一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法技术领域
本发明属于制药领域，尤其涉及一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸
盐的合成方法。
背景技术
格列齐特是第二代磺脲类降血糖药,作用较强,其机理是选择性地作
用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌。通过胰岛素受体作用机制，增加骨骼
中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集
和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病变。格列齐特中间体氨基氮杂环盐
酸盐合成以前采用甲苯作反应溶剂，无水条件下采用锌粉反原、过滤、萃
取、蒸馏、水析结晶、过滤、干燥而得。主要存在收率低，固废量多等缺
点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐
酸盐的合成方法，解决其收率低，固废量多的问题，提高反应收率、降低
反应固废产出、便于清洁生产。
为解决上述技术问题，本发明提供一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐
酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，通氮气置换空
气后，缓缓升温至55-60℃，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在55-60℃
温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束；
(2)将反应钢瓶冷却至15℃以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气
置换氢气，然后过滤除去钯/炭，留存滤液；
(3)在所述滤液中加入液碱、甲苯，然后搅拌30分钟，静置30分
钟，分去下层水，留存上层甲苯层；
(4)在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，
分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，加热
溶解后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(1)中所述水和N-亚硝基氮杂环的摩尔比为
15：1。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(1)中所述通氮气置换空气的次数为3次。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(1)中所述钯/炭的用量是N-亚硝基氮杂环的
用量的重量的4.5-5.5％。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(2)中所述用氮气置换氢气的次数为3次。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(3)中所述液碱的重量比浓度为30％。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(3)中所述液碱的体积为所述滤液体积的3
倍量。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(3)中所述甲苯的体积为所述滤液体积的7
倍量。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(4)中所述盐酸的重量百分比为30％。
作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
的一种优选方案，所述步骤(4)中所述无水乙醇的体积为蒸馏剩余物的
体积的15倍量。
本发明公开了一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，使
收率从原有的75.28％提高到83.75％左右，反应后处理废渣明显减少，有利
于清洁生产。
具体实施方式
本发明提供一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，包括
以下步骤：
(1)在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，通氮气置换空
气后，缓缓升温至55-60℃，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在55-60℃
温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束；
(2)将反应钢瓶冷却至15℃以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气
置换氢气，然后过滤除去钯/炭，留存滤液；
(3)在所述滤液中加入液碱、甲苯，然后搅拌30分钟，静置30分
钟，分去下层水，留存上层甲苯层；
(4)在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，
分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，加热
溶解后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具
体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，包括：
步骤一：在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，通氮气置
换空气后，缓缓升温至55-60℃，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在
55-60℃温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束；
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：在反应钢瓶中加入水、
N-亚硝基氮杂环、钯/炭，其中所述水和N-亚硝基氮杂环的摩尔比为15：
1，所述钯/炭的用量是N-亚硝基氮杂环的用量的重量的4.5-5.5％，然后
通氮气置换空气3次后，缓缓升温至55-60℃，通氢气至反应钢瓶压力为
1.5MP，在55-60℃温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应
结束。
步骤二：将反应钢瓶冷却至15℃以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮
气置换氢气，然后过滤除去钯/炭，留存滤液；
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：将反应钢瓶冷却至15℃
以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气氢气置换3次，然后过滤除去钯/
炭，留存滤液。
步骤三：在所述滤液中加入液碱、甲苯，然后搅拌30分钟，静置30
分钟，分去下层水，留存上层甲苯层；和
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：在所述滤液中加入液碱、
甲苯，其中，所述液碱的重量比浓度为30％，所述液碱的体积为所述滤液
体积的3倍量，所述甲苯的体积为所述滤液体积的7倍量，然后搅拌30
分钟，静置30分钟，分去下层水，留存上层甲苯层。
步骤四：在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30
分钟，分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，
加热溶解后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行：在甲苯层中滴加盐酸至
PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，其中，所述盐酸的重量百分比为
30％，分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，
所述无水乙醇的体积为蒸馏剩余物的体积的15倍量，加热溶解后，冷却
折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合实
施例进一步说明本发明的技术方案。但是本发明不限于所列出的实施例，
还应包括在本发明所要求的权利范围内其他任何公知的改变。
首先，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明
至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出
现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性
的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例一
在反应钢瓶中加入定量的水、N-亚硝基氮杂环以及N-亚硝基氮杂环量
的4.5％钯/炭，通氮气置换空气3次后，缓缓升温至55℃，通氢气至反应
钢瓶压力为1.5MP，在此温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，
反应结束，冷却反应瓶至15℃以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气置换
3次，完毕，过滤除去钯/炭，滤液加入30％的液碱，定量的甲苯，搅拌30
分钟，静置30分钟，分去下层水，在甲苯层中滴加30％盐酸至PH为2-3，
搅拌30分钟，静置30分钟，水层蒸馏至干后，加入无水乙醇，加热溶解
后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐，收率83.05％。
实施例二
在反应钢瓶中加入定量的水、N-亚硝基氮杂环以及N-亚硝基氮杂环量
的5％钯/炭，通氮气置换空气3次后，缓缓升温至57℃，通氢气至反应钢
瓶压力为1.5MP，在此温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，
反应结束，冷却反应瓶至15℃以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气置换
3次，完毕，过滤除去钯/炭，滤液加入30％的液碱，定量的甲苯，搅拌30
分钟，静置30分钟，分去下层水，在甲苯层中滴加30％盐酸至PH为2-3，
搅拌30分钟，静置30分钟，水层蒸馏至干后，加入无水乙醇，加热溶解
后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐，收率83.25％。
实施例三
在反应钢瓶中加入定量的水、N-亚硝基氮杂环以及N-亚硝基氮杂环量
的5.5％钯/炭，通氮气置换空气3次后，缓缓升温至60℃，通氢气至反应
钢瓶压力为1.5MP，在此温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，
反应结束，冷却反应瓶至15℃以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气置换
3次，完毕，过滤除去钯/炭，滤液加入30％的液碱，定量的甲苯，搅拌30
分钟，静置30分钟，分去下层水，在甲苯层中滴加30％盐酸至PH为2-3，
搅拌30分钟，静置30分钟，水层蒸馏至干后，加入无水乙醇，加热溶解
后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐，收率86.75％。
实施例一至三得到的格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐质量符合企
业内控标准，最终产品格列齐特符合中国药典2010版标准
综上所述，本发明公开了一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合
成方法，其显著优点是：
1、本方法提高了格列齐特中间体反应收率8.47％；
2、本方法减少了生产过程中的固废，有利于清洁生产；
3、本方法降低了格列齐特产品成本。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽
管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当
理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明
技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。