与Multiscreen板结合的cpm量。非特异性结合性为测定中不存在激动剂的状况下的结合量。

所有例示化合物(除实例91、95、155、159-161、163-168、200-202、217-219及231的化合物以外，其未经测量)的EC₅₀值在0.2至5720nM范围内，平均值为221nM。根据上述方法测定的一些本发明化合物的激动活性展示于表1中。

表1

实例233：活体内功效的评定

式(I)化合物的功效通过在向血压正常的雄性威斯达大鼠(Wistar rat)口服施用3至30mg/kg式(I)化合物后测量循环淋巴细胞来评定。动物圈养在12h白天/黑夜循环的气候受控的条件下，且可自由取用正常大鼠食品及饮用水。在药物施用的前及药物施用后的3、6及24h收集血液。使用Advia Hematology系统(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)对全血进行血液学检查。

所有数据均以平均值±SEM表示。通过方差分析(ANOVA)使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序进行多重比较来进行统计学分析。当p＜0.05时，则排除虚无假设。

作为实例，表2展示向血压正常的雄性成斯达大鼠口服施用10mg/kg的一些本发明化合物3h后，相较于仅以媒剂处理的动物组对淋巴细胞数的影响。

表2