苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法 技术领域 本发明涉及一类苯并五元不饱和杂环化合物， 并公开了所述苯并五元不饱和杂环 类化合物的制备方法， 本发明还涉及所述苯并五元不饱和杂环类化合物在抗骨质疏松中的 应用以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物。
背景技术 骨质疏松症是一种全球性常见疾病， 多发于中老年人群， 尤其是绝经期女性， 临 床主要特征是骨组织微结构破坏的全身性骨量减少。患骨质疏松人群的骨折风险明显增 加， 尤其是腕关节、 脊柱和髋关节的伤害。据估计， 患骨质疏松人群中， 30-50 ％的女性和 15-30％的男性在他们一生中会遭遇骨折。 骨折患者住院时间超过糖尿病、 乳腺癌或心肌梗 塞患者的住院时间。在美国、 欧洲和日本， 总共约有七千五百万骨质疏松患者。国际骨质疏 松基金会和中国健康促进基金会在 2008 年共同发布的 《骨质疏松症防治中国白皮书》 中介 绍我国至少有 6944 万人患有骨质疏松症， 2.1 亿人属于低骨量， 存在骨质疏松症的风险。 我
国 50 岁以上的人群中骨质疏松症总患病率为 15.7％， 而且随着人口寿命的延长， 这一比例 还在逐步增加。该 《白皮书》 指出， 在我国 70-80％的中老年骨折是因骨质疏松引起的， 其中 每年新发椎体骨折约有 181 万人， 髋部骨折病例为 23 万。中国老年人口在以每年 5.2％的 速度增加， 这也意味着潜在骨质疏松症患者的增加。目前保守地估计每年仅用于治疗中老 年患者大腿骨折的费用已经高达 104 亿人民币， 这个数据到 2020 年将超过 217 亿。
在骨的形成过程中， 成骨细胞 (Osteoblast) 和破骨细胞 (Osteoclast) 相互协调， 使骨质的形成与溶解处于一种动态平衡， 维持骨质的不断更新。 当此协调失衡， 骨吸收超过 骨形成时， 即导致骨质疏松。
成年骨具有很明显的骨重建过程， 1965 年首次发现这个骨自身修复的功能， 并发 现骨形态发生蛋白 (Bone Morphogenetic Protein， BMP) 是这个过程中的活性分子。之后， 又发现了 BMP 蛋白家族。 现代越来越多的证据表明骨形态发生蛋白 -2(Bone Morphogenetic Protein-2， BMP-2) 在骨形成和骨修复过程中起重要作用。 重组人 BMP-2 蛋白 (Recombinant Human BoneMorphogenetic Protein-2， rhBMP-2， Bone Graft) 因其促进骨沉 积以及对长骨的修复作用， 在 2007 年被美国 FDA 批准用于自体骨移植以及局部牙槽嵴增高 术， 在 2004 年被美国 FDA 批准用于胫骨骨折的治疗， 在 2002 年被 FDA 批准用于脊柱融合术。 在德国， 治疗胫骨骨折时， 注射一针重组人 BMP-2 蛋白的费用大约是 2970 欧元， 且使用该药 不能从健康保险公司获得偿付。因此， 使用重组人 BMP-2 蛋白将给患者带来沉重的经济负 担。
BMP-2 是储存在骨内的骨诱导生长因子 BMPs 家族成员之一， 属于转化生长因子 β(transforming growth factorβ， TGF2β) 超家族成员。BMP-2 先合成一个大前体分 子， 为一种休眠蛋白， 一旦激活即被蛋白酶水解形成一个含 100-140 个氨基酸的羧基端单 体。两个单体以链间二硫键连接而成一个成熟有活性的二聚体， 相对分子质量达到 18000。 BMP-2 受体属于转化生长因子 β 受体超家族成员， 具有丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶结构， 其信号传递机制与 TGF-β 受体类似。与 BMP-2 信号传递有关的 BMP-2 受体分为 I 型和 II 型， I 型受体募集并磷酸化细胞质内的 Smad1、 Smad5 和 Smad8 蛋白， 并协助 Smad1-Az-HsN3 三 联体复合物进入核内， 这对成骨细胞的定向分化起决定性作用 ； II 型受体虽在成骨细胞的 定向分化过程中未起关键作用， 但 II 型受体与 BMP-2 结合后， 可激活 I 型受体， 并大大增 强 BMP-2 对受体的亲和力。BMP-2 蛋白与 BMP-2 的 II 型受体结合后受体的蛋白激酶活性 被激活， 催化 I 型受体细胞内 GS 区 ( 具特征性保守的 SGSGSG 序列 ) 的倒数第 2 个氨基酸 残基谷氨酰胺转换成天门冬氨酸， I 型受体被活化后与 Smad1 或 Smad5 结合并磷酸化 Smad1 或 Smad5 羧基端的丝氨酸， 从而激活 Smad1 或 Smad5 蛋白。Smads 蛋白作为 TGF2β 相关转 导途径的主要组成部分， 是转导 BMP-2 信号途径从细胞表面至胞核的关键转录辅助调节因 子。被激活的 Smad1 或 Smad5 蛋白由细胞浆转入细胞核后， 以直接和间接方式作用于下游 靶基因， 如 ALP 基因， 最终促进骨形成。
研究显示， BMP-2 从两方面促进骨形成 ： 一是促进成骨细胞分化。骨基质中的 BMP-2 可募集骨髓干细胞并诱导骨髓干细胞分化为成骨细胞及软骨细胞， 再通过钙盐沉积 形成新骨。BMP-2 还诱导间叶细胞中成骨细胞的分化及幼骨的重塑。BMP-2 在骨的再生和 修复过程中也促进成骨细胞的分化并抑制其凋亡。二是促进其他成骨因子的表达。BMP-2 能够增加成骨细胞标志基因 OPN、 Cbfa1、 Col I alpha1、 BSP、 ALP、 fabp4( 脂肪酸偶联蛋白 4) 等的表达， 这些基因的相应蛋白在成骨细胞分化中起非常关键的作用。
有研究表明骨质疏松症相关基因 ( 一个或多个基因 ) 位于染色体 20 短臂上的一 个区域内， 而骨形态发生蛋白 -2(BMP-2) 蛋白基因是其中的一个相关基因。哺乳动物和鱼 类的 BMP-2 蛋白基因 bmp-2 的 3’ -UTR(3’ -untranslated regions， 基因 3’ 端未翻译区 ) 高度保守， 这说明 bmp-2 的 3’ -UTR 在进化上经受了选择压。这段保守区域被证实是 bmp-2 基因转录后重要的调节因子， 对 bmp-2 的 3’ -UTR 的调节可影响基因 bmp-2 的的表达， 进而 影响 BMP-2 蛋白及其他骨质疏松相关因子的表达。
为了获得新型促进骨形成的药物， 本研究所张月琴等建立了以 bmp-2 启动子 为 药 物 作 用 靶 点 的 促 BMP-2 上 调 的 抗 骨 质 疏 松 药 物 筛 选 模 型 ( 参 见 中 国 专 利 申 请 ： 03104750.5)， 并应用该模型对微生物来源及化学合成的化合物进行筛选。通过大量的 筛选工作， 发现一类具有五元不饱和杂环结构的化合物具有明显上调 BMP-2 的活性， 并在卵巢摘除模型大鼠体内验证其确有改善骨质疏松症状的效果 ( 参见中国专利 ZL 200610008114.6)。
本发明在上述研究的基础上， 进一步设计、 合成和筛选一系列可以用以下通式表 示的苯并五元不饱和杂环类化合物 ( 式 I)， 尤其是其中的 2- 酰基苯并五元不饱和杂环化合 物， 经过系统结构改造与构效关系研究， 可以为骨质疏松治疗提供新的先导结构， 并从可以 上调 BMP-2 蛋白的活性化合物入手， 进一步开发出了新型促骨形成的抗骨质疏松药物。
式 (I)发明内容 本发明提供了具有通式 (I) 结构的苯并五元不饱和杂环类化合物系列或其药用 盐， 该类化合物具有上调骨形成蛋白 BMP-2 表达活性， 可用于治疗骨质疏松症。
本发明还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物的合成方法。
本发明还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物在治疗骨质疏松症以及由于 骨质疏松所导致的相关病患方面的应用。
本发明还提供了可治疗骨质疏松症的药物组合物， 该药物组合物以上述苯并五元 不饱和杂环类化合物或其药用盐为活性组分。
本发明主要设计合成以苯环上不同位置 (4-， 5-， 6-， 7-) 被取代的 2 位羧酸酯的苯 并噻吩、 苯并呋喃或吲哚为母核的式 I 化合物、 在 2- 位引入带有苯丙烯基的化合物、 以及在 2- 位引入带有甲砜或甲基亚砜的化合物。讨论苯环上连有烷基、 卤素、 甲氧基、 氨基、 酰基、 羧基等带有不同取代基， 以及 2- 位乙酰基在空间上的不同的共轭延伸对化合物上调 BMP-2 活性的影响。 所设计的目标化合物结构如表 1 所示， 式 I 中的苯环上可以带有烷基、 烷氧基、 卤素、 卤代烷基等取代基 ； 噻吩、 呋喃环或吡咯结构部分的 R1 为烷基、 烷氧基、 羧基、 砜甲基、 亚砜甲基、 取代芳丙烯基结构等。
本发明提供了具有如通式 I 所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，式中，
X 代表 O、 S 或 NR7， 其中 R7 代表 H、 烃基、 卤代烃基、 羰基烃基、 羟基烃基、 氨基烃基 或烃氧基 ；
Y 代表 CO 或 CR1’ OH ； R1’ 代表以下基团 ： H、 OH、 含有 1-18 个碳的烃基、 羧基、 酰基、 烷氧基、 磺酸基 ；
R1 代 表 以 下 基 团 ： H、 OH、 含 有 1-18 个 碳 的 烃 基、 羧 基、 酰 基、 烷 氧 基、 磺 酸 基、 CH2S(O)nR8、 R9 取代苯丙烯基 ； 其中 R8 代表 H、 含有 1-18 个碳的烃基、 卤代烃基、 羟基烃基或 烃氧基， n ＝ 1-2 ； R9 代表 H、 烃基、 烷氧基、 卤素、 羧基、 氨基或取代的氨基 ； 且 R1 可以与 R1’ 相同， 也可以与 R1’ 不同 ；
R2 代表以下基团 ： H、 含有 1-18 个碳的烃基、 卤素、 酰基、 羧基、 氨基或取代的氨基、 磺酸基、 腈基或酰基烃氧基等 ；
R3 代表以下基团 ： H、 烃基、 烷氧基、 卤素或卤代烷基、 羧基、 氨基或取代的氨基、 酰 基、 酰胺基、 酯基或磺酸基等 ；
R4 代表以下基团 ： H、 烃基、 烷氧基、 卤素或卤代烷基、 羧基， 氨基或取代的氨基、 酰 胺基、 酰基、 酯基或磺酸基等 ；
R5 代表以下基团 ： H、 烃基、 烷氧基、 卤素或卤代烷基、 羧基、 氨基或取代的氨基、 酰 基、 酰胺基、 酯基或磺酸基等 ；
R6 代表以下基团 ： H、 烃基、 烷氧基、 卤素或卤代烷基、 羧基、 氨基或取代的氨基、 酰 基、 酰胺基、 酯基或磺酸基等 ； 或者，
R4 与 R5 通过碳、 氧或氮连接在一起形成 5-7 元环结构或带有取代基 R10 的 5-7 元 环结构， 其中 R10 代表 H、 烃基、 卤代烃基、 羰基烃基、 羟基烃基、 氨基烃基或烃氧基。
以上定义中所述的 ：
“烃基” 可以是指碳原子数在 1-18 的直链或支链的烷基或环烷基， 例如， 甲基、 乙 基、 异丙基、 正丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 正己基、 异己基等或 其相应的环烷基。
“烷氧基” 可以是碳原子数在 1-18 的烷氧基， 例如， 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 正丙 氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 正己氧基、 异己氧基 等。
“酰基” 可以是具有 1-18 个碳的烃取代酰基或芳基酰基， 例如甲酰基、 乙酰基、 异丙 基酰基、 正丙基酰基、 烯丙基酰基、 环丙基酰基、 正丁基酰基、 异丁基酰基、 仲丁基酰基、 叔丁 基酰基、 正戊基酰基、 异戊基酰基、 正己基酰基、 异己基酰基、 苯基酰基、 甲苯基酰基等。 “酯基” 可以是具有 1-18 个碳的烃取代酯基 ( 烃基酰氧基 ) 或芳基酯基， 例如甲酰 氧基、 乙酰氧基、 异丙基酰氧基、 正丙基酰氧基、 烯丙基酰氧基、 环丙基酰氧基、 正丁基酰氧 基、 异丁基酰氧基、 仲丁基酰氧基、 叔丁基酰氧基、 正戊基酰氧基、 异戊基酰氧基、 正己基酰 氧基、 异己基酰氧基、 苯基酰氧基、 甲苯基酰氧基等。
“酰氨基” 可以是具有 1-18 个碳的烃取代酰氨基或芳基酰氨基， 例如甲基酰氨基、 乙基酰氨基、 异丙基酰氨基、 正丙基酰氨基、 烯丙基酰氨基、 环丙基酰氨基、 正丁基酰氨基、 异丁基酰氨基、 仲丁基酰氨基、 叔丁基酰氨基、 正戊基酰氨基、 异戊基酰氨基、 正己基酰氨 基、 异己基酰氨基、 苯基酰氨基、 甲苯基酰氨基等。
本发明提供的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐中， 当有取代基团时， 通常 是指 C1-C6 的低级烷基、 低级烷氧基、 卤素、 氨基等， 尤其是， 取代的氨基的取代基可以是 C2-C6 的烷基。
本发明的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐结构式的取代基中， 所述卤代烃 基、 羰基烃基、 羟基烃基、 氨基烃基中的烃基为 C1-C6 的烃基。
根据本发明提供的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐， 其相应的苯并噻吩 / 呋喃、 吲哚类化合物， 尤其具有显著上调骨形成蛋白 BMP-2 表达活性的效果， 体内抗骨质疏 松作用研究结果显示， 本发明的化合物有改善 SAMP6 小鼠骨质疏松症状的效果。
优选地， 所述苯并五元不饱和杂环化合物包括 2- 取代苯丙烯酰 - 苯并噻吩、 2- 取 代苯丙烯酰 - 苯并呋喃、 或苯环部分通过 R4、 R5 以甲醛缩合而形成邻二苯醚结构后得到的化 合物。
本发明所述苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐结构优选包括， 2 位的取代基 为 2- 烃氧基甲酰基或 2- 烃基酰基的苯并噻吩或苯并呋喃化合物。
本发明所述苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐结构优选包括， 2 位的取代基 为 2-(2’ - 甲砜或甲基亚砜乙酰基 ) 或 2-(2’ - 甲砜或甲基亚砜取代 -1’ - 羟基 ) 乙基的苯
并噻吩、 苯并呋喃或吲哚化合物。
作为非限定性示例， 本发明所述的苯并五元不饱和杂环化合物可以选自下列具体 化合物 ：
2- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩
2-(2’ - 甲基亚砜基 )- 乙酰苯并噻吩
2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 - 苯并噻吩
2- 乙氧甲酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩
2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩
2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩
2- 乙氧甲酰 - 苯并呋喃
2-(2’ - 甲基亚砜基 )- 乙酰苯并呋喃
2- 乙氧甲酰 -4- 氯 - 苯并噻吩
2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜基 )- 乙基 - 苯并噻吩
2- 乙氧甲酰 -4- 甲氧基 - 苯并呋喃
2- 乙氧甲酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃
2- 乙氧甲酰 -6- 甲氧基 - 苯并呋喃 2- 乙氧甲酰 -7- 甲氧基 - 苯并呋喃 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -7- 氟 - 苯并呋喃 2- 乙氧甲酰 -5， 7- 二氯 - 苯并呋喃 2- 乙氧甲酰 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 2- 乙酰 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 2- 乙酰 -5- 羧基 - 苯并噻吩 2- 乙酰 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 2- 乙酰 -6- 羧基 - 苯并噻吩 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -4- 氯 - 苯并噻吩 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -4- 甲氧基 - 苯并呋喃 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -6- 甲氧基 - 苯并呋喃 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -7- 甲氧基 - 苯并呋喃 2- 乙氧甲酰 -6- 二乙氨基 - 苯并呋喃 (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜基 ) 乙基 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 2-(1’ - 羟基 ) 乙基 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 2-(1’ - 羟基 ) 乙基 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2- 肉桂酰 -6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩(E)-2-[3’ -(2” ， 3” ， 4” - 三甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(2” ， 3” ， 4” - 三甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2- 肉 桂酰 -5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(2” -氯 基 ) 丙烯酰 ]-5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(3” ， 4” - 二甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(3” ， 4” - 二甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜 ) 乙基 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (E)-1- 甲基 -2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (E)-1- 氯乙基 -2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (E)-1- 乙酰基 -2-[3’ -(4” - 氟苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (E)-1-(2’ - 羟乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧基 - 吲哚 (E)-1-(2’ - 氨基乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧基 - 吲哚 (E)-1-(2’ - 甲氧基乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧基 - 吲哚 2- 乙氧甲酰 -4- 甲基 - 苯并噻吩 2- 庚酰 -5， 6- 二甲基 - 苯并噻吩 2- 戊氧甲酰 -5， 6- 二氨基苯并噻吩 2- 酮酸 - 苯并噻吩 2-(1’ ， 2’ - 二羰基 ) 戊基苯并噻吩 2-( 丁基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二氨基 - 苯并噻吩 2-(4’ - 氯庚氧甲酰 )-5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2-(4’ - 氯己基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2-(6’ - 羟基己基 ) 氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2-(6’ - 羟基戊亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2-(6’ - 甲氧基己基 ) 氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2-(6’ - 甲氧基戊基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 乙基亚甲基二氧 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(2’ - 氯乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 羟乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 氨乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 甲氧基乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 2- 乙酰苯并噻吩 (E)-2-(3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 )- 苯并噻吩 2- 乙酰 - 苯并呋喃 本发明还提供了式 (I) 相关化合物的合成方法。13苯
101906093 A CN 101906095
说明书7/37 页A、 当式 (I) 中的 X 为 S， Y 代表 CO 或 CR1’ OH， R1 为 CH2S(O)nR8 或 R9 取代苯丙烯基 结构时， 采用路线 1 或路线 2 所示方法首先得到中间体 (IV)， 其中， R2， R3， R4， R5， R6， R8， R9， n， R1’ 的定义同权利要求 1， R11 代表 H、 OH、 含有 1-18 个碳的烃基、 羧基、 酰基、 烷氧基或磺酸 基；
路线 1 ：
合成方法为 ： 以取代的邻硝基苯甲醛 (II) 为起始原料， 在碱性试剂催化下， 使用 巯基乙醇进行芳香的亲核取代反应， 原料的 NO2 被乙硫基取代， 生成中间体 (III) ； 在碱性 (Z 代表离去基团 )， 与中间体 (III) 反应， 得到 2- 取代酰试剂催化下， 卤代试剂 基苯并噻吩的衍生物 (IV) ；
路线 2 ：
合成方法为 ： 以取代的邻硝基苯甲醛 (II) 为起始原料， 在碱性试剂催化下， 与巯 直接进行反应得 2- 取代酰基苯并噻吩的衍生物 (IV) ；基试剂进一步， 所述中间体 (IV) 可分别进行如下反应得到相应的通式 I 化合物 ：
a. 当 R3， R4， R5， R6 中的一个或多个为酯基时， 中间体 (IV) 在碱性条件下水解得到 羧酸衍生物 (V)， 其中 R3’ ， R4’ ， R5’ ， R6’ 分别相应于 R3， R4， R5， R6 水解后的基团
b. 中间体 (IV) 经还原得到相应的羟基衍生物 (VI)
c. 当 R11 为甲基时， 中间体 (IV) 与 R9 取代的苯基甲醛中间体 (VII) 进行羟醛缩 合， 得到 2 位为 R9 取代苯丙烯酰的化合物 (VIII)
d. 当 R11 为烷氧基时， 中间体 (IV) 可进行如下反应得到相应的通式 I 化合物 ：中间体 (IV) 在强碱与加热下， 与亚磺酰甲基衍生物反应得到化合物 2-(2’ - 取代 甲基亚砜 ) 酰基苯并噻吩衍生物 (IX)， 继续进行氧化和还原分别得到化合物 2-(2’ - 取代 甲砜乙酰基 ) 苯并噻吩衍生物 (X) 和 2-(2’ - 取代甲砜或甲基亚砜 -1’ - 羟基 ) 乙基苯并 噻吩衍生物 (XI) ；
B、 当式 (I) 中的 X 为 O， Y 代表 CO 或 CR1’ OH， R1 为 CH2S(O)nR8 时， 其合成采用路线 3 所示方法得到中间体 (XIII)， 其中， R2， R3， R4， R5， R6， R8， n， R1’ 的定义同权利要求 1， R12 代 表以下基团 ： H、 OH、 含有 1-18 个碳的烃基、 羧基、 酰基、 烷氧基、 磺酸基
路线 3 ：
合成方法为 ： 以取代的邻羟基苯甲醛 (XII) 为起始原料， 在碱性试剂催化下， 与卤 (Z 代表离去基团 ) 进行反应， 生成 2- 羰基类 (XIII) 化合物 ； 其中， 当 R12 为烷氧基时， 中间体 (XIII) 可进行如下反应得到相应的通式 I 化合代试剂
物：
中间体 (XIII) 再在强碱与加热下， 与亚磺酰甲基衍生物反应得到 2-(2’ -取 代甲基亚砜 ) 酰基苯并呋喃衍生物 (XIV)， (XIV) 继续进行氧化和还原分别得到化合物 2-(2’ - 取代砜基 ) 乙酰苯并呋喃衍生物 (XV) 和 2-(2’ - 取代甲砜或甲基亚砜 -1’ - 羟基 ) 乙基苯并呋喃衍生物 (XVI) ；
C、 当式 (I) 中 X 为 NR7， Y 代表 CO， R1 为 R9 取代苯丙烯基结构时， 其合成采用路线 4 所示方法， 其中， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R9 的定义同权利要求 1 ；
路线 4 ：
合成方法为 ： 以取代的 N-R7-2- 乙酰吲哚 (XVII) 为起始原料， 在碱性试剂催化 下， 与取代的苯基甲醛中间体 (VII) 进行羟醛缩合， 得到 2 位为 R9 取代的苯丙烯酰目标物 (XVIII)。
本发明发现了通式 (I) 中化合物， 2- 烷氧甲酰 - 苯并噻吩 / 呋喃衍生物 ( 化合物 3b， 5b， 6b， 7b， 9b， 10b， 11b， 12b， 13b， 16b， 18b， 21b， 22b， 23b 等 )、 2- 乙酰 / 羟乙基苯并噻吩 / 呋喃衍生物 ( 化合物 G39， 1c， 1e， 2c， 2e， 1f， 2f 等 )、 2- 取代苯丙烯酰 - 苯并噻吩 / 呋喃衍 生物 ( 化合物 S25， 1dA， 1dB1， 1dC， 2dA， 2dB， 2dC， 2dD， G33-1， G33-2， G33-3， G33-4， G33-5， G33-6， G33-7 等 )、 2-(2- 亚砜基 / 砜基 )- 乙酰苯并噻吩 / 呋喃衍生物 ( 化合物 3c， 3d， 4c， 7c， 9c， 10c， 11d， 11e， 12c， 13c， 18c， 22c， 23c 等 )、 苯基部分 R4、 R5 为甲醛缩邻二苯醚结构 衍生物 ( 化合物 8b， 8c， 8e， 24b， 25b， 26b， 27b， 28b 等 ) 等具有显著上调骨形成蛋白 BMP-2 表达活性。体内抗骨质疏松作用研究结果， 前述各类化合物中的代表化合物 (8b， 3c， S25， G39) 均有改善 SAMP6 小鼠骨质疏松症状的效果， 本发明提供了它们在治疗骨质疏松方面的 应用。
本发明还提供了含有所说化合物的药物组合物， 可以含有治疗有效量的上述化合 物或其药用盐为活性成分， 以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的式 I 化合物和药物组合物可用于制备抗骨质疏松药物。
本发明提供的药物组合物可以是按照药学领域的常规生产方法制备的各种给药 剂型， 例如使活性成分与一种或多种载体混合， 然后将其制成所需的剂型。例如可将化合 物本身或其与可药用赋形剂、 稀释剂等的混合物以片剂、 胶囊、 颗粒剂、 散剂或糖浆剂的 形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。本发明的药物组合物优选含有重量比为 0.1％ -99.5％的活性成分， 最优选含有重量比为 0.5％ -99.5％的活性成分。上述制剂可 通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂 ( 例如糖类衍生物如乳糖、 蔗 糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和山梨糖醇 ； 淀粉衍生物如玉米淀粉、 土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉 ； 纤维素衍生物如结晶纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维 素钠 ； 阿拉伯胶 ； 右旋糖酐 ； 硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝 ； 磷酸盐衍生物如磷酸钙 ； 碳酸盐 衍生物如碳酸钙 ； 硫酸盐衍生物如硫酸钙等 )、 粘合剂 ( 例如明胶、 聚乙烯吡咯烷酮和聚乙 二醇 )、 崩解剂 ( 例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮 )、 润滑剂 ( 例如滑 石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 鲸蜡、 硼酸、 苯甲酸钠、 亮氨酸 )、 稳定剂 ( 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟 基苯甲酸丙酯等 )、 矫味剂 ( 例如常用的甜味剂、 酸味剂和香料等 )、 稀释剂和注射液用溶剂 ( 例如水、 乙醇和甘油等 )。
药效实验
按照以上所说路线和方法， 能够稳定、 可重复性地合成得到本发明化合物。
实验一体外 BMP-2 上调活性筛选
用已构建好的上调 BMP-2 筛选模型 ( 具体参见中国专利申请 ： 03104750.5 的记载 内容 )， 质粒 PYJ 瞬时转染 MC3T3E1 细胞， 具体过程为 ： 将 100μL/ 孔适量浓度的 MC3T3E1 细 胞在 96 孔无菌塑料培养板内培养 8h， 用 25μL/ 孔无血清无双抗 DMEM 培养基稀释适量 PYJ 质粒 DNA 于无菌离心管中， 在另一个无菌离心管中用 25μL/ 孔无血清无双抗 DMEM 培养基 稀释 0.5μL/ 孔 LF2000 Reagent， 在 5min 之内， 将上述两管合并混匀， 室温下再孵育 20min， 将混合后的转染悬液加到上述 96 孔板内， 每孔 50μL， 充分混匀后将 96 孔板置于 37℃二氧 化碳培养箱内， 培养一定时间然后加入适量浓度的药物作用细胞后再进行荧光检测 ； 具体 检测过程如下 ： 弃去 96 孔板中的培养基， 用 200μL/ 孔的 PBS(pH 7.0) 轻轻漂洗细胞后， 完全弃去 PBS， 加入 25μL/ 孔的 1×PLB， 室温下振摇 15min， 使细胞完全裂解， 将裂解液完全吸出到荧光分析用 96 孔白板相应孔内， 加入 70μL/ 孔的分析试剂 LAR II 于分析用白板 内后， 立即 (5min 内 ) 将分析用白板置于 Galaxy 分光光度计内 ； 检测条件为 ： 无激发光波 长， 发射光波长为 empty， Positioning delay 为 1.0， Number of intervals 为 1， Interval time 为 1.0s， 设置仪器读数前要为振摇模式， 振摇直径为 1 毫米， 利用设置的阳性对照、 空 白对照以及相关的数据和计算公式， 计算样品的上调率。结果见表 1。
上调率＝ ( 样品发光数 -DMSO 发光数 )/DMSO 发光数 ×100％
本发明采用上述 BMP-2 筛选模型对所合成的化合物的活性进行评价。选用 0.1％ DMSO 为阴性对照， 0.4μM Lovastatin 为阳性对照， 试验药物浓度为 4μM， 活性测定结果如 表 1 所示。表 1 给出了本发明的优选化合物的结构， 但不以任何方式限制本发明。
表 1 本发明化合物的结构及体外上调 BMP-2 的活性
多次活性测定试验结果证明， 本发明化合物对骨形态形成蛋白 -2 均有上调作用。 其中， 表 1 中化合物 2dB， 7b， 5b， 1c， 6b， 1e， 2c， 2e， 2f， 2dA， 8b， 10b， 11b， 12b， G33-1， G33-2， G33-4， G33-5， G33-6， G33-7， 24b 的活性强于对照药， 化合物 6b， 1e， 2e， 2c， 12b 等的上调率 在 100％左右， 化合物 1dB1， 4c， 10c， 8e， 3c， 23c 的活性与对照药相当。
实验例二体内活性实验
在体外活性筛选结果的基础上， 选择本课题组合成的化合物 G39、 S25、 3c 和 8b 进 行了体内活性评价。选择 SAMP6(Senescence-accelleratedmouse， strain P6， 购于北京 大学医学部实验动物中心 ) 快速老化小鼠做为体内活性筛选模型， 19 周大 SAMP6 小鼠， SPF 级。共 35 只， 14 只雌性小鼠， 21 雄性小鼠。雌性小鼠体重 25-35g， 雄性小鼠体重 30-38g。 ； 阳性对照药为洛伐他汀 (Lovastatin， Lov， 购自浙江瑞帮药业有限公司 ) 和雷尼酸锶 (Strontium ranelate， Sr， 购自北京华奉联博科技有限公司 ) ； 空白对照组为 0.5％ MC( 甲
基纤维素水溶液 )。
试剂 ： 免疫组化所用一抗 BMP-2 抗体购自美国 Abcam( 货号 ab14933)， 二抗购自美 国 Zymed( 货号 PV6001). 小鼠骨碱性磷酸酶 (BAP) 试剂盒和小鼠 ( 尿液 ) 脱氧吡啶啉 (DPD) 试剂盒为美国 ADL 公司产品。骨钙素试剂盒为北京中同蓝博临床检验所产品。尿肌酐 (Cr) 试剂盒为柏定生物工程 ( 北京 ) 有限公司生产。
购买 SAMP6 小鼠后， 置于本所实验动物房屏障系统， 普通饲料喂养， 适应一周。雌 鼠每笼两只， 雄鼠每笼一只。室温 18-23℃， 食水充足， 水瓶和垫料每周更换两次， 平均每 10 天称一次体重。测量小鼠骨密度， 按照骨密度值对 SAMP6 雌雄小鼠分别进行随机分组， 小鼠 分为 7 组， 每组 2 只雌鼠， 3 只雄鼠。雌鼠 1 笼 2 只， 雄鼠 1 笼 1 只。
雷尼酸锶用生理盐水溶解， 其余药物均用 0.5％ MC 做成悬浮液。 0.5％ MC( 甲基纤 维素 ) 溶液的配制方法 ： 将 5g MC 加入 1000ml 蒸馏水中， 搅拌均匀。
实验药物的给药剂量设定为 ： 洛伐他汀和雷尼酸锶给药剂量分别为 10mg/kg· d和 625mg/kg·d， 其余化合物的给药剂量均为 30mg/kg·d， 空白组给予 0.5％ MC 溶液。给药方 式均为灌胃。每天上午 9 点给药， 每天一次， 连续给药， 给药 3 个月， 共 13 周。实验结果如 下：
小鼠体内 BMP-2 表达水平 ： 给药结束取小鼠左侧股骨做冰冻切片， 然后进行 BMP-2 免疫组化染色， 测定了 BMP-2 阳性反应细胞胞浆着色水平。具体数值和统计结果见表 2。
表 2 各给药组 SAMP6 小鼠体内 BMP-2 阳性细胞面积百分比 (mean±SD)
ab 与空白对照 MC 组相比， p ＜ 0.05(n ＝ 5) ； 与空白对照 MC 组相比， p ＜ 0.005(n＝ 5)。 小鼠股骨 BMP-2 免疫组化染色测定结果， 与快速老化小鼠模型对照组 (MC) 相比， 所有给药组小鼠股骨组织中的 BMP-2 表达均有明显提高。其中， Lov、 G39、 3c 和 8b 组的 BMP-2 表达具有显著性提高， Sr 和 S25 组未见显著性差异。试验药物 G39 和 8b 组小鼠股骨 BMP-2 表达水平与 Lov 组相当， 3c 给药组小鼠股骨 BMP-2 表达水平高于 Lov 和 Sr 对照组。
小鼠骨密度： 使 用 法 国 MEDILINK 公 司 生 产 的 数 字 锥 束 闪 光 骨 密 度 仪 OSTEOCORE 3 测量小鼠骨密度， 该骨密度仪属于双能 X 光骨密度仪 (dual-energy X-ray absorptiometry， DXA)。数据分析采用仪器自带的小动物分析软件 (V6.14)， 在软件环境 下， 手动填充小鼠骨骼， 软件计算填充区域的骨密度。分析骨密度选择了 3 个感兴趣区域 (ROIs ： regions of interest) ： 1.total ： 全身 ； 2.spine ： 脊柱 ； 3.left hind leg ： 左侧后 腿。骨密度采集时间点分别为给药的第 0 周 ( 小鼠 19 周龄 )， 第 4 周 ( 小鼠 23 周龄 )， 第 8 周 ( 小鼠 27 周龄 )， 第 12 周 ( 小鼠 31 周龄 )。各个时间点的骨密度数据见表 3。
表 3 各时间点 3 个 ROIs 的 BMD 数据 (mean±SD)
与空白对照 MC 组相比， p ＜ 0.05(n ＝ 5) ；
连续给药 13 周后骨密度测定结果显示， 与模型对照组相比 ： Lov、 Sr、 S25、 3c 和 8b 给药组小鼠的全身骨密度均有增加， 其中， 3c 和 8b 组增加更加明显， 8b 组小鼠的全身骨密 度增高最明显 ； Lov、 Sr、 3c 和 8b 给药组小鼠的脊柱骨密度增加比较明显， Lov 组小鼠脊柱 骨密度增高最明显 ； S25、 3c 和 8b 给药组小鼠的左侧后腿骨密度均有明显增加， 对照药 Lov 和 Sr 组变化不明显。
从表 3 还可以看出小鼠骨密度的变化趋势， 给药期间各试验组小鼠的脊柱骨密度 均呈增加趋势， 给药组的增加趋势较模型对照组更强 ； 给药期间各试验组小鼠的左侧后腿 骨密度均呈减低趋势， 给药组的减低趋势较模型对照有所减缓。给药期间小鼠全身骨密度 变化曲线比较复杂， 在给药 1 个月后， 小鼠全身骨密度呈下降趋势， 然后呈逐渐增加趋势。 之后骨密度会逐渐降低。 而给药一段时间之 SAMP6 小鼠骨密度的峰值出现在 4 个月龄左右， 后， 相对给药初期， 全身骨密度已见改善。 G39 组情况比较特殊， 给药 2 个月后 G39 组小鼠的
29a101906093 A CN 101906095说明书23/37 页全身骨密度、 脊柱骨密度和左侧后腿骨密度增加最明显， 但， 在给药满 3 个月时的骨密度不 但没再增加反而出现减少现象， 其原因有待进一步研究。
小鼠骨组织形态计量学 ： 给药结束后， 取小鼠右侧股骨做成不脱钙骨切片， 以测定 骨组织形态计量学数据。采用 Leica-Qwin 图像分析仪系统， 对不脱钙骨切片进行形态计 量。 骨小梁体积百分比 (TBV％ ) ： 骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比， 是衡量骨量水 平的主要标志 ； 骨小梁吸收表面百分比 (TRS％ ) ： 不规则、 凹凸不平的骨小梁表面占骨小梁 表面的百分比， 它可判断破骨细胞的活性 ； 骨小梁形成表面百分比 (TFS％ ) ： 有成骨细胞被 覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比， 它可判断成骨细胞的活性 ； 皮质内表面类骨质平 均宽度 (OSW) ： 皮质内表面有成骨细胞被覆的类骨质的平均宽度。各给药组详细数据见表 4。
表 4 各给药组 SAMP6 小鼠骨组织形态计量学数据 (mean±SD)
ab 与空白对照 MC 组相比， p ＜ 0.05(n ＝ 5) ； 与空白对照 MC 组相比， p ＜ 0.005(n＝ 5)。 骨小梁体积百分比 (TBV％ ) 测定结果， 各给药组小鼠股骨 TBV％均较模型对照组 明显提高， 其中， Lov 对照组和 G39、 S25、 8b 药物组小鼠的 TBV％提高明显。TBV％是衡量骨 量水平的主要标志， 说明各给药组小鼠的骨量均较模型对照组 (MC 组 ) 有所升高。
骨小梁形成表面百分比 (TFS％ ) 测定结果， 各给药组小鼠股骨 TFS％均较模型对 照组明显提高， 其中， Lov 对照组、 G39、 S25 组小鼠的 TFS％水平较模型对照组有显著提高。 TFS％是有成骨细胞被覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比， 它可判断成骨细胞的活性。 结果证实 Lov 组、 G39 组和 S25 组明显改善了小鼠的成骨细胞活性。
骨小梁吸收表面百分比 (TRS％ ) 测定结果， Sr 对照组小鼠的 TRS％与模型组相当， 其它所有给药组小鼠的 TRS％均低于模型对照组。TRS％是指不规则、 凹凸不平的骨小梁表 面占骨小梁表面的百分比， 它可判断破骨细胞的活性。从结果上看， 除 Sr 外， 其他药物均有 降低小鼠破骨细胞活性的趋势， 但从统计学上均未见显著性差异。
皮质内表面类骨质平均宽度 (OSW) 测定结果， Lov 药物对照组小鼠的 OSW 与模型 对照组相比有明显提高， 其它各给药组小鼠的 OSW 与模型组相比没有明显差异。 OSW 是皮质 骨中成骨细胞活跃程度的重要标志， 因此除 Lov 之外， 其他化合物在增加皮质骨成骨细胞 活性上没有作用。
小鼠不脱钙骨切片照片中蓝色河流状蜿蜒的条带即是骨小梁， 照片取的是部分区 域， 不能代表整个骨头的情况， 但可以看出模型对照组 (MC 组 ) 的骨小梁比各给药组要少。
骨组织形态计量学的测定结果表明 Lov、 G39、 S25 和 8b 可以改善小鼠骨量水平 ； Lov、 G39 和 S25 改善了小鼠成骨细胞的活性， 但对皮质骨成骨细胞活性没有作用 ； 各给药组 对小鼠的破骨细胞活性作用不明显。
小鼠体重变化 ： 给药期间， 在给药的第 0， 5， 12， 21， 37， 51， 66， 80 天称取小鼠的体 重， 这 8 次体重均为非空腹体重。详细数据和走势见表 5。
各组小鼠的体重均缓慢增加， 提示各组小鼠均没有严重毒性。
表 5 给药期间小鼠体重变化 ( 非空腹体重 )
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明， 但不以任何方式限制本 1 发明。本发明中所有化合物的结构均经 H NMR 所确定。
实施例 1 ： 2- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (3b)
在以冰浴降温至 0℃下的、 含有邻硝基苯甲醛 (4.5g， 30mmol) 和无水 K2CO3(5.0g， 36.2mmol) 的 DMF(60ml) 中， 缓慢滴加巯基乙酸乙酯 (3.29ml， 30mmol)。滴加完毕， 0℃搅拌 30min， 然后在 60℃油浴中反应 12h。把反应液倒入冰水中， 过滤收集固体， 氯仿溶解固体， 无水 Na2SO4 干燥， 过滤， 旋干溶剂后以硅胶柱层析分离后得到黄色固体 5.80g(94％ )。 1
H NMR (C DCl 3 ) δ ： 1 .42 ( t ，J ＝ 7 .0 Hz ， 3H) ， 4.4 2 (q ，J ＝ 7. 0 Hz ， 2H)， + + + 7.39-7.47(m， 2H)， 7.86-7.89(m， 2H)， 8.06(s， 1H).MS(EI )m/z ： 206[M] .HRMS(EI ) ： found + 206.0397[M] ， (Calcd for C11H10O2S ： 206.0397)。
实施例 2 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 )- 乙酰苯并噻吩 (3c)
氮气保护下， 把 60％氢化钠 (280mg) 放入三颈瓶， 石油醚洗三次洗去包埋氢化钠 的油脂。加上盛有 DMSO(8ml) 的恒压滴液漏斗， 减压抽干剩余的少量石油醚。把 DMSO 加入 氢化钠中， 迅速在恒压滴液漏斗中加入溶有 2- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (3b)(200mg， 0.97mmol) 的 THF(8ml)。迅速抽尽空气， 放入氮气， 反复三次。将上述反应体系加热到 70-75℃， 溶液 放出大量氢气。放完气泡， 冷至室温后加上冰浴降温， 缓慢滴加滴液漏斗中的 THF 溶液。加 毕， 室温搅拌 30min。将反应液倾入 3 倍体积 (60ml) 冰水中。用 2N 盐酸调 PH 至 3 ～ 4。用 氯仿 (80ml×2) 抽提反应液， 合并液用蒸馏水 (160ml×3) 洗。氯仿用无水 Na2SO4 干燥。滤除 Na2SO4， 蒸干氯仿相得黄色固体 202mg(87％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.79(s， 3H)， AB system(4.33， 4.41， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 7.43(t， J ＝ 7Hz， 1H)， 7.51(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， + + + + 8.09(s， 1H).MS(EI )m/z ： 238[M] .HRMS(EI ) ： found238.0102[M] ， (Calcd for C11H10O2S2 ： 238.0122)。
实施例 3 ： 2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 - 苯并噻吩 (3d)
2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 - 苯并噻吩 (3c)(50mg， 0.21mmol) 溶解于冰醋酸中 (2ml)， 冰浴冷却下缓慢加入 30 ％ H2O2(1ml)。加毕， 室温搅拌反应 5-6h。加入二氯甲烷 (3ml×2) 萃取出产物， 旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到白色固体 2-(2’ - 甲砜基 ) 乙 酰 - 苯并噻吩 24mg(45％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 3.17(s， 3H)， 4.60(s， 2H)， 7.45(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.53(t， J＝ + 7.0Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.11(s， 1H).HRMS(EI ) ： found + 254.0074[M] ， (Calcd for C11H10O3S2 ： 254.0071)。
实施例 4 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (8b)
以 3， 4- 亚甲基二氧 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实施例 1 的方法 合成得到橙黄色固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (68.5％ )。 HNMR(CDCl3)δ ： 1.39(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.37(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.04(s， + + + 1H) ， 7.19(s ， 1H) ， 7.20(s ， 1H) ， 7.89(s ， 1H).MS(EI )m/z ： 250[M] .HRMS(EI ) ： found + 250.0305[M] ， (Calcd for C12H10O4S ： 282.0002)。
实施例 5 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (8c)
以化合物 8b 为原料， 按照实施例 2 的方法合成得到淡黄色固体粉末 (90％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.77(s， 3H)， AB system(4.26， 4.33， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 6.08(s， + + 1H)， 7.22(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.91(s， 1H)。HRMS(EI ) ： found282.0002[M] ， (Calcd for C12H10O4S2 ： 282.0021)。
实施例 6 ： 2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (8d)
以化合物 8c 为原料， 按照实施例 3 的方法合成得到淡黄色固体粉末 (80.0％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 3.15(s， 3H)， 4.53(s， 2H)， 6.09(s， 2H)， 7.22(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， + + + + 7.94(s， 1H)。MS(EI )m/z ： 298[M] .HRMS(EI ) ： found297.9967[M] ， (Calcd for C12H10O5S2 ： 297.9970)。
实施例 7 ： 2- 乙氧甲酰 - 苯并呋喃 (9b)
向 反 应 瓶 中 依 次 加 入 DMF(5ml)， 溴 代 乙 酸 乙 酯 (118mg， 0.71mmol)， 水杨醛 (146.6mg， 1.2mmol)， 无水碳酸钾 (166mg， 1.2mmol)。100℃油浴反应 4h， 恢复至室温后， 先 蒸除 DMF。再用氯仿溶解， 水洗氯仿相。分层时， 氯仿相出现很多不溶物。抽滤滤除不溶物， 用氯仿洗滤饼多次。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到 57mg 淡黄色油状物 (55.9％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.37(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.22(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.36(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.60(d， J + + + + ＝ 8.0Hz， 1H)。MS(ESI )m/z ： 191.4[M+H] .HRMS(EI ) ： found297.9967[M] ， (Calcd for C11H10O3 ： 190.0630)。
实施例 8 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰苯并呋喃 (9c)
32以 9b 为原料， 按照实施例 2 的方法合成得到黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙 酰 - 苯并呋喃 (29.6％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.85(s， 3H)， AB system(4.30， 4.39， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 7.35(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.54(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.75(d， J＝ + + + + 8.0Hz， 1H)。MS(EI )m/z ： 222[M] .HRMS(EI ) ： found222.0350[M] ， (Calcd for C11H10O3S ： 222.0351)。
实施例 9 ： 2- 乙氧甲酰 -4- 氯 - 苯并噻吩 (4b)
氢氧化钠 (100mg， 2.5mmol) 溶于水 (0.2ml) 中， 冰浴下缓慢加入巯基乙酸乙酯 (0.28ml， 2.5mmol)， 室温搅拌 0.5h。加入 2- 氯 -6- 氟 - 苯甲醛 (200mg， 1.26mmol) 和二氧 六环 (2ml)， 70℃油浴反应 7h。过滤， 氯仿洗滤饼。全自动快速制备色谱仪层析分离后得到 淡黄油状产物， 冷却后为黄色固体。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.43(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 4.43(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 7.35-7.41(m， 1 2H) ， 7.73-7.75(m ， 1H) 。 MS(EI) ： 240. CNMR(CDCl 3) δ ： 14.30(C-2” )， 61.83(C-1” )， 121.25(C-3) ， 124.81(C-7) ， 127.46(C-6) ， 128.35(C-5) ， 130.46(C-4) ， 134.76(C-4a) ， + + 137.27(C-2)， 143.10(C-7a)， 162.39(C-1’ ).MS(EI )m/z ： 240[M] ， 242[M+2]+.HRMS(EI+) ： found240.0014[M]+， (Calcd for C11H9O2SCl ： 240.0012)。
实施例 10 ： 2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜基 )- 乙基 - 苯并噻吩 (3e)
2-(2’ - 甲基亚砜基 )- 乙酰苯并噻吩 (3c)(100mg， 0.42mmol) 加入到 THF(2ml) 和蒸馏水 (2ml) 的混合液中， 搅拌溶解。冰浴下分批加入硼氢化钠 (20mg， 0.53mmol)， 室 温搅拌反应 0.5h。过滤， 滤液用氯仿提取。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到淡黄色固体 2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜基 )- 乙基 - 苯并噻吩 46mg(54.2％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.74(s， 3H)， 3.06-3.32(m， 2H)， 5.73-5.77(m， 1H)， 7.29(s， 1H)， + + + 7.32-7.36(m， 2H)， 7.73-7.83(m， 2H) 。 MS(ESI )m/z ： 263.0[M+Na] .HRMS(ESI ) ： found + 263.01885[M+Na] ， (Calcd forC11H12O2S2Na ： 263.01764)。
实施例 11 ： 2- 乙氧甲酰 -4- 甲氧基 - 苯并呋喃 (10b)
以 2- 甲氧基 -6- 羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料， 按照实施例 7 的方法合成得 到淡黄固体 2- 乙氧甲酰 -4- 甲氧基 - 苯并呋喃 (100％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.95(s， 3H)， 4.43(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.68(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.36(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.62(s， 1H). + + + + 220[M] .HRMS(EI ) ： found 220.0732[M] ， (Calcd for C12H12O4 ： 220.0736)。 MS(EI )m/z ：
实施例 12 ： 2- 乙氧甲酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (11b)
以 3- 甲氧基 -6- 羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料， 按照实施例 7 的方法合成得 到白色固体 2- 乙氧甲酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (82％ )。
1HNMR(CDCl3)δ ： 1.43(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.85(s， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.06(d×d， J ＝ 8.2Hz， 2.4Hz， 1H)， 7.46-7.49(m， 2H).MS(EI+)m/z ： 220[M]+.HRMS(EI+) ： found 220.0733[M]+， (Calcd for C12H12O4 ： 220.0736)。 实施例 13 ： 2- 乙氧甲酰 -6- 甲氧基 - 苯并呋喃 (12b)
以 4- 甲氧基 -2- 羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料， 按照实施例 7 的方法合成得 到白色固体 2- 乙氧甲酰 -6- 甲氧基 - 苯并呋喃 (68％ )。
33101906093 A CN 101906095
1说明书27/37 页HNMR(CDCl3)δ ： 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.87(s， 3H)， 4.42(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.94(d×d， J ＝ 8.8Hz， 2.0Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ + + + + 8.8Hz， 1H).MS(EI )m/z ： 220[M] .HRMS(EI ) ： found220.0739[M] ， (Calcd for C12H12O4 ： 220.0736)。
实施例 14 ： 2- 乙氧甲酰 -7- 甲氧基 - 苯并呋喃 (13b)
以 3- 甲氧基 -2- 羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料， 按照实施例 7 的方法合成得 到白色固体 2- 乙氧甲酰 -7- 甲氧基 - 苯并呋喃 (58％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.02(s， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.92(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.22(d×d， J ＝ 7.6Hz， 3.2Hz， 1H)， + + + + 7.52(s， 1H).MS(EI )m/z ： 220[M] .HRMS(EI ) ： found220.0733[M] ， (Calcd for C12H12O4 ： 220.0736)。
实施例 15 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (7b)
在 25ml DMF 中加入 2- 硝基 -4， 5- 二甲氧基苯甲醛 (2.0g， 9.5mmol) 和催化量的 NaOH， 冰浴降温至 0℃下， 缓慢滴加巯基乙酸乙酯 (1.25ml， 11.4mmol)。滴加完毕， 0℃搅拌 反应 30min， 然后 100℃油浴反应 2h。把反应液倒入冰水中， 过滤收集固体， 氯仿溶解固体， 无水 Na2SO4 干燥过夜。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到白色固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 二 甲氧基 - 苯并噻吩 1.58g(62.6％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.405(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.95(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.38(q， J＝ + + + 7.2Hz， 2H)， 7.24(s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.93(s， 1H).MS(EI )m/z ： 266[M] .HRMS(EI ) ： found + 266.0613[M] ， (Calcd for C13H14O4S ： 266.0631)。
实施例 16 ： 2- 乙氧甲酰 -7- 氟 - 苯并呋喃 (14b)
以 3- 氟 -2- 羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料， 按照实施例 7 的方法反应得到黄 色油状 2- 乙氧甲酰 -7- 氟 - 苯并呋喃 (47％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.43(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.45(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.14-7.25(m， + 2H)， 7.43(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 2.8Hz， 1H).MS(EI )m/z ： 208[M]+.HRMS(EI+) ： found 208.0531[M]+， (Calcd for C11H9O3F ： 208.0536)。
实施例 17 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 7- 二氯 - 苯并呋喃 (15b)
以 3， 5- 二氯 -2- 羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料， 按照实施例 7 的方法反应得 到白色固体 2- 乙氧甲酰 -5， 7- 二氯 - 苯并呋喃 (65％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.46(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.46(d， J + + + ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.48(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 1.6Hz， 1H).MS(EI )m/z ： 258[M] ， 260[M+2] ， + + + 262[M+4] .HRMS(EI ) ： found 257.9840[M] ， (Calcd for C11H8O3Cl2 ： 257.9850)。
实施例 18 ： 2- 乙氧甲酰 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (5b)
以 2- 硝基 -5- 甲氧甲酰苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实施例 1 的方法反应 得到白色固体 2- 乙氧甲酰 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (5b)(97％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.43(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.97(s， 3H)， 4.43(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.91(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.58(s， 1H).HRMS(EI+) ： found 264.0452[M]+， (Calcd for C13H12O4S ： 264.0456)。
实施例 19 ： 2- 乙酰 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (1c)冰浴下， 向 60ml DMF 中依次加入 3- 醛基 -4- 硝基 - 苯甲酸甲酯 (1.95g， 9.3mmol)， 无水 K2CO3(1.55g， 11.2mmol) 和乙硫醇 (0.70mg， 11.3mmol)。搅拌 10min 后， 室温搅拌 1h。 滤去 K2CO3， 蒸干 DMF， 氯仿溶解粗品， 水洗氯仿相， 氯仿相用无水硫酸钠干燥。 旋干溶剂后硅 胶柱层析分离后得到白色固体 3- 醛基 4- 乙硫基 - 苯甲酸甲酯 (1-b)1.81g(86.5％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 3.05(q， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 3.94(s， 3H)， 7.42(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.12(dd， J ＝ 8.6Hz， 1.6Hz， 1H)， 8.44(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 10.25(s， 1H)。
向 20ml DMF 中依次加入 3- 醛基 4- 乙硫基 - 苯甲酸甲酯 (1-b)(1.0g， 4.5mmol)， 氧化钙 (125mg， 2.2mmol)， 氯代丙酮 (825mg， 8.9mmol)。90℃油浴反应 10h。过滤， 滤液蒸 干。氯仿溶解粗品， 水洗氯仿相， 氯仿相用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后 得到淡黄固体 2- 乙酰 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 0.929g(88.9％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.69(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， 7.93(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.00(s， 1H)， + + 8.11(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.61(s， 1H).HRMS(EI ) ： found234.0339[M] ， (Calcd for C12H10O3S ： 234.0351)。
实施例 20 ： 2- 乙氧甲酰 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (6b)
以 2- 硝基 -4- 甲氧甲酰苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实施例 1 的方法反应 得到白色固体 2- 乙氧甲酰 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (6b)(97％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.43(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.97(s， 3H)， 4.43(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.91(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.07(s， 1H)， 8.58(s， 1H).HRMS(EI+) ： found 264.0449[M]+， (Calcd for C13H12O4S ： 264.0456)。
实施例 21 ： 2- 乙酰 -5- 羧基 - 苯并噻吩 (1e)
将 2- 乙 酰 基 -5- 甲 氧 甲 酰 - 苯 并 噻 吩 (1c)(133mg， 0.57mmol) 加 入 5ml 二 氧 六 环 中， 搅 拌 溶 解。 把 溶 有 NaOH(34mg， 0.85mmol) 的 2ml 水 加 入 二 氧 六 环 中， 室温搅 拌 2h。蒸干反应液， 用水溶解粗品， 5 ％盐酸调 PH 至 2， 析出固体。过滤， 滤饼用水洗， 烘干得 36mg 棕色固体产物 2- 乙酰 -5- 羧基 - 苯并噻吩 (29％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.66(s， 3H)， 8.01(dd， J ＝ 8.4Hz， 1.6Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 13.1(s， 1H).MS(ESI )m/z ： 219[M-H] .HRMS(ESI-) ： found 219.01148[M-H] ， (Calcd for C11H7O3S ： 219.01159)。
实施例 22 ： 2- 乙酰 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (2c)
以 3- 醛基 -4- 硝基 - 苯甲酸甲酯和乙硫醇为原料， 按照实施例 19 的方法反应得 到黄色固体 2- 乙硫基 -3- 醛基 - 苯甲酸甲酯 (2-b)(101.2％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.39(t， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 3.06(q， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 3.96(s， 1H)， 7.90(s， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.08(s， 1H)， 10.44(s， 1H).
以 化 合 物 2-b 和 氯 代 丙 酮 为 原 料， 按 照 实 施 例 19 的 方 法 反 应 得 到 黄 色 固 体 1 (73 ％ )。 HNMR(CDCl3)δ ： 2.69(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 7.94(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.96(s， + + 1H)， 8.05(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.59(s， 1H).HRMS(EI ) ： found 234.0343[M] ， (Calcd for C12H10O3S ： 234.0351)。
实施例 23 ： 2- 乙酰 -6- 羧基 - 苯并噻吩 (2e)
以化合物 2c 为原料， 按照实施例 21 的方法反应得到棕色固体产物 2- 乙酰 -6- 羧基 - 苯并噻吩 (59％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.67(s， 3H)， 7.97(dd， J ＝ 8.4Hz， 1.2Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 13.2(s， 1H).HRMS(ESI ) ： found219.01326[M-H]-， (Calcd for C11H7O3S ： 219.01159)。
实施例 24 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -4- 氯 - 苯并噻吩 (4c)
以化合物 4b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到淡黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜 基 ) 乙酰 -4- 氯 - 苯并噻吩 (4c)(59％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.83(s， 3H)， AB system(4.38， 4.45， J ＝ 13.Hz， 2H)， 7.46(d， J＝ + + 4.5Hz， 2H)， 7.79(t， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 8.24(s， 1H).HRMS(EI ) ： found 271.9733[M] ， (Calcd for C11H9O2S2Cl ： 271.9733)。
实施例 25 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -4- 甲氧基 - 苯并呋喃 (10c)
以化合物 10b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜 基 ) 乙酰 -4- 甲氧基 - 苯并呋喃 (10c)(76％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.80(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， AB system(4.26， 4.39， J ＝ 13.5Hz， 2H)， 6.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.47(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.79(s， 1H). + + HRMS(EI ) ： found 252.0437[M] ， (Calcd forC12H12O4S ： 252.0456)。
实施例 26 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (11c)
以化合物 11b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜 基 ) 乙酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (11c)(83％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.79(s， 3H)， 3.86(s， 3H)， AB system(4.27， 4.37， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 7.10(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.15(d×d， J ＝ 8.8Hz， 2.0Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， + + 7.60(s， 1H).HRMS(EI ) ： found 252.0439[M] ， (Calcdfor C12H12O4S ： 252.0456)。
实施例 27 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (7c)
以化合物 7b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (7c)(96％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.78(s， 3H)， 3.96(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， AB system(4.28， 4.35， + J ＝ 13.6Hz， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.28(s， 1H)， 7.96(s， 1H).HRMS(EI ) ： found 298.0306[M]+， (Calcd for C13H14O4S2 ： 298.0334)。
实施例 28 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -6- 甲氧基 - 苯并呋喃 (12c)
以化合物 12b 原料， 按照实施例 2 的方法反应得到黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -6- 甲氧基 - 苯并呋喃 (12c)(51％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.79(s， 3H)， 3.89(s， 3H)， AB system(4.23， 4.33， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 6.97(d×d， J ＝ 8.8Hz， 2.0Hz， 1H)， 7.04(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.62(s， 1H). + + HRMS(EI ) ： found 252.0443[M] ， (Calcd forC12H12O4S ： 252.0456)。
实施例 29 ： 2-(2’ - 甲基亚砜基 ) 乙酰 -7- 甲氧基 - 苯并呋喃 (13c)
以化合物 13b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到黄色固体 2-(2’ - 甲基亚砜 基 ) 乙酰 -7- 甲氧基 - 苯并呋喃 (13c)(66％ )。 1
HNMR(d6-DMSO)δ ： 2.73(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， AB system(4.46， 4.57， J ＝ 14.0Hz， 2H)， 7.17(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.30(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.08(s， 1H).HRMS(EI+) ： found 252.0459[M]+， (Calcd forC12H12O4S ： 252.0456)。
实施例 30 ： 2- 乙氧甲酰 -6- 二乙氨基 - 苯并呋喃 (16b)
以 4- 二乙氨基水杨醛为原料， 按照实施例 7 的方法反应得到黄色油状 2- 乙氧甲 酰 -6- 二乙氨基 - 苯并呋喃 (16b)(36％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.20(t， J ＝ 6.8Hz， 6H)， 1.41(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.41(q， J＝ 6.8Hz， 4H)， 4.41(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.73(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.76(s， 1H)， 7.40(s， 1H)， + + + + 7.43(d， J ＝ 8.8Hz， 1H).MS(EI )m/z ： 261[M] .HRMS(EI ) ： found 261.1365[M] ， (Calcd for C15H19NO3 ： 261.1365)。
实施例 31 ： (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dC)
向 10ml 无水乙醇中依此加入 2- 乙酰基 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (2c)(100mg， 0.43mmol)， 催化量的乙醇钠， 对甲氧基苯甲醛 (87.2mg， 0.64mmol)。室温搅拌 1.5h， 蒸干乙 醇， 氯仿溶解粗品， 过滤。水洗氯仿相， 无水硫酸钠干燥氯仿相。旋干溶剂后硅胶柱层析分 离后得到黄绿色固体 78mg(52％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.88(s， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.69(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.42(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.90(d， J＝ 15.2Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.07(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.11(s， 1H)， 8.62(s， 1H). + + HRMS(EI ) ： found 366.0920[M] ， (Calcdfor C21H18O4S ： 366.0926)。
实施例 32 ： (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dC)
以化合物 1c 和对甲氧基苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法反应得到黄绿色固 体 E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dC)(34％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.88(s， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.97(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.42(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.89(d， J＝ 15.2Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.64(s， 1H). + + HRMS(EI ) ： found 366.0916[M] ， (Calcd for C21H18O4S ： 366.0926)。
实施例 33 ： 2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜基 ) 乙基 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (8e)
以化合物 8c 为原料， 按照实施例 10 的方法反应得到白色固体 2-(1’ - 羟基 -2’ -甲 基亚砜基 ) 乙基 -5， 6- 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (8e)(96％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.74(s， 3H)， 2.03-3.30(m， 2H)， 5.68(d×d， J ＝ 9.2Hz， 2.8Hz)， + + 6.01(s， 1H)， 7.12(s， 1H)， 7.13(s， 1H)， 7.20(s， 1H).MS(ESI )m/z ： 307[M+Na] .HRMS(ESI+) ： found 307.00916[M+Na]+， (Calcd forC12H12O4S2Na ： 307.00747)。
实施例 34 ： 2-(1’ - 羟基 ) 乙基 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (1f)
以化合物 1c 为原料， 按照实施例 10 的方法反应得到淡粉色固体 2-(1’ - 羟基 ) 乙 基 -5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (1f)(92％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.67(d， J ＝ 6.4Hz)， 2.18(s， 1H)， 3.95(s， 3H)， 5.22(q， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ + + + + 8.4Hz， 1H)， 8.41(s， 1H).MS(EI )m/z ： 236[M] .HRMS(EI ) ： found 236.0498[M] ， (Calcd for C12H12O3S ： 236.0507)。
实施例 35 ： 2-(1’ - 羟基 ) 乙基 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (2f)以化合物 2c 为原料， 按照实施例 10 的方法反应得到白色固体 2-(1’ - 羟基 ) 乙 基 -6- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (2f)(92％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.67(d， J ＝ 6.4Hz)， 1.80(s， 1H)， 3.95(s， 3H)， 5.23(q， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 7.24(s， 1H)， 7.74(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ + + + + 8.4Hz， 1H)， 8.53(s， 1H).MS(EI )m/z ： 236[M] .HRMS(EI ) ： found 236.0507[M] ， (Calcd for C12H12O3S ： 236.0507)。
实施例 36 ： (E)-2- 肉桂酰 -6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dA)
以 化 合 物 2c 和 苯 甲 醛 为 原 料， 按 照 实 施 例 31 的 方 法 反 应 得 到 淡 黄 色 固 体 (E)-2- 肉桂酰 -6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dA)(17％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.45-7.47(m， 3H)， 7.54(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.69-7.71(m， 2H)， 7.93(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.97(d， J + + ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.14(s， 1H)， 8.63(s， 1H).MS(EI )m/z ： 336[M] . + + HRMS(EI ) ： found 336.0793[M] ， (Calcd for C20H16O3S ： 336.0820)。
实施例 37 ： (E)-2-[3’ -(2” ， 3” ， 4” - 三甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻 吩 (1dE) 以化合物 1c 和 2， 3， 4- 三甲氧基苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法反应得到 黄色固体 (E)-2-[3’ -(2” ， 3” 4” - 三甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dE) (30％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.91(s， 3H)， 3.94(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.75(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.59(d， J＝ 15.6Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 8.11-8.14(m， 2H)， 8.64(s， + + 1H).HRMS(EI ) ： found 426.1147[M] ， (Calcd for C23H22O6S ： 426.1137)。
实施例 38 ： (E)-2-[3’ -(2” ， 3” ， 4” - 三甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻 吩 (2dE)
以化合物 2c 和 2， 3， 4- 三甲氧基苯甲醛为原料， ， 按照实施例 31 的方法反应得到 黄绿色油状物 (E)-2-[3’ -(2” ， 3” ， 4” - 三甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dE)(32％ )。 1
HNMR(CDCl3) δ ： 1.44(t ， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.91(s ， 3H) ， 3.94(s ， 3H) ， 3.99(s， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.75(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.09(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 8.09(s， 1H)， 8.10(d， + + found 426.1125[M] ， (Calcd for C23H22O6S ： J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.63(s， 1H).HRMS(EI ) ： 426.1137)。
实施例 39 ： (E)-2- 肉桂酰 -5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dA)
以 化 合 物 1c 和 苯 甲 醛 为 原 料， ， 按 照 实 施 例 31 的 方 法 反 应 得 到 黄 色 固 体 (E)-2- 肉桂酰 -5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dA)(62％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.54(s， 3H)， 7.59(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.68-7.69(m， 2H)， 7.91(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.0Hz， + + 1H)， 8.10(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.64(s， 1H).MS(EI )m/z ： 336[M] .HRMS(EI+) ：
found 336.0796[M]+， (Calcd forC20H16O3S ： 336.0820)。实施例 40 ： (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dB1)
以化合物 1c 和邻氯苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法反应得到黄色固体 (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dB1)(62％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.35-7.37(m， 2H)， 7.47(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.79(d×d， J ＝ 8.0Hz， 2.4Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.17(s， 1H)， 8.30(d， J ＝ 15.6Hz， + + + + 1H)， 8.65(s， 1H).MS(EI )m/z ： 370[M] ， 372[M+2] .HRMS(EI ) ： found 370.0418[M]+， (Calcd forC20H15O3SCl ： 370.0430)。
实施例 41 ： (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dB2)
以化合物 1c 和邻氯苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法反应得到棕黄固体 (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 甲氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dB2)(25％ ) ： 1
HNMR(CDCl3)δ ： 3.97(s， 3H)， 7.34-7.39(m， 2H)， 7.47(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.79(d×d， J ＝ 8.0Hz， 2.4Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.13(d， J + + ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.16(s， 1H)， 8.30(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 8.64(s， 1H).MS(EI )m/z ： 356[M] ， + + + 358[M+2] .HRMS(EI ) ： found356.0254[M] ， (Calcd for C19H13O3SCl ： 356.0274)。
实施例 42 ： (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dB)
以化合物 2c 和邻氯苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法进行反应得到棕黄色固 体 (E)-2-[3’ -(2” - 氯苯基 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dB)(20％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.44(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.35-7.37(m， 2H)， 7.47(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.79(d×d， J ＝ 8.0Hz， 2.0Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.13(s， 1H)， 8.30(d， J ＝ 15.6Hz， + + + + 1H) ， 8.63(s ， 1H).MS(EI )m/z ： 370[M] .HRMS(EI ) ： found 370.0420[M] ， (Calcd for C20H15O3SCl ： 370.0430)。
实施例 43 ： (E)-2-[3’ -(3” ， 4” - 二甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dD)
以化合物 2c 和 3， 4- 二甲氧基苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法反应得到褐色 油状物 (E)-2-[3’ -(3” ， 4” - 二甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-6- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (2dD)(10％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.96(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.44(q， J＝ 7.2Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， + + + + 8.12(s， 1H)， 8.63(s， 1H).MS(EI )m/z ： 396[M] .HRMS(EI ) ： found 396.1015[M] ， (Calcd for C22H20O5S ： 396.1031)。
实施例 44 ： (E)-2-[3’ -(3” ， 4” - 二甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dD)
以化合物 1c 和 3， 4- 二甲氧基苯甲醛为原料， 按照实施例 31 的方法反应得到黄色 油状物 (E)-2-[3’ -(3” ， 4” - 二甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5- 乙氧甲酰 - 苯并噻吩 (1dD)(10％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.44(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.94(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.45(q， J＝ 7.2Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)，8.17(s， 1H)， 8.65(s， 1H).MS(EI+)m/z ： 396[M]+.HRMS(EI+) ： found 396.1032[M]+， (Calcd for C22H20O5S ： 396.1031)。
实施例 45 ： 2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (11d)
以化合物 11c 为原料， 按照实施例 3 的方法合成得到淡黄色固体 2-(2’ - 甲砜基 ) 乙酰 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (57.0％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 3.16(s， 3H)， 3.86(s， 3H)， 4.58(s， 2H)， 7.10(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， + 7.17(d×d， J ＝ 9.0Hz， 2.4Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.65(s， 1H)。MS(EI )m/z ： + + + 268[M] .HRMS(EI ) ： found 268.0416[M] ， (Calcd for
C12H10O5S ： 268.0405)。
实施例 46 ： 2-(1’ - 羟基 -2’ - 甲基亚砜 ) 乙基 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (11e)
以 化 合 物 11c 为 原 料， 按 照 实 施 例 10 的 方 法 反 应 得 到 淡 黄 固 体 2-(1’ -羟 基 -2’ - 甲基亚砜 ) 乙基 -5- 甲氧基 - 苯并呋喃 (11e)(89％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 2.75(s， 3H)， 3.12-3.37(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 5.50-5.56(m 1H)， 6.71(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 6.88(d×d， J ＝ 8.8Hz， 2.4Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.33(d， + + + + J ＝ 8.8Hz， 1H)。 MS(ESI )m/z ： 277.3[M+Na] .HRMS(ESI ) ： found 277.05280[M+Na] ， (Calcd for C12H14O4SNa ： 277.05105)。
实施例 47 ： (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (G33-1)
以 2- 乙酰 -5， 6- 二甲氧基吲哚和对甲氧基苯甲醛为原料， 以实施例 31 的方法反 应得到固体 (E)-2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (74.5％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 3.73(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， 6.67(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 6.80(s， 1H)， 6.95(s， 1H)， 7.09(s， 2H)， 7.38(s， 1H)， 7.54(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.68(s， + + 2H)， 11.63(br， 1H).MS(EI )m/z ： 337[M] .
实施例 48 ： (E)-1- 甲基 -2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (G33-2)
以 1- 甲基 -2- 乙酰 -5， 6- 二甲氧基吲哚和对甲氧基苯甲醛为原料， 以实施例 31 的方法反应得到固体 (E)-1- 甲基 -2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲 哚 (77.1％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 3.60(s， 3H)， 3.73(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， 6.67(d， J＝ 15.2Hz， 1H)， 6.57(s， 2H)， 7.09(s， 2H)， 7.41(s， 1H)， 7.54(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.68(s， 2H). + + MS(EI )m/z ： 351[M] .
实施例 49 ： (E)-1- 氯乙基 -2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲 哚 (G33-3)
以 1- 氯乙基 -2- 乙酰 -5， 6- 二甲氧基吲哚和对甲氧基苯甲醛为原料， 以实施例 31 的方法反应得到固体 (E)-1- 氯乙基 -2-[3’ -(4” - 甲氧基苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲 哚 (70.2％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 2.14(m， 3H)， 3.70(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， 5.80(m， 1H)， 6.66(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 6.59(s， 2H)， 7.11(s， 2H)， 7.38(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ 15.2Hz， + + 1H)， 7.71(s， 2H).MS(EI )m/z ： 399[M] .
实施例 50 ： (E)-1- 乙酰基 -2-[3’ -(4” - 氟苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚(G33-4) 以 1， 2- 二乙酰 -5， 6- 二甲氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料， 以实施例 31 的方法反 应得到固体 (E)-1- 乙酰基 -2-[3’ -(4” - 氟苯 ) 丙烯酰 ]-5， 6- 二甲氧基 - 吲哚 (72.6％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 2.19(m， 3H)， 3.73(s， 3H)， 3.94(s， 3H)， 6.68(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 6.81(s， 2H)， 7.11(s， 2H)， 7.43(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.69(s， 2H).MS(EI+) m/z ： 367[M]+.
实施例 51 ： (E)-1-(2’ - 羟乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧基 - 吲 哚 (G33-5)
以 1-(2’ - 羟乙基 )-2- 乙酰 -5- 乙酰氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料， 以实施例 31 的方法反应得到固体 (E)-1-(2’ - 羟乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧 基 - 吲哚 (70.5％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 2.33(s， 3H)， 4.08(m， 4H)， 4.30(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.02(m， 2H)， 7.35(m， 4H)， 7.42(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.80(m， 1H).MS(EI+) m/z ： 367[M]+.
实施例 52 ： (E)-1-(2’ - 氨基乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧 基 - 吲哚 (G33-6)
以 1-(2’ - 氨基乙基 )-2- 乙酰 -5- 乙酰氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料， 以实施例 31 的方法反应得到固体 (E)-1-(2’ - 氨基乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰 氧基 - 吲哚 (58.0％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 2.33(s， 3H)， 3.12(m， 2H)， 4.11(m， 2H)， 5.80(s， 2H)， 6.68(d， J＝ 15.2Hz， 1H)， 6.98(m， 2H)， 7.02(m， 2H)， 7.36(m， 4H)， 7.42(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， + + 7.84(m， 1H).MS(EI )m/z ： 366[M] .
实施例 53 ： E)1-(2’ - 甲氧基乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙酰氧 基 - 吲哚 (G33-7)
以 1-(2’ - 甲氧基乙基 )-2- 乙酰 -5- 乙酰氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料， 以实施 例 31 的方法反应得到固体 E)-1-(2’ - 甲氧基乙基 )-2-[3’ -(4” - 氟苯基 ) 丙烯酰 ]-5- 乙 酰氧基 - 吲哚 (70.5％ )。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 2.32(s， 3H)， 3.24(s， 3H)， 3.85(m， 2H)， 4.08(m， 2H)， 6.68(d， J＝ 15.2Hz， 1H)， 7.02(m， 2H)， 7.36(m， 4H)， 7.41(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 7.82(m， 1H). + + MS(EI )m/z ： 381[M] .
实施例 54 ： 2- 乙氧甲酰 -4- 甲基 - 苯并噻吩 (1g)
以 6- 甲基 2- 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实施例 1 的方法进行操作， 得固体颗粒 2- 乙氧甲酰 -4- 甲基 - 苯并噻吩 (69.3％ )。
1HNMR(CDCl3)δ ： 1.45(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.35(s， 3H)， 4.46(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， + + 7.38(m， 2H)， 7.74(m， 1H)， 7.98(s， 1H)。MS(EI )m/z ： 220[M] .
实施例 55 ： 2- 庚酰 -5， 6- 二甲基 - 苯并噻吩 (17)
以 4， 5- 二甲基 -2- 硝基 - 苯甲醛、 乙硫醇和 1- 氯代辛烷 -2- 酮为原料， 按照实施 例 19 的方法反应得到固体 2- 庚酰 -5， 6- 二甲基 - 苯并噻吩 (17)(50％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.2Hz， ， 3H)， 1.30(m， 6H)， 1.48(m， 2H)， 2.35(s， 6H)，
2.89(m， 2H)， 7.54(s， 2H)， 7.86(s， 1H).MS(EI+)m/z ： 274[M]+.
实施例 56 ： 2- 戊氧甲酰 -5， 6- 二氨基苯并噻吩 (18b)
以 5， 6- 二氨基 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸戊酯为原料， 按照实施例 1 的方法合成 得到固体 2- 戊氧甲酰 -5， 6- 二氨基苯并噻吩 (61％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 0.90(t， J ＝ 7.2Hz， ， 3H)， 1.30(m， 4H)， 1.75(m， 2H)， 4.35(m， 2H)， + + 5.80(s， 4H)， 6.73(s， 1H)， 6.80(s， 1H)， 8.22(s， 1H).MS(EI )m/z ： 278[M] .
实施例 57 ： 2- 酮酸 - 苯并噻吩 (19)
以 2- 硝基苯甲醛和巯基 2- 羰丙酸为原料， 按照实施例 1 的方法合成得到固体 2- 酮酸 - 苯并噻吩 (51.5％ )。 1
HNMR(CDCl3)1HNMR(CDCl3)δ ： 7.32(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， + 7.76(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.94(s， 1H)， 12.6(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 206[M] .
实施例 58 ： 2-(1’ ， 2’ - 二羰基 ) 戊基苯并噻吩 (20)
以 2- 硝基苯甲醛和 1- 巯己基 -2， 3- 二酮为原料， 按照实施例 1 的方法合成得到 固体 2-(1’ ， 2’ - 二羰基 ) 戊基苯并噻吩 (40.2％ )。 1
HNMR(CDCl3)1HNMR(CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.2Hz， ， 3H)， 1.65(m， 2H)， 2.40(m， 2H)， 7.33(t， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.46(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.82(d， J＝ + + 8.0Hz， 1H)， 8.05(s， 1H).MS(EI )m/z ： 232[M] .
实施例 59 ： 2-( 丁基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二氨基 - 苯并噻吩 (18c)
以化合物 18b(2- 戊氧甲酰 -5， 6- 二氨基苯并噻吩 ) 为原料， 按照实施例 2 的方法 反应得到固体 2-( 丁基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二氨基 - 苯并噻吩 (18c)(80％ )。 1
HNMR(CDCl 3 ) δ ： 0.90(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.33(m ， 4H) ， 1.78(m ， 2H) ，AB system(4.28， 4.36， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 5.80(s， 4H)， 6.72(s， 1H)， 6.78(s， 1H)， 7.88(s， 1H). + + MS(EI )m/z ： 306[M] .
实施例 60 ： 2-(4’ - 氯庚氧甲酰 )-5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (21b)
以化合物 2- 硝基 -4， 5- 二甲氧基苯甲醛和巯基乙酸 -4’ - 氯庚酯为原料， 按照 实施例 15 的方法反应得到固体 2-(4’ - 氯庚氧甲酰 )-5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (21b) (55％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.33(m， 2H)， 1.60(m， 6H)， 3.46(m， 1H)， + 3.73(s， 3H)， 3.96(s， 3H)， 4.28(m， 2H)， 7.18(s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 8.30(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 370[M] .
实施例 61 ： 2-(4’ - 氯己基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (21c)
以化合物 21b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到固体 2-(4’ - 氯己基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (21c)(85％ ) 1
HNMR(CDCl3)δ ： 0.96(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.33(m， 4H)， 1.56(m， 4H)， 3.46(m， 1H)， 3.73(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， AB system(4.30， 4.39， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 7.19(s， 1H)， 7.26(s， + + 1H)， 8.25(s， 1H).MS(EI )m/z ： 398[M] .
实施例 63 ： 2-(6’ - 羟基己基 ) 氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (22b)
以化合物 2- 硝基 -4， 5- 二甲氧基苯甲醛和巯基乙酸 -6’ - 羟基己酯为原料， 按照实施例 15 的方法反应得到固体 2-(6’ - 羟基己基 ) 氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (22b) (50％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.28(m， 4H)， 1.48(m， 2H)， 1.76(m， 2H)， 3.52(m， 2H)， 3.73(s， 3H)， + 3.95(s， 3H)， 4.26(m， 2H)， 5.02(s， 1H)， 7.21(s， 1H)， 7.30(s， 1H)， 8.09(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 338[M] .
实施例 63 ： 2-(6’ - 羟基戊基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (22c)
以化合物 22b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到固体 2-(6’ - 羟基戊基亚砜 基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (22c)(81％ ) 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.29(m， 4H)， 1.50(m， 2H)， 1.76(m， 2H)， 3.53(m， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.96(s， 3H)， AB system(4.30， 4.39， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 5.16(s， 1H)， 7.29(s， 1H)， 7.32(s， + + 1H)， 8.16(s， 1H).MS(EI )m/z ： 366[M] .
实施例 64 ： 2-(6’ - 甲氧基己基 ) 氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (23b)
以化合物 2- 硝基 -4， 5- 二甲氧基苯甲醛和巯基乙酸 -6’ - 甲氧基己基酯为原料， 按照实施例 15 的方法反应得到固体 2-(6’ - 甲氧基己基 ) 氧甲酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻 吩 (23b)(63％ )。 HNMR(CDCl3)δ ： 1.29(m， 4H)， 1.46(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 3.24(s， 3H)， 3.37(m， 2H)， + 3.72(s， 3H)， 3.93(s， 3H)， 4.25(m， 2H)， 7.19(s， 1H)， 7.28(s， 1H)， 8.19(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 352[M] .
实施例 65 ： 2-(6’ - 甲氧基戊基亚砜基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (23c)
以化合物 23b 为原料， 按照实施例 2 的方法反应得到固体 2-(6’ - 甲氧基戊基亚砜 基 ) 乙酰 -5， 6- 二甲氧基 - 苯并噻吩 (23c)(86％ ) 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.31(m， 4H)， 1.48(m， 2H)， 1.76(m， 2H)， 3.24(s， 3H)， 3.38(m， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， AB system(4.30， 4.39， J ＝ 13.2Hz， 2H)， 7.18(s， 1H)， 7.26(s， + + 1H)， 7.91(s， 1H).MS(EI )m/z ： 380[M] .
实施例 66 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 乙基亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (24b)
以 3， 4- 乙基亚甲基二氧 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实施例 1 的 方法合成得到固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6- 乙基亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (68.5％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 0.96(m， 3H)， 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.13(m， 2H)， 4.37(q， J＝ + + 7.2Hz， 2H)， 6.04(m， 1H)， 7.21(s， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.91(s， 1H).MS(EI )m/z ： 278[M] .
实施例 67 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(2’ - 氯乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (25b)
以 3， 4-(2’ - 氯乙基 ) 亚甲基二氧 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实 施例 1 的方法合成得到固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(2’ - 氯乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (25b) (62.0％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.43(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.59(d， J ＝ 5.0Hz， 3H)， 4.38(q， J＝ + 7.2Hz， 2H)， 4.63(m， 1H)， 6.23(m， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.23(s， 1H)， 7.96(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 312[M] .
1实施例 68 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 羟乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (26b)
以 3， 4-(1’ - 羟乙基 ) 亚甲基二氧 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实 施例 1 的方法合成得到固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 羟乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (26b)
(68.0％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.28(m， 2H)， 3.53(m， 2H)， 4.38(q， J＝ + 7.2Hz， 2H)， 5.16(s， 1H)， 5.96(m， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.98(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 294[M] .
实施例 69 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 氨乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (27b)
以 3， 4-(1’ - 氨乙基 ) 亚甲基二氧 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按照实 施例 1 的方法合成得到固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 氨乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (26b) (68.0％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.35(m， 2H)， 2.65(m， 2H)， 4.12(s， 1H)， + 4.38(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.98(m， 1H)， 7.16(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 8.02(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 293[M] .
实施例 70 ： 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 甲氧基乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并噻吩 (28b)
以 3， 4-(1’ - 甲氧基乙基 ) 亚甲基二氧 -6 硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料， 按 照实施例 1 的方法合成得到固体 2- 乙氧甲酰 -5， 6-(1’ - 甲氧基乙基 ) 亚甲基二氧 - 苯并 噻吩 (26b)(68.0％ )。 1
HNMR(CDCl3)δ ： 1.42(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.26(m， 2H)， 3.24(s， 3H)， 3.37(m， 2H)， + 4.38(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.98(m， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 8.03(s， 1H).MS(EI )m/z ： + 308[M] 。44