一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法。背景技术 盐酸厄洛替尼于 2004 首次在美国上市， 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 厄洛替尼碱 ( 或称厄洛替尼 )， 化学名为 N-(3- 乙炔苯基 )-[6， 7- 二 (2- 甲氧基乙氧基 )] 喹唑啉 -4- 胺的， 结构式如下所示 ：
US5747498 最先报道了盐酸厄洛替尼的合成方法， 文中实施例 20 提到了使用快速 硅胶柱来分离纯化厄洛替尼碱粗品， 再将其转化成盐酸盐。该专利中采硅胶纯化的方法在 工业生产上很难应用。US6900221 报道了通过 4- 氯 -6， 7- 二 -(2- 甲氧基乙氧基 )- 喹唑啉与 3- 氨基苯 基乙炔在甲苯和乙腈的混合直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型 A 或晶型 A、 B 的混合物， 由于 盐酸厄洛替尼的溶解性很低， 因此很难通过进一步重结晶的方法来纯化该产品。
WO2008012105 中提到了厄洛替尼碱的晶型 Form Ⅰ、 Form Ⅱ、 Form Ⅲ， 它们的药 用组合物以及它们在治疗癌症中的应用。其中 Form Ⅰ、 Form Ⅲ为水合物形式， Form Ⅱ为 无水物形式。该专利报道的 Form Ⅰ对含水量有较高要求， 在制备过程中容易得到 Form Ⅰ 和 Form Ⅱ混晶， 而且 Form Ⅱ、 Form Ⅲ是通过将含有厄洛替尼碱的有机溶剂在室温和环境 条件下风干得到， 无法应用于工业化生产。
WO2009024989 主要描述一种新的厄洛替尼碱的水合物晶型 ( 含水量 ： 1 ～ 10％ )， 但从该水合物的 XRD 来看， 实际上得到的是 Form Ⅰ和 Form Ⅱ混晶， 所以并不能得到单一的 高纯度晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、 稳定、 高纯度的厄洛替尼碱的新晶型。 本发明的第一方面， 提供了一种新的厄洛替尼碱晶型 Form IV， 其 X- 射线粉末衍 射 图 谱 中 2θ 特 征 峰 位 于 8.26±0.2， 9.16±0.2， 10.36±0.2， 10.80±0.2， 12.90±0.2， 17.80±0.2， 21.32±0.2， 24.08±0.2， 25.02±0.2， 28.82±0.2 度。Form IV 的 X- 射线粉 末衍射图谱见图 1( 其中 “±0.2” 为允许的测量误差范围 )。
Form IV 的红外吸收图谱特征峰位于 740， 769， 946， 1052， 1073， 1098， 1245， 1333，
1361， 1448， 1513， 3265cm-1。Form IV 的红外图谱见图 2。
Form IV 的 DSC 扫描显示熔点位于 132.37 ～ 137.46℃。DSC 扫描图谱见图 3。
本发明还提供了厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的制备方法， 其特征在于将厄洛替尼碱 粗品在选自包含有甲酸乙酯， 乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。优选在包含 有甲酸乙酯的溶剂体系中进行结晶。
其中厄洛替尼碱粗品的制备方法可以参考化合物专利 WO 1996030347 例 20。
这里的溶剂体系， 可以是完全或基本上由甲酸乙酯、 乙酸丁酯或乙酸异丙酯任一 种或多种溶剂组成 ； 优选在上述酯类溶剂基础上， 再添加一种或多种助溶剂， 其中助溶剂选 自： 甲醇， 乙醇， 异丙醇， 正丁醇， 四氢呋喃， 2- 甲基四氢呋喃、 乙腈、 DMF。
一般来说， 当不添加助溶剂时， 那么酯类溶剂的用量相对于 1g 厄洛替尼碱粗品优 选为 10 ～ 80ml ； 当添加助溶剂时， 那么酯类溶剂的用量相对于 1g 厄洛替尼碱粗品优选为 1 ～ 40ml， 助溶剂相对于厄洛替尼碱粗品的用量优选为 1 ～ 5ml。
制备厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的一般的操作过程如下 ：
(a) 将厄洛替尼碱粗品与溶剂混合， 加热使其溶解 ；
(b) 搅拌下冷却至室温， 继续冷却至 0 ～ 5℃， 析出沉淀 ； (c) 分离， 烘干得到厄洛替尼离碱晶型 Form Ⅳ。
本发明提供的制备厄洛替尼碱晶型 Form IV 的方法采用毒性很小的酯类作为溶 剂， 并且制备方法安全、 简单、 可操作性强， 易于实现工业化生产的特点， 且得到的产品晶型 单一。 Form IV 在吸湿性实验和稳定性实验考察中均未发生明显变化， 这对于新晶型在药物 应用上也是非常有利的。
本发明厄洛替尼碱晶型 Form IV 的制备过程也是一种纯化厄洛替尼碱的过程， 进 一步通过盐酸溶液酸化可以得到高纯度的盐酸厄洛替尼。所述的盐酸溶液选自 ： 盐酸醇类 溶液、 盐酸醚类溶液、 盐酸酯类溶液。
本发明还提供了一种高纯度的盐酸厄洛替尼晶型 Form A 的过程， 包含以下步骤 ：
(a) 将厄洛替尼碱 Form Ⅳ溶于有机溶剂中， 所述的有机溶剂选自异丙醇、 甲酯乙 酯、 或二氧六环。
(b) 通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
(c) 过滤， 烘干得到盐酸厄洛替尼晶型 Form A。
本发明得到 Form A 的 X- 射线粉末衍射图谱见图 4， 红外吸收图谱见图 5。
本发明提供的制备盐酸厄洛替尼的方法操作简单， 得到产品纯度高。
附图说明
图 1 为本发明提供的厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的 X- 射线粉末衍射图谱 ； 图 2 为本发明提供的厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的 IR 图谱 ； 图 3 为本发明提供的厄洛替尼晶型 Form Ⅳ的 DSC 图谱 ； 图 4 为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型 Form A 的 X- 射线粉末衍射图谱 ； 图 5 为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型 Form A 的 IR 图谱。 按以下条件记录 X- 射线粉末衍射图谱 ： 检测仪器 ： 旋转阳极靶 12KW X 射线多晶衍射线 D/max-2500pc。检测依据 ： JY/T009-1996。 检测环境条件 ： 室内温度 20℃ ； 相对湿度＜ 60％。 光源 ： Cu Kα 线， 狭缝 ： DS ： 1°， SS ： 1°， RS ： 0.15mm， Rsm ： 0.8mm。 扫描范围 2θ(° ) ： 3.0°～ 50.0°。 扫描方式 ： 步进。 扫描步长 ： 0.02°。 累积时间 ： 0.5s/step。 管压 ： 40kv。 管流 ： 250mA。 后置式石墨单色器， 数据处理 Jade 7.0 软件包。 按以下条件记录 IR 图谱 ： 检测仪器 ： Nicolet 380 检测方法 ： 溴化钾压片法 按以下条件记录 DSC 图谱 ： 检测仪器 ： METTLER DSC 822 检测方法 ： 使用铝坩埚， 在氮气吹扫下以 10 ℃ /min 的升温速率， 从 50 ℃扫描到250℃。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例不对本发明构成任何限 制。
实施例 1 ： 厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼 10.0g 加入甲酸乙酯 500ml， 加热至 54℃回流 30 分钟， 热过滤除去不 溶物。然后搅拌下冷至室温， 再降温至 0 ～ 5℃， 搅拌冷却 1 小时后， 过滤， 50℃烘干得到晶 型 Form Ⅳ样品 9.0g。收率 90.0％， HPLC 纯度为 99.7％。
实施例 2 ： 厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼 10.0g 加入甲酸乙酯 300ml， 甲醇 10ml 加热至回流溶清， 然后搅拌下冷 却至室温， 再降温至 0 ～ 5℃， 搅拌冷却 1 小时后， 过滤， 50℃烘得到晶型 Form Ⅳ样品 8.5g。 收率 85.0％， HPLC 纯度为 99.8％。
实施例 3 ： 厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼 10.0g 加入甲酸乙酯 300ml， 正丁醇 10ml 加热至回流溶清， 然后搅拌 下冷至室温， 再降温至 0 ～ 5℃， 搅拌冷却 1 小时后， 过滤， 50℃烘干得到晶型 Form Ⅳ样品 8.6g。收率 86.0％， HPLC 纯度为 99.6％。
实施例 4 ： 厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的制备
将厄洛替尼 10.0g 加入甲酸乙酯 300ml， 四氢呋喃 10ml 加热至回流溶清， 然后搅拌 下冷至室温， 再降温至 0 ～ 5℃， 搅拌冷却 1 小时后， 过滤， 50℃烘干得到晶型 Form Ⅳ样品 8.5g。收率 85.0％， HPLC 纯度为 99.5％。
实施例 5 ： 厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ的制备将厄洛替尼 10.0g 加入甲酸乙酯 300ml， 2- 甲基四氢呋喃 10ml 加热至回流溶清， 然后搅拌下冷至室温， 再降温至 0 ～ 5℃， 搅拌冷却 1 小时后， 过滤， 50℃烘干得到晶型 Form Ⅳ样品 8.7g。收率 87.0％， HPLC 纯度为 99.5％。
实施例 6 ： 盐酸厄洛替尼晶型 Form A 的制备
将厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ 10.0g 加入异丙醇 250ml， 加热至溶清， 60 ～ 70℃滴加 饱和盐酸气异丙醇溶液 6.4g， 滴毕保温搅拌 30 分钟， 再降温至 10 ～ 15℃， 搅拌冷却 1 小时 后， 过滤， 50℃烘干得到晶型 Form A 样品 10.2g。收率 93.6％， HPLC 纯度为 99.7％。
实施例 7 ： 盐酸厄洛替尼晶型 Form A 的制备
将厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ 10.0g 加入甲酸乙酯 200ml， 加热至 0 ～ 10℃滴加饱和 盐酸气异丙醇溶液 6.4g， 滴毕保温搅拌 30 分钟， 0 ～ 15℃搅拌 1 小时后， 过滤， 50℃烘干得 到晶型 Form A 样品 10.2g。收率 93.6％， HPLC 纯度为 99.7％。
实施例 8 ： 盐酸厄洛替尼晶型 Form A 的制备
将厄洛替尼碱晶型 Form Ⅳ 10.0g 加入 1， 4- 二氧六环 200ml， 加热溶清， 60 ～ 70℃ 滴加饱和盐酸气异丙醇溶液 6.4g， 滴毕保温搅拌 30 分钟， 0 ～ 15 ℃搅拌 1 小时后， 过滤， 50℃烘干得到晶型 Form A 样品 10.6g。收率 97.2％， HPLC 纯度为 99.8％。