一种制备伏立康唑中间体的方法 【技术领域】
本 发 明 涉 及 制 备 伏 立 康 唑 中 间 体 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟 嘧 啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇酸式盐的方法。背景技术
伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药物， 至今为止， 已报道的关于伏立康唑的合 成方法， 都涉及关键中间体 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三氮唑 -1- 基 )-2- 丁醇 ( Ⅰ ) 合成。
中国专利 CN1026788C 中报道了应用锂盐进行偶联反应制备中间体 ( Ⅰ ) 的方法， 其合成路线如下所示 ：
该方法是在有机金属锂的作用下使化合物 ( Ⅱ ) 形成锂盐， 然后加合到化合物 ( Ⅲ ) 的羰基上得到目标化合物 (I)。该反应需要一个苛刻的低温条件 (-78℃ )， 基本上没 有空间立体选择性， 且目标化合物 (I) 的 (2R， 3S/2S， 3R) 与 (2R， 3R/2S， 3S) 两对对映体对 的比例为 1 ∶ 1.1， 所需 (2R， 3S/2S， 3R) 对映体对使用色谱分离， 因此很难应用于工业化大 生产。发明内容
本发明的目的提供一种简便地应用有机金属锂的合成路线制备得到纯度大于 90％的 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )-2- 丁醇酸式盐的方法。
本发明提供的具体方案如下 ：一 种 制 备 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟 嘧 啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇酸式盐的方法， 包含以下步骤 ：
(a) 在 有 机 金 属 锂 化 合 物 和 非 质 子 性 有 机 溶 剂 存 在 下， 2 ′， 4′-二 氟 -2-[1-(1H-1， 2， 4- 三唑基 )] 苯乙酮 (II) 或其盐与 4- 氯 -6- 乙基 -5- 氟嘧啶 (III) 反 应得到式 (I) 化合物 ；
(b) 式 (I) 化合物用酸进行处理， 析晶、 分离得到 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟 嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇酸式盐。
本发明的方案中， 其中步骤 (a) 中有机金属锂化合物优选为二异丙基胺基锂， 丁基锂， 六甲基二硅胺基锂， 苯基锂， 更优选为二异丙胺基锂 ； 非质子性有机溶剂为正庚 烷， 正己烷， 环己烷， 石油醚， 乙醚， 甲基叔丁基醚， 四氢呋喃或者它们的混合物， 更优选为 正庚烷、 四氢呋喃、 甲基叔丁基醚混合物 ； 反应温度一般控制在 -70 ℃～ -50 ℃进行， 优选 在 -70℃～ -60℃的范围。
其中步骤 (b) 所述酸选自盐酸， 氢溴酸， 氢碘酸， 硫酸， 硝酸， 甲磺酸， 樟脑磺酸， 磷 酸， 对甲苯磺酸和气苯磺酸， 进一步优选为盐酸。
本 发 明 与 CN1026788C 的 相 比 较， 以 非 质 子 有 机 溶 剂 作 为 反 应 体 系 得 到 (2R， 3S/2S， 3R) ： (2R， 3R/2S， 3S) 摩尔比大约为 1.7 ∶ 1 的 3-(6- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇 (I)， 接着通过化学成上酸式盐、 析晶的 方法得到了纯度大于 90％的 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇的酸式盐， 与 CN1026788C 采用色谱分离方法相比 操作大大简化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明， 但本发明的保护范围不限于此。
实施例一
在氮气保护下， 向三口烧瓶中加入 100ml 正庚烷、 20ml 甲基叔丁基醚和 8.03g 4- 氯 -6- 乙基 -5- 氟嘧啶 (50mmol) 加入到反应瓶中， 降温到 -70℃后， 在 -70℃～ -60℃ 15 分 钟 滴 加 完 28mlLDA(50mmol)， 15 分 钟 后 滴 加 11.16g 2-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 )-2- 乙酮 (50mmol) 和 100ml 四氢呋喃的溶液 ( 先滤除不溶性杂质 )， 在 -60 ～ -70℃ 的条件下反应 1 ～ 3 小时， 然后在 -50℃以下滴加 10ml 冰醋酸粹灭反应， 升温到 0℃左右 添加 80ml 水， 搅拌 30min 分液， 分液后有机层用 100ml×3 洗涤三次， 用硫酸镁干燥后蒸干 溶剂， 得到黄色油状物， 加入 50ml 正己烷， 搅拌 4 小时， 过滤得到黄棕色固体， 固体用 20ml四氢呋喃溶解， 然后缓慢滴加 60ml 正己烷 25 ℃析晶 3 小时后， 滤除固体， 滤液蒸干后用 40ml 乙酸乙酯溶解， 滴加 1.5ml 饱和盐酸异丙醇溶液， 搅拌析晶 3 小时后过滤得到白色固 体， 并用少量乙酸乙酯和正己烷洗涤固体， 然后在 45℃下真空干燥 8 小时， 得到 2.5g 目标 产物 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )-2- 丁醇的盐酸盐， 收率为 11.8％， HPLC 分析纯度为 97.51％。
实施例二
在氮气保护下， 向三口烧瓶中加入 100ml 正庚烷、 20ml 甲基叔丁基醚和 8ml 二异丙 胺， 降温到 -20℃左右， 滴加 20ml 正丁基锂 (50mmol)， 保持 -20℃搅拌 2 小时后降温到 -70℃ 左右， -70 ℃～ -60 ℃ 15 分钟内滴加 8.03g4- 氯 -6- 乙基 -5- 氟嘧啶， 30min 后继续滴加 11.16g2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 )-2- 乙酮和 100ml 四氢呋喃的溶液 ( 先滤 除不溶性杂质 )， 在 -60 ～ -70℃的条件下反应 1 ～ 3 小时， 然后在 -50℃以下滴加 10ml 冰 醋酸粹灭反应， 升温到 0℃左右添加 80ml 水， 搅拌 30min 分液， 分液后有机层用 100ml×3 洗 涤三次， 用硫酸镁干燥后蒸干溶剂， 得到黄色油状物， 加入 40ml 正己烷， 搅拌 4 小时， 过滤得 到黄棕色固体， 固体用 25ml 四氢呋喃溶解， 然后缓慢滴加 90ml 正己烷 25℃析晶 3 小时后， 滤除固体， 滤液蒸干后用 50ml 乙酸乙酯溶解， 滴加 1.3ml 浓盐酸， 搅拌析晶 3 小时后过滤 得到白色固体， 并用少量乙酸乙酯和正己烷洗涤固体， 然后在 45℃下真空干燥 8 小时， 得到 2.6g 目标产物 (2R， 3S/2S， 3R)-3-(6- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2-(2， 4- 二氟苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丁醇的盐酸盐， 收率为 12.52％， HPLC 分析纯度为 95.71％。5