一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物.pdf

本发明提供一种与同类静脉制剂临床等效的银杏达莫口服制剂组合物，所含两种主药银杏叶提取物、双嘧达莫酸化物的重量比为1∶1~4，除主药外，还含有维生素类、谷胱甘肽、叶酸等作为抗氧化剂，还可进一步含有粘合剂、助流剂、崩解剂、填充剂等常用药用辅料。所得制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、软胶囊、口服液等口服制剂。与市场现有制剂银杏达莫注射液相比，本发明制剂的产品质量可控性、稳定性好，保存期长，临床使用方便。

1、  一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物，其特征在于，主药银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)与双嘧达莫酸化物的重量比为1∶1~4，银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)与抗氧化剂的重量比5~20∶1。

2、  根据权利要求1的所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物，其特征在于，银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)与双嘧达莫酸化物的重量比为1∶2~3，银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)与抗氧化剂的重量比5~15∶1。

3、  根据权利要求1的所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物，其特征在于，银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)与双嘧达莫酸化物的重量比为1∶2.5，银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)与抗氧化剂的重量比10∶1。

4、  根据权利要求1所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物，其特征在于，双嘧达莫酸化物是指双嘧达莫经适当的无机酸和有机酸处理后得到的质量稳定的有药理活性的物质。这些酸包括盐酸、硫酸、磷酸等常见无机酸以及乳酸、枸橼酸、马来酸、丙二酸等常见有机酸，优选枸橼酸。

5、  根据权利要求1所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物，所指抗氧化剂包括维生素类、谷胱甘肽、叶酸等，优选叶酸。

6、  根据权利要求1的所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物，其特征在于，制备方法为：工艺为将处方量的银杏提取物、双嘧达莫酸化物、抗氧化剂、相应制剂成型时所必需的相关辅料，经过粉碎、混合、过筛、制粒，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服制剂。

7、  根据权利要求1至6任一要求所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂，其特征在于，所指口服制剂包括片剂(包括片、分散片、舌下含片、咀嚼片等片状剂型)、胶囊剂、颗粒剂、胶丸剂、滴丸剂、软胶囊剂、口服液等。

8、  根据权利要求7所述的一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂，所指口服片剂、胶囊剂、颗粒剂还包括缓、控释剂和肠溶剂，优选肠溶剂型。

一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物
技术领域
本发明涉及以银杏叶提取物和双嘧达莫为主要原料的口服固体制剂，尤其是一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服肠溶型制剂组合物及其制备方法。
背景技术
银杏叶提取物中含有银杏总黄酮苷(如槲皮素、山柰素、异鼠李素等)、银杏内酯(主要是银杏内酯A、B、C和白果内酯)，现代药理研究表明，银杏黄酮苷具有相当强的抗氧化作用，能清除生物体内剩余的自由基阻止体内脂质过氧化，调节血管张力，保护毛细血管通透性，改善微循环及血流变，降低血液粘度，减轻有害物质的损害，保护神经细胞，营养脑细胞及其它器官的作用。
银杏内酯是一种血小板活化因子(PAF)拮抗剂。脑组织有PAF受体，心脑缺血时该受体增加，改善心脑循环、心脑代谢和保护血管内皮细胞。白果内酯(Bilobalid)它可用于治疗神经病、脑病和脊髓病，其原理是改变神经纤维的髓鞘质层。保证髓鞘质完整性的重要性在于维持正常的神经功能(髓鞘质受损必然导致丧失神经正常连接性疾病状态，直接或间接地引起原发和继发性型症状)。
双嘧达莫对血小板粘附性有明显抑制作用，能抑制血小板粘附于受损血管壁，对冠状动脉有扩张作用。双嘧达莫可抑制血小板第一相聚集和第二相聚集，具有抗血栓形成作用。
银杏叶提取物与双嘧达莫两者合用起协同作用，具有血管调节作用，它扩张动脉血管、降低血管壁通透性、改善水肿。具有血液流变学的改善作用降低缺血粘度、抑制血小板和红细胞的高聚集性、增加红细胞的变形性。具有血管系统的调节作用减少心肌耗氧量、增强心肌细胞对缺血缺氧的耐受性。具有降低改善组织代谢稳定细胞膜、维持正常的细胞结构和功能。具有神经保护作用直接保护神经元，加强神经传导、加快神经递质的更新。临床主要用于治疗：
*脑血栓、脑血管痉挛、急慢性脑功能不全(老年性痴呆、中风后遗症、记忆力减退、注意力不集中)；
*颅脑外伤后遗症；
*缺血性心脏病(冠状动脉供血不足、心绞痛、心肌梗塞)；
*眩晕、突发性耳聋、耳鸣、听力下降；
*缺血性视网膜病变(糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性)、激光治疗副反应；
*外周血管疾病(雷诺氏征、静脉曲张、下肢动脉炎)。
双嘧达莫为黄色结晶性粉末；无臭；味微苦，在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在稀酸中易溶，在pH值为3.5～5.5的环境中较稳定。
银杏提取物为淡黄色粉末；无臭；易溶于水。主要有效组分为银杏黄酮、银杏内酯、银杏多糖等有效成分，其中银杏黄酮类化合物强酸下易氧化破坏；银杏内酯类化合物强酸和碱性条件已开环断键生成有毒物质银杏酚酸；银杏提取物中总黄酮和内酯在pH值为4.5～5.8之间较稳定。
将两种极性差异较大的原料制成吸收度较好的口服制剂在制备工艺研究中有以下几个关键要考虑：其一是，设法使双嘧达莫水溶性增加，才能使之与银杏提取物有很好的相容性；其二是，应尽量规避两种原料质量下降的介质环境(氧化、酸解等)，以便银杏达莫口服制剂有效成分达到最大吸收；其三是，制剂于较短的时间内恰当的部位释放，也是相应制剂处方组成研究的关键；最后，恰当的加工工序是成型制剂的关键，同时有利于本类口服药物生物利用度的提高。
目前，国内市售相关制剂只有注射剂一种。虽然现有制剂对临床心脑血管疾病有着十分重要的作用和贡献，但是由于其使用只能是临用前稀配后再静脉滴注，并且需要一日二次给药，这会造成以预防为主患者的依从性较差，对以治疗为主的患者也会增加繁琐与痛苦的机会；同时还存在一些产品极性本身带来的安全问题，难以保证临床安全用药；再者，注射剂治疗成本较高，使广大患者难以普及使用。
综上所述，科学找到一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组改制极其重要，对保证临床充分安全、方便用药也是十分必要的，对广大心脑血管患者降低治疗成本也有一定的促进意义。
针对银杏达莫现有制剂临床应用不便、相关单方制剂生物利用度低等难点的解决，国内有数篇不同方法的相关专利申请。目前有关专利情况检索诸见于，申请号：200510114918.X，本发明所涉及的银杏达莫滴丸，以银杏总黄酮和双嘧达莫为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成；申请号：200410012154.9，组合物由发明银杏叶提取物与双嘧达莫组成，制备方法简单；申请号：03132997.7，其特征是由银杏叶提取物和双嘧达莫组成；申请号：03133968.9，组合物由包银杏叶提取物(注射级)、双嘧达莫组成；申请号：200510003096.8，组合物由银杏叶提取物和双嘧达莫组成；申请号：200510125674.5，组合物银杏总黄酮醇苷，双嘧达莫、银杏总内酯组成；申请号：200510005302.9，组合物中还含有银杏叶提取物、双嘧达莫制备及相应制剂辅料。
总之，经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见本发明相同的内容报道。
发明内容
本发明的目的在于克服已有银杏达莫注射剂临床静脉给药不便(静脉注射，一日二次)以及相应单方口服制剂起效缓慢、生物利用度低、经胃肠道(强酸下)吸收会产生生物降解致某些有效成分遭破坏而影响疗效的不足，进一步提高银杏达莫口服制剂的质量稳定性和生物利用度。所得制剂不仅服用方便灵活，而且能在满足治疗要求的前提下，更好地发挥本药两成分的预防治疗作用，为临床上本类药物的使用提供更安全、更多适当的口服固体制剂选择，是一种生产可操作性更强、质量可控性更好、与静脉制剂等效但安全性更好的药物。
本发明是通过以下技术方案实现的：银杏达莫口服制剂，其主药为银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)和双嘧达莫酸化物组成，银杏叶提取物(已银杏黄酮计)：双嘧达莫酸化物比例为1∶1~5，优选为1∶2.5~3。
本发明中双嘧达莫酸化物是指双嘧达莫经适当的无机酸和有机酸处理后得到的质量稳定的有药理活性的物质。这些酸包括盐酸、硫酸、磷酸等常见无机酸以及乳酸、枸橼酸、马来酸、丙二酸等常见有机酸，优选枸橼酸。
本制剂处方中含有抗氧化剂，抗氧化剂包括维生素类、谷胱甘肽、叶酸等，优选叶酸。
本制剂处方中还含有粘合剂、助流剂、崩解剂、填充剂等常用药用辅料，
本发明的制备方法为：将处方量的银杏提取物、双嘧达莫酸化物、抗氧化剂、相应制剂成型时所必需的相关辅料，经过粉碎、混合、过筛、制粒、整粒，然后经过相应制剂的成型工艺，即得对应的口服制剂。
本发明所指口服制剂包括片剂(包括片、分散片、舌下含片、咀嚼片等片状剂型)、胶囊剂、颗粒剂、胶丸剂、滴丸剂、软胶囊剂、口服液等。所指口服片剂、胶囊剂、颗粒剂还包括缓、控释剂和肠溶剂，优选肠溶剂型。
本发明具有下列优点：本发明充分考虑了银杏提取物和双嘧达莫的质量稳定条件相关要求，所得成品制剂临床疗效因银杏提取物和双嘧达莫的协同作用而较各自单方口服制剂更显著，即等效服用量明显减少而保证临床用药更安全，并且较已有相关研究报道的银杏达莫口服制剂具有更高的生物利用度和质量稳定性。同时所得制剂不仅服用方便灵活、便于运输和贮存，而且能在满足治疗要求的前提下，更好地发挥本药两成分的预防治疗作用，为临床上本类药物的使用提供更安全、更多适当的口服固体制剂选择。可方便地适用于预防和治疗缺血性心脑血管疾病，如冠心病、血栓栓塞性疾病，药效显著。
具体实施方式
实施例1
剂型：胶囊剂
取银杏叶提取物40g，叶酸0.96g过80目筛，混合均匀，再按等量递增法加入盐酸双嘧达莫25.2g，淀粉250g，微晶纤维素180g，充分混合；加入适量的20％的乙醇制软材，20目筛制粒，在50℃干燥2小时，18目筛整粒，测定中间体含量，合格后，装胶囊，包装，制得1000粒胶囊。
实施例2
剂型：片剂
取银杏叶提取物40g(按银杏总黄酮计9.6g)，叶酸0.96g过80目筛，混合均匀，再按等量递增法加入枸橼酸双嘧达莫35.5g，淀粉350g，蔗糖60g，充分混合；加入适量的15％的乙醇制软材，20目筛制粒，加5g硬脂酸镁混匀，测定中间体含量，压片，包衣，制得1000片。
实施例3
剂型：颗粒剂
取银杏叶提取物40g(按银杏总黄酮计9.6g)，叶酸0.96g过80目筛，混合均匀，再按等量递增法加入盐酸双嘧达莫25.2g，淀粉210g，糊精30g，蔗糖40g，充分混合；加入适量的20％的乙醇制软材，20目筛制粒，在50℃干燥1.5小时，18目筛整粒，制得350g颗粒。
实施例4
剂型：滴丸剂
先将银杏叶提取物40g(按银杏总黄酮计9.6g)，叶酸0.96g，盐酸双嘧达莫30.5g混合均匀，加入到熔融的586g聚乙二醇6000中，快速搅拌至混合均匀，滴制，冷却，洗丸，即得1000粒滴丸。
实施例5
剂型：口服液
取银杏叶提取物40g(按银杏总黄酮计9.6g)，叶酸0.96g混合均匀，加2000ml水，搅拌均匀，再按等量递增法加入盐酸双嘧达莫25.2g，苯甲酸钠10g，补水至10000ml，即得1000瓶口服液，10ml/瓶。
实施例6
剂型：软胶囊剂
将明胶∶甘油∶水(1∶(0.3~0.4)∶(0.7~1.4))混合均匀，制成胶板；将银杏叶提取物40g(按银杏总黄酮计9.6g)，叶酸0.96g盐酸双嘧达莫25.2g混匀，置于胶板之间，钢模压制得1000粒软胶囊。
成品验证如下：
1、主要指标检测
方法：取连续三批样品按SFDA颁布的银杏达莫注射液标准进行主要指标检测，结果见表1-6。
表1片剂成品检测结果表

表2胶囊剂成品检测结果表

表3滴丸剂成品检测结果表


表4颗粒剂成品检测结果表

表5口服液成品检测结果表

结论：相关主要指标检测结果符合标准规定。
2、动物药效学对比研究
造模方法：采用的是直流电刺激颈总动脉，致使血栓形成。
具体试验方案：取Wistar大鼠50只，按照体重随机分为5组：正常对照组、银杏达莫注射液阳性组、本发明产品颗粒剂低、中、高剂量组，每组10只，雌雄各半。各组大鼠以戊巴比妥钠溶液(30mg/kg)腹腔注射麻醉，受试药物组由口服给药，阳性组由舌下静脉注射受试药物，正常组给与生理盐水。分离右侧颈总动脉，给药30min后，采用体内血栓形成测定仪，记录其堵塞时间(OT)，即血栓形成时间。计算给药后的血栓形成时间延长率(％)。
剂量设置：阳性对照银杏达莫注射液，每5ml(支)含银杏总黄酮4.5～5.5mg、双嘧达莫1.8～2.2mg，临床用量：成人，一次10~25ml，一日2次，以每日最大剂量计算，即成人(50kg)1ml/kg，按照大鼠剂量为人用剂量的6倍，折算大鼠剂量为6ml/kg。
2005年版一部药典中银杏叶片的规格为9.6mg/片(以银杏总黄酮计)，日服最大量为6片/次，以银杏提取物中银杏总黄酮25％计算，剂量为240mg银杏提取物/150mg双嘧达莫/日，中剂量折算大鼠用量为28.8mg银杏提取物/18mg双嘧达莫/kg，低剂量为14.4mg银杏提取物/9mg双嘧达莫/kg，高剂量为57.6mg银杏提取物/36mg双嘧达莫/kg。
指标的测定：分离右侧颈总动脉，给药30min后，采用体内血栓形成测定仪，在其近端置刺激电极，远端置测温器，以2.0mA直流电刺激3min后，记录其堵塞时间(OT)，即血栓形成时间。按下式计算给药后的血栓形成时间延长率(％)。

试验结果：试验结果以均数±标准差(X±SD)表示，组间比较应用SPSS Base 11.5正式版统计软件，进行统计学分析。P＜0.05为显著性差异，P＜0.01为非常显著性差异，P＜0.001为极其显著性差异。结果详见表6。
表6大鼠体内血栓形成时间的影响

与正常对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001
口服给药后，高、中剂量组均可显著延长大鼠体内血栓形成时间(P＜0.05或P＜0.01)，其延长率分别为58.3％、40.7％，低剂量组虽无显著性差异(P＞0.05)，但呈现延长趋势。其延长率为20.3％，阳性组也可显著延长大鼠体内血栓形成时间(P＜0.05)，延长率为32.7％，与中剂量组比较作用相当。
3、长期和急性毒性试验
选取本发明的颗粒剂产品进行长毒和急毒试验。
小鼠灌胃急性毒性试验结果表明，LD₅₀2400mg银杏提取物/1500mg双嘧达莫酸化物/kg。14天观察期结来，处死全部小鼠，尸体大体解剖未见异常。
24只Beagle犬按体重随机分为银杏达莫颗粒剂高剂量组(400mg银杏提取物/250mg双嘧达莫酸化物/kg)、中剂量组(320mg银杏提取物/200mg双嘧达莫酸化物/kg)、低剂量组(240mg银杏提取物/150mg双嘧达莫酸化物/kg)和生理盐水对照组4组，每组6只，雌雄各半。每周给药6天，连续给药13周。大体解剖，动物脑腔、胸腔、心包腔、腹腔、盆腔脏器位置、大小、形态无异常变化，也未见脏器组织粘液和粘连。组织病理组织学检查，各剂量组均未查见毒性病理损伤和毒性靶器官，安全范围较大。