在 5 位上被取代的 ( 氮杂 ) 吲哚衍生物、 包含它的药物组合 物、 中间体化合物及其制备方法 本发明涉及在 5 位上被取代的 ( 氮杂 ) 吲哚衍生物、 包含它的药物组合物、 中间体 化合物及其制备方法。
更具体地说， 本发明涉及在 5 位上被取代的 ( 氮杂 ) 吲哚衍生物， 它对 mPGES-1 具 有抑制活性。
已知前列腺素 (PG) 是合成并且释放入胞外空间、 然后进入血浆、 尿和其他生物流 体的氧化脂肪酸。
它们是重要的生物调节剂、 而且是调节胞内反应和细胞间通讯的炎症介体。
前 列 腺 素 E2(PGE2) 具 有 调 节 肾 功 能、 血 管 内 平 衡、 骨 重 建、 诱 导 发 热、 胃肠道 功能和妊娠的重要生理作用。除这些生理功能外， PGE2 前列腺素作为急性炎症的有 效 介 体 起 作 用 ( 诱 导 痛 觉 过 敏、 血管扩张和流体从血管释放 ： VaneJ.R. 和 Botting R.M.1997“Anti-inflammatorydrugs and their mechanism of action” Inflamm. Re s.47(2) ： p·78) 和慢性炎症。特别地， PGE2 前列腺素特别在关节炎症病理情况中 大 量 存 在。PGE2 前 列 腺 素 还 在 疼 痛 中 起 作 用 并 且 是 有 效 的 发 热 剂 (AyoubS.S. 等 人， 2004 “Aceta-minophen-induced hypothermia in mice ismediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1gene-derived protein” ， PNAS 101 ： 11165-11169 ； Ivanov A. 等 人， 2002“Prostaglandin E2-synthesizing enzymes in fever ： differential transcriptional regulation” ， Am.J.Physiol.Regul·Integr.Comp.Physiol.283 ： R1104-R1117)。
负责合成 PGE2 前列腺素的酶是前列腺素 E 合酶 (PGES)， 它将通过环加氧酶作用由 花生四烯酸形成的内过氧化物 PGH2 转化成 PGE2。在胞质级分和各种细胞类型中结合的膜 中发现 PGES。
已 经 鉴 定 了 三 种 酶 形 式 (Kudo I. 等 人， 2005“Prostaglandin Esynthase， a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis” ， Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38， 633-638) ； 其中微粒体 PGES-1(mPGES-1) 是膜结合酶， 它需要谷胱 甘肽作为其活性的必需辅因子。
mPGES-1 表 达 由 促 炎 刺 激 物 例 如 IL-1β 或 LPS 诱 导 (Proc.Natl. Acad.Sci.96 ： 7220， 1999)。 它 与 COX-2 共 同 定 位 于 内 质 网 和 核 被 膜 上 (Lazarus M. 等 人， 2002“Biochemical characterization ofmouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and itscolocalization with cyclooxygenase-2 in peritonealmacrophages”Arch.Biochem.Biophys.397 ： 336 ； Murakami M. 等 人， 2000“Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis byinducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase thatacts in concert with cyclooxygenase-2” J.Biol.Chem.275 ： 32783 ； Yamagata K. 等 人， 2001“Coexpression of microsomal-typeprostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brainendothelial cells of rats during endotoxin-induced fever” J.Neurosci.15 ；
21(8) ： 2669-77)。尽管两种酶 (COX-2 和 mPGES-1) 具有功能相关性且共表达， 但是其在 几种细胞系统中的诱导比例不同， 从而显示了不同的调节诱导机理 (J.Immunol.167 ： 469， 2001)。
已经证实抑制酶 COX-2 的药物有效缓解慢性炎症病理情况例如关节炎中的炎症 和疼痛， 而其延长应用可以诱导细胞因子例如 TNFα 和 IL-1β 过度产生导致的组织损 害 (Stichteno th D.O.2001“Microsomalprostagland in E synthase is regulated by proinflammatorycytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovialcells” J.Immunol.167 ： 469)。此外， 这些药物延长应用与心血管副作用相关。这 导致大量选择性 COX-2 抑制剂从市场上撤回和修订全部类型的这些药物的适应征。
近期研究努力定向于通过研究 mPGES-1 抑制剂克服 COX-2 抑制剂的副作用， 目 的 在 于 研 发 在 治 疗 炎 症 和 疼 痛 中 具 有 活 性 的 药 物 (B.Samuelsson 等 人， “Membrane Prostaglandin E Synthase-1 ： A NovelTherapeutic Target” Pharmacol.Rev.59 ： 207-224， 2007)。
此外， 大量研究证实 PGE2 前列腺素是促进肿瘤的因子 (L.R.Howe， “Inflammation and breast cancer.Cyclooxygenase/prostaglandinsignaling and breast cancer” ， Breast cancer research 2007， 9： 210， Castellone M.D. 等 人， 2005“Prostaglandin E2 promotes coloncancer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin” ， Science 310， 1504-1510 ； Mehrotra S.， 等 人， 2006“Microsomal prostaglandin E2in breast cancer ： a potential target for therapy” ， J.Pathol.208(3) ： 356-63 ； Nakano 等 人， 2006“Induction of macrophagicprostaglandin E2 synthesis by glioma cells” J. Neurosurgery104(4)， 574-582)， 这些因子涉及血管发生、 细胞增殖和细胞迁移功能。还发 现选择性 FANS 和 COX-2 抑制剂通过抑制 PGE2 抑制各种类型的肿瘤， 包括结肠直肠、 食管、 乳腺、 肺和膀胱肿瘤。来源于 COX-2 的 PGE2 前列腺素通过结合实际受体和活化控制细胞增 殖、 迁移、 细胞凋亡和血管发生的信号诱导肿瘤生长 (Wang D. 等人， 2006“Prostaglandin and cancer” Gut.55(1) ： 115-22 ； Han C. 等 人， 2006“Prostaglandin E2 receptor EPl transactivates EGFR/MET receptortyrosine kinases and enhances invasiveness in humanhepatocellular carcinoma cells” ， Journal of Cellular Physiology207 ： 261-270)。
目前已经发现了在 5 位上被取代的对 mPGES-1 具有选择性抑制活性的 ( 氮杂 ) 吲 哚衍生物。术语 “( 氮杂 ) 吲哚衍生物” 指定表示下文式 ( Ⅰ ) 范围内的化合物， 其中由吲 哚环表示的母核可以在任选地被氮原子取代的 4、 6 和 7 位上具有一个或多个碳原子和在 2- 位和 3- 位碳原子之间具有单或双键。
本发明在第一个方面中涉及在 5 位上被取代的 ( 氮杂 ) 吲哚衍生物 ：
式(Ⅰ)其中 ：
X 是卤素原子或 (C1-C3) 烷基、 三氟甲基、 硝基、 氨基、 氰基、 二 (C1-C3) 烷基氨基、 羟 基、 (C1-C3) 烷氧基、 苯基或 (C1-C3) 烷基苯基 ；
Y 和 Z 可以相同或不同， 是氢或卤素原子或 (C1-C3) 烷基、 三氟甲基、 硝基、 氨基、 二 (C1-C3) 烷基氨基、 羟基、 (C1-C3) 烷氧基、 苯基、 COOH、 (C1-C3) 烷基 -COOH、 (C2-C3) 烯基 -COOH、 COOR， 其中 R 是直链或支链 (C1-C6) 烷基或羟基烷基、 CONH2、 SO2CH3、 SO2NHCH3 或 NHSO2CH3 基 团；
G1、 G2 和 G3 可以相同或不同， 是氮原子或 CH 基团 ；
R1 是 (C1-C6) 烷 基、 (C3-C7) 环 烷 基、 (C1-C6) 烷 基 ORI、 (CH2)nNRIIRIII、 (CH2) II III I II I I II I I 、 (CH2)nCOR 、 (CH2)nCOOR 、 (CH2)nOCOR 、 SO2R 、 (CH2)nNR SO2R 、 (CH2)nSO2R 基团， 其 nCONR R I 任选地被 1-3 个羟基取代， 其中 n 是 1-6 的整数， R 是 (C1-C3) 烷基或 (C1-C3) 烷基 OH 基团， II III 且 R 和 R 可以相同或不同， 是氢原子或 (C1-C3) 烷基 ；
W 是 σ 键或 (C1-C6) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 O(C1-C6) 烷基、 O(C2-C6) 烯基、 C(O)NH、 (CH2)pCO(CH2)q 或 (CH2)pC(OH)(CH2)q 基团， 其中 p 和 q 可以相同或不同， 是 0-3 的整数 ；
R2 是苯基、 吡啶或 (C3-C7) 环烷基基团， 其任选地被 1-3 个取代基取代， 所述取代 基可以相同或不同， 由 L-M 基团表示， 其中 L 是 σ 键或 (C1-C6) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 O(C1-C6) 烷基、 O(C2-C6) 烯基、 O(C2-C6) 炔基， 且 M 是氢或卤素原子或 OH、 CF3、 NO2、 CN、 II II II III II III IV IV IV V IV V II COOR 、 SO2NHR 、 CH2CONR R 、 NR R 、 SO2R 、 NHSO2R 、 POR R 或 OPOR R 基团， 其中 R 和 III IV V R 可以相同或不同， 具有上述含义， 且 R 和 R 可以相同或不同， 是 (C1-C3) 烷基，
条件是
当 G1、 G2 和 G3 都是 CH 基团时， R1 是 (C1-C6) 烷基或 (C3-C7) 环烷基， 其任选地被 1-3 个羟基取代， W 是 σ 键， 且 2 位和 3 位碳原子之间的键是双键，
R2 不是苯基或吡啶基团， 其任选地被 1-3 个取代基取代， 所述取代基可以相同或 不同， 选自卤素、 任选地被羟基取代的 (C1-C6) 烷基、 三氟甲基、 硝基、 氨基、 二 (C1-C3) 烷基氨 II IV V 基、 羟基、 (C1-C3) 烷氧基、 COOH、 COOR 、 SO2CH3、 SO2NHCH3、 NHSO2CH3、 POR R 、 OPORIVRV、 (C1-C6) 烷基 -COOH 和 (C2-C6) 烯基 -COOH，
且条件是
当 G1 是 N 且 G2 和 G 3 是 CH 基团时， R2 不是二价芳族基团， 其被一个 L-M 基团取 代， 该基团表示为 O(C1-C6) 烷基、 O(C2-C6) 烯基和 O(C2-C6) 炔基 ；
及其生理学上可接受的加成盐、 立体异构体、 对映异构体、 水合物、 溶剂合物和多 晶型物。
2 位和 3 位碳原子之间的虚线意指这种键可以是单或双键。可以存在于式 ( Ⅰ ) 化合物上的各种烷基链可以是直链或支链的。
就一些取代基而言， 本发明式 ( Ⅰ ) 的化合物可以包含不对称碳原子且由此可以 是立体异构体和对映异构体形式。 这种取代基的典型实例是 2- 丁醇、 2- 甲基丁基、 2- 丁酸、 2- 甲基丙酸和 1， 2- 戊二醇。
优选卤素是溴、 氯或氟。
X 的优选含义是卤素、 (C1-C3) 烷基、 三氟甲基、 硝基、 氰基和 (C1-C3) 烷氧基。X 的 特别优选的含义是 Cl、 Br、 F、 三氟甲基和硝基。Y 和 Z 的优选含义是 H、 卤素、 硝基、 COOH、 (C1-C3) 烷基、 三氟甲基和 (C1-C3) 烷氧 基。Y 和 Z 的特别优选含义是 H、 Cl、 Br、 F、 三氟甲基、 硝基、 COOH、 甲基、 乙基、 甲氧基和乙氧 基。
R1 的优选含义是 (C1-C3) 烷基、 (C1-C3) 烷基 ORI、 (CH2)nNRIIRIII、 (CH2)nCONRIIRIII、 (CH2)nCORI、 (CH2)nCOORII、 (CH2)nOCORI、 SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、 (CH2)nSO2RI 基团， 其任选地被 I 1-3 个羟基取代， 其中 n 是 1-4 的整数， R 是 (C1-C3) 烷基或 (C1-C3) 烷基 OH 基团， 且 RII 和 RIII 可以相同或不同， 是氢原子或 (C1-C3) 烷基。
R1 的特别优选含义是 (C1-C3) 烷基、 (C1-C3) 烷基 ORI、 (CH2)nCONRIIRIII、 (CH2)nCORI、 (CH2)nCOORII、 (CH2)nOCORI、 SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、 (CH2)nSO2RI 基团， 其任选地被 1-3 个羟基 I 取代， 其中 n 是 1-3 的整数， R 是 CH3、 C2H5、 CH2OH 或 C2H4OH 基团， 且 RII 和 RIII 可以相同或不 同， 是氢原子或 CH3、 C2H5 基团。
W 的优选含义是 σ 键或 (C1-C3) 烷基、 (C2-C4) 烯基、 O(C1-C3) 烷基、 O(C2-C3) 烯基、 C(O)NH、 (CH2)pCO(CH2)q 或 (CH2)pC(OH)(CH2)q 基团， 其中 p 和 q 可以相同或不同， 是 1-3 的整 数。
W 的特别优选含义是 σ 键或 CH2、 C2H4、 CH ＝ CH、 OCH2、 OC2H4、 OCH ＝ CH、 C(O)NH、 (CH2)pCO(CH2)q 或 (CH2)pC(OH)(CH2)q 基团， 其中 p 和 q 可以相同或不同， 是 1-2 的整数。
R2 的优选含义是苯基、 吡啶或 (C3-C7) 环烷基基团， 其任选地被 1-2 个取代基取代， 所述取代基可以相同或不同， 由 L-M 基团表示， 其中 L 是 σ 键或 (C1-C3) 烷基、 (C2-C4) 烯基、 (C2-C4) 炔基、 O(C1-C3) 烷基、 O(C2-C4) 烯基、 O(C2-C4) 炔基， 且 M 是氢或卤素原子或 CF3、 CN、 II II II III II III IV IV IV V IV V II COOR 、 SO2NHR 、 CH2CONR R 、 NR R 、 SO2R 、 NHSO2R 、 POR R 或 OPOR R 基团， 其中 R 和 III IV V R 可以相同或不同， 是氢原子或 (C1-C3) 烷基， 且 R 和 R 可以相同或不同， 是 (C1-C3) 烷 基。
R2 的特别优选含义是苯基、 吡啶或 (C3-C7) 环烷基基团， 其任选地被 1 个取代基取 代， 所述取代基由 L-M 基团表示， 其中 L 是 σ 键或 CH2、 C2H4、 CH ＝ CH、 C ≡ C、 OCH2、 OC2H4、 OCH II II II III II II ＝ CH、 OC ≡ C 基团， 且 M 是氢或卤素原子或 CF3、 CN、 COOR 、 SO2NHR 、 CH2CONR R 、 NR R 、 IV IV IV V IV V II III SO2R 、 NHSO2R 、 POR R 或 OPOR R 基团， 其中 R 和 R 可以相同或不同， 是氢原子或 CH3、 IV V C2H5 基团， 且 R 和 R 可以相同或不同， 是 CH3 或 C2H5 基团。
基团 W-R2 的第一个特别优选的含义是， 其中 W 是 σ 键或 CH2 或 C2H4 基团， R2 是任 选地被 1-3 个取代基取代的苯基， 所述取代基可以相同或不同， 选自 Br、 Cl 和 F 原子和 CH3、 C2H5、 OCH3、 OC2H5、 CN、 CH2CN 和 CH2CONH2 基团。
基团 W-R2 的第二个特别优选的含义是， 其中 W 是 σ 键或 CH2 或 C2H4 基团， R2 是任 选地被 1-3 个取代基取代的吡啶基团， 所述取代基可以相同或不同， 选自 Br、 Cl 和 F 原子和 CH3、 C2H5、 OCH3、 OC2H5、 CN、 CH2CN 和 CH2CONH2 基团。
基团 W-R2 的第三个特别优选的含义是， 其中 W 是 σ 键或 CH2 或 C2H4 基团， R2 是 任选地被 1-3 个取代基取代的环己基， 所述取代基可以相同或不同， 选自 Br、 Cl 和 F 原子和 CH3、 C2H5、 OCH3、 OC2H5、 CN、 CH2CN 和 CH2CONH2 基团。
根据取代基性质的不同， 式 ( Ⅰ ) 的化合物可以与生理学上可接受的有机或无机 酸或碱形成加成盐。
生理学上可接受的无机酸的典型实例是盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸和硝酸。生理学上可接受的有机酸的典型实例是乙酸、 抗坏血酸、 苯甲酸、 柠檬酸、 富马酸、 乳酸、 马来酸、 甲磺酸、 草酸、 对 - 甲苯磺酸、 苯磺酸、 琥珀酸、 单宁酸和酒石酸。
生理学上可接受的无机碱的典型实例是 ： 氨、 钙、 镁、 钠和钾。
生理学上可接受的有机碱的典型实例是 ： 精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N， N- 二 苄基乙二胺、 二乙胺、 2- 二乙氨基乙醇、 2- 二甲氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 N- 甲基葡糖胺、 葡萄糖胺、 葡萄糖、 组氨酸、 N-(2- 羟基乙基 ) 哌啶、 N-(2- 羟基 乙基 ) 吡咯烷、 异丙基胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺和氨丁三醇。
本发明在第二个方面中涉及式 ( Ⅰ ) 的在 5 位上被取代的 ( 氮杂 ) 吲哚衍生物及 其生理学上可接受的加成盐、 立体异构体、 对映异构体、 水合物、 溶剂合物和多晶型物的制 备方法 ：
式(Ⅰ)
其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 W、 G3、 R1 和 R2 具有上述给出的含义该方法通过下列步骤进 a) 使式 ( Ⅱ ) 的化合物 ：行：
其中 X、 Y 和 Z 具有上述给出的含义， 且 Q 是卤素原子或羟基， 与式 ( Ⅲ ) 的化合物反应 ：
其中 ： G1、 G2、 G3、 R1、 R2 和 W 具有上述给出的含义， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物 ：
式(Ⅰ)其中 ：
X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 R2 和 W 具有上述给出的含义， 且
b) 如果有此需要， 则形成来自步骤 (a) 的式 ( Ⅰ ) 的化合物的生理学上可接受的 加成盐。
根据第一个实施方案， 上述步骤 (a) 通过根据标准技术使其中 Q 是 Cl 的式 ( Ⅱ ) 的化合物与式 ( Ⅲ ) 的胺在适宜酸受体的存在下反应进行。
根据第二个实施方案， 上述步骤 (a) 通过根据标准技术使其中 Q 是 OH 的式 ( Ⅱ ) 的化合物与式 ( Ⅲ ) 的胺在适宜偶合剂的存在下反应进行。
此外， 步骤 (a) 的反应还可以通过预先连接式 ( Ⅲ ) 的化合物与制备树脂例如由 Polymer Laboratories 生产的 PL-FMP 树脂在固相中进行。在这种情况中， 裂解步骤在步 骤 (a) 后进行， 其中从树脂中分离得到的式 ( Ⅰ ) 的化合物。这种裂解步骤使用常规技术 进行例如用三氟乙酸处理。
当想要式 ( Ⅰ ) 的化合物具有 2- 位和 3- 位碳原子之间的单键时， 还原步骤在步 骤 (a) 后进行。这种还原步骤使用常规技术进行例如在强酸的存在下用锡处理。
当 R1 表示为 (CH2)nCOORII 基团， RII 是烷基时， 相应的酸， 其中 RII 是氢原子， 可以 通过水解、 根据标准技术例如在强碱如 NaOH 的存在下得到。
式 ( Ⅲ ) 的中间体化合物是新颖的。
本发明的第三个方面还涉及式 ( Ⅲ ) 的化合物 ：
其中 ：
G1、 G2 和 G3 可以相同或不同， 是氮原子或 CH 基团 ；
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 (C1-C6) 烷基 ORI、 (CH2)nCONRIIRIII、 (CH2)nCORI、 (CH2)nCOORII、 (CH2)nOCORI、 SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、 (CH2)nSO2RI 基团， 其任选地被 1-3 个羟基 I 取代， 其中 n 是 1-6 的整数， R 是 (C1-C3) 烷基或 (C1-C3) 烷基 OH 基团， 并且 RII 和 RIII 可以 相同或不同， 是氢原子或 (C1-C3) 烷基 ；
W 是 σ 键或 (C1-C6) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 O(C1-C6) 烷基、 O(C2-C6) 烯基、 C(O)NH、 (CH2)pCO(CH2)q 或 (CH2)pC(OH)(CH2)q 基团， 其中 p 和 q 可以相同或不同， 是 0-3 的整数 ； 且
R2 是苯基、 吡啶或 (C4-C7) 环烷基基团， 其任选地被 1-3 个取代基取代， 所述取代 基可以相同或不同， 由 L-M 基团表示， 其中 L 是 σ 键或 (C1-C6) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6)
炔基、 O(C1-C6) 烷基、 O(C2-C6) 烯基、 O(C2-C6) 炔基和 M 是氢或卤素原子或 OH、 CF3、 NO2、 CN、 II II II III II III IV IV IV V IV V II COOR 、 SO2NHR 、 CH2CONR R 、 NR R 、 SO2R 、 NHSO2R 、 POR R 或 OPOR R 基团， 其中 R 和 III IV V R 可以相同或不同， 具有上述含义， 且 R 和 R 可以相同或不同， 是 (C1-C3) 烷基，
条件是
当 G1、 G2 和 G3 都是 CH 基团时， R1 是 (C1-C6) 烷基或 (C3-C7) 环烷基， 其任选地被 1-3 个羟基取代， W 是 σ 键， 且 2 位和 3 位碳原子之间的键是双键，
R2 不是苯基或吡啶基团， 其任选地被 1-3 个取代基取代， 所述取代基可以相同或 不同， 选自卤素、 任选地被羟基取代的 (C1-C6) 烷基、 三氟甲基、 硝基、 氨基、 二 (C1-C3) 烷基氨 II IV V 基、 羟基、 (C1-C3) 烷氧基、 COOH、 COOR 、 SO2CH3、 SO2NHCH3、 NHSO2CH3、 POR R 、 OPORIVRV、 (C1-C6) 烷基 -COOH 和 (C2-C6) 烯基 -COOH，
且条件是
当 G1 是 N 且和 G2 和 G 3 是 CH 基团时， R2 不是二价芳族基团， 其被一个 L-M 基团 取代， 该基团表示为 O(C1-C6) 烷基、 O(C2-C6) 烯基和 O(C2-C6) 炔基。
R1 的优选的含义是 (C1-C3) 烷基、 (C1-C3) 烷基 ORI、 (CH2)nCONRIIRIII、 (CH2)nCORI、 (CH2)nCOORII、 (CH2)nOCORI、 SO2RI、 (CH2)nNRIISO2RI、 (CH2)nSO2RI 基团， 其任选地被 1-3 个羟基 I 取代， 其中 n 是 1-4 的整数， R 是 (C1-C3) 烷基或 (C1-C3) 烷基 OH 基团， 且 RII 和 RIII 可以相 同或不同， 是氢原子或 (C1-C3) 烷基。
R1 的特别优选的含义是 (C1-C3) 烷基、 (C1-C3) 烷基 ORI、 (CH2)nCONRIIRIII、 (CH2) I II I I II I I (CH2)nCOOR 、 (CH2)nOCOR 、 SO2R 、 (CH2)nNR SO2R 、 (CH2)nSO2R 基团， 其任选地被 1-3 个 nCOR 、 I 羟基取代， 其中 n 是 1-3 的整数， R 是 CH3、 C2H5、 CH2OH 或 C2H4OH 基团， 且 RII 和 RIII 可以相同 或不同， 是氢原子或 CH3、 C2H5 基团。
W 的优选的含义是 σ 键或 (C1-C3) 烷基、 (C2-C4) 烯基、 O(C1-C3) 烷基、 O(C2-C3) 烯 基、 C(O)NH、 (CH2)pCO(CH2)q 或 (CH2)pC(OH)(CH2)q 基团， 其中 p 和 q 可以相同或不同， 是 1-3 的整数、
W 的特别优选的含义是 σ 键或 CH2、 C2H4、 CH ＝ CH、 OCH2、 OC2H4、 OCH ＝ CH、 C(O)NH、 (CH2)pCO(CH2)q 或 (CH2)pC(OH)(CH2)q 基团， 其中 p 和 q 可以相同或不同， 是 1-2 的整数。
R2 的优选含义是苯基、 吡啶或 (C4-C7) 环烷基， 其任选地被 1-2 个取代基取代， 所 述取代基可以相同或不同， 由 L-M 基团表示， 其中 L 是 σ 键或 (C1-C3) 烷基、 (C2-C4) 烯基、 (C2-C4) 炔基、 O(C1-C3) 烷基、 O(C2-C4) 烯基、 O(C2-C4) 炔基， 且 M 是氢或卤素原子或 CF3、 CN、 II II II III II III IV IV IV V IV V II COOR 、 SO2NHR 、 CH2CONR R 、 NR R 、 SO2R 、 NHSO2R 、 POR R 或 OPOR R 基团， 其中 R 和 III IV V R 可以相同或不同， 是氢原子或 (C1-C3) 烷基和 R 和 R 可以相同或不同， 是 (C1-C3) 烷基。
R2 的特别优选含义是苯基、 吡啶或 (C4-C7) 环烷基， 其任选地被 1 个取代基取代， 该 取代基由 L-M 基团表示， 其中 L 是 σ 键或 CH2、 C2H4、 CH ＝ CH、 C ≡ C、 OCH2、 OC2H4、 OCH ＝ CH、 II II II III II III OC ≡ C 基团， 且 M 是氢或卤素原子或 CF3、 CN、 COOR 、 SO2NHR 、 CH2CONR R 、 NR R 、 SO2RIV、 NHSO2RIV、 PORIVRV 或 OPORIVRV 基团， 其中 RII 和 RIII 可以相同或不同， 是氢原子或 CH3、 C2H5 基 IV V 团， 且 R 和 R 可以相同或不同， 是 CH3 或 C2H5 基团。
基团 W-R2 的第一个特别优选的含义是， 其中 W 是 σ 键或 CH2 或 C2H4 基团， R2 是任 选地被 1-3 个取代基取代的苯基， 所述取代基可以相同或不同， 选自 Br、 Cl 和 F 原子、 CH3、 C2H5、 OCH3、 OC2H5、 CN、 CH2CN 和 CH2CONH2 基团。基团 W-R2 的第二个特别优选的含义是， 其中 W 是 σ 键或 CH2 或 C2H4 基团， R2 是任 选地被 1-3 个取代基取代的吡啶基团， 所述取代基可以相同或不同， 选自 Br、 Cl 和 F 原子、 CH3、 C2H5、 OCH3、 OC2H5、 CN、 CH2CN 和 CH2CONH2 基团。
基团 W-R2 的第三个特别优选的含义是， 其中 W 是 σ 键或 CH2 或 C2H4 基团， R2 是 任选地被 1-3 个取代基取代的环己基， 所述取代基可以相同或不同， 选自 Br、 Cl 和 F 原子、 CH3、 C2H5、 OCH3、 OC2H5、 CN、 CH2CN 和 CH2CONH2 基团。
对本发明式 ( Ⅰ ) 的化合物的生物学特性研究证实它具有令人意外的抑制 mPGES-1 的选择性特性和对炎性痛显著的镇痛活性。
本发明的第四个方面涉及药物组合物， 其包含有效量的式 ( Ⅰ ) 的化合物或其生 理学上可接受的加成盐、 立体异构体、 对映异构体、 水合物、 溶剂合物或多晶型物和至少一 种药学可接受的惰性成分。
在本说明书和权利要求中， 术语 “有效量” 意指在具体疾病的至少一种症状和参数 中得到可感觉到的改善的用量。
本发明的药物组合物可以用于治疗或预防与前列腺素 E2(PGE2) 产生相关的疾病 例如炎症性过程、 疼痛、 肿瘤、 神经变性疾病和动脉粥样硬化。 有利的是， 本发明的药物组合物可以用于治疗慢性炎性病理学情况例如关节炎或 肿瘤、 特别是结肠直肠、 食管、 乳腺、 非和膀胱肿瘤中的疼痛。
优选将本发明的药物组合物制备成适宜剂型， 其包含有效剂量的至少一种式 ( Ⅰ ) 的化合物或其生理学上可接受的加成盐、 立体异构体、 对映异构体、 水合物、 溶剂合物 或多晶型物和至少一种药学可接受的惰性成分。
适宜的剂型的实例是用于口服给药的片剂、 胶囊、 包衣片、 颗粒、 溶液和糖浆剂 ； 用 于局部给药的霜剂、 软膏剂和杀菌硬膏剂 ； 用于直肠给药的栓剂和用于通过注射或喷雾或 眼部给药的无菌溶液。
所述剂型还可以包含其他常用成分， 例如 ： 防腐剂、 稳定剂、 表面活性剂、 缓冲剂、 用于调节渗透压的盐、 乳化剂、 甜味剂、 着色剂、 矫味剂等。
如果特定疗法有需要， 则本发明的药物组合物可以包含其他药理学活性成分， 其 同时给药是有益的。
式 ( Ⅰ ) 的化合物或其生理学上可接受的加成盐、 立体异构体、 对映异构体、 水合 物、 溶剂合物或多晶型物和至少一种药学可接受的惰性成分在本发明药物组合物中的用量 可以在宽范围内改变， 这取决于已知的因素例如所治疗疾病的类型、 疾病的严重性、 患者体 重、 剂型、 选择的给药途径、 每日给药的数量和选择的式 ( Ⅰ ) 化合物的效力。然而， 最佳用 量易于和通常由本领域技术人员确定。
典型地， 式 ( Ⅰ ) 的化合物或其生理学上可接受的加成盐、 立体异构体、 对映异构 体、 水合物、 溶剂合物或多晶型物和至少一种药学可接受的惰性成分在本发明药物组合物 中的用量使得它提供 0.0001-100mg/kg/ 天且甚至更优选 0.01-10mg/kg/ 天的给药水平。
显然， 本发明的药物制剂不一定需要包含全量的式 ( Ⅰ ) 的化合物， 因为所述有效 量可以通过给予多个剂量的本发明药物组合物得以附加。
可以根据制药化学工作者众所周知的技术制备本发明的药物组合物包括混合、 制 粒、 压制、 溶解、 灭菌等。
下列实施例用于进一步示例本发明， 但不用来限定它。
实施例 1
中间体化合物的制备
a)1- 乙基 -2-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
在搅拌的同时向 2- 氨基 -3- 溴 -5- 硝基吡啶 (1.2g， 5.5mmol) 在无水 THF(23ml) 中的溶液中加入 PdCl2(52mg， 0.29mmol)、 1， 1 ′ - 双 ( 二叔丁基膦基 ) 二茂铁 (D-tBPF， 0.17g， 0.39mmol)、 二异丙基胺 (0.81g， 8.0mmol) 和 CuI(22mg， 0.11mmol)。在 2.25 小时内 向该混合物中滴加 4- 乙炔基甲苯 (1.0ml， 7.9mmol)。 在真空中通过 C 盐过滤由此得到的混 合物， 用 EtOAc 将残余物洗涤几次。
在蒸发溶剂后， 通过硅胶柱色谱法纯化残余物 (Et2O/ 正己烷， Et2O30％→ 60％ )， 得到 5- 硝基 -3-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 -2- 胺， 为黄色固体 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 8.93(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； 8.36(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； 7.42(AA′ BB′ 系统的 AA′， 2H) ； 7.19(AA′ BB′系统的 BB′， 2H) ； 5.85(bs， 2H) ； 2.39(s， 3H)。
在室温下搅拌的同时向叔丁醇钾 (0.41g， 3.7mmol) 在无水 DMF(5ml) 中的混悬液 中滴加 5- 硝基 -3-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 -2- 胺 (0.70g， 2.8mmol) 在 DMF(25ml) 中的溶液。 1.5 天后， 加入碘乙烷 (0.38ml， 4.7mmol)， 将整个体系再搅拌 1.5 天。然后向该反应体系中 加入 H2O(50ml) 和 EtOAc(100ml)。将该混合物倾入分液漏斗， 分离有机层， 用 EtOAc(50ml) 充分萃取水层， 用盐水 (2x100ml) 洗涤合并的有机层。通过减压蒸发除去有机溶剂， 通过 硅胶柱色谱法纯化残余物 (Et2O/ 正己烷， Et2O10％→ 20％ )， 得到 1- 乙基 -2-(4- 甲基苯 基 )-5- 硝基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 9.21(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； 8.71(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； 7.40(AA′ BB′ 系统的 AA′， 2H) ； 7.32(AA′ BB′系统的 BB′， 2H) ； 6.60(s， 1H) ； 4.41(q， J ＝ 7.2Hz， 2H) ； 2.45(s， 3H) ； 1.31(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)
将 1- 乙基 -2-(4- 甲基苯基 )-5- 硝基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (0.36g， 1.3mmol) 在 EtOAc/EtOH( 无水 ) ＝ 4 ∶ 7 混合物 (110ml) 中的溶液在 10％ Pd(C)(110mg) 的存在下 在 H2 气气氛中氢化 2h。在真空中通过 C 盐过滤残余物以除去催化剂， 蒸发溶剂， 得到粗的 1- 乙基 -2-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺， 将其不经任何进一步纯化使 用： 1
H-NMR(CDCl3) ： 7.91(d， J ＝ 3.0Hz， 1H) ； 7.39(AA ′ BB ′ 系 统 的 AA ′， 2H) ； 7.32-7.18(m， 3H) ； 6.25(s， 1H) ； 4.30(q， J ＝ 7.5Hz， 2H) ； 3.32(bs， 2H) ； 2.41(s， 3H) ； 1.27(t， J ＝ 7.5Hz， 3H)。
b)1- 异丙基 -2-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
使用上述实施例 1a) 的方法， 除了用异丙基溴替代碘乙烷以外。
1- 异丙基 -2-(4- 甲基苯基 )-5- 硝基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 9.18(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； 8.67(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； 7.34(AA′ BB′ 系统， 4H) ； 6.52(s， 1H) ； 4.70(ept.， J ＝ 6.9Hz， 1H) ； 2.45(s， 3H) ； 1.70(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)
1- 异丙基 -2-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 7.85(d， J ＝ 1.4Hz， 1H) ； 7.27(AA ′ BB ′ 系 统 的 AA ′， 2H) ； 7.16-7.05(m， 3H) ； 6.11(s， 1H) ； 4.56(ept.， J ＝ 7.0Hz， 1H) ； 3.85(bs， 2H) ； 2.33(s， 3H)，1.59(d， J ＝ 7.0Hz， 6H)。
c)1-(2- 甲氧基乙基 )-2-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
使用上述实施例 1a) 的方法， 除了用 2- 甲氧基乙基溴替代碘乙烷以外。
1-(2- 甲氧基乙基 )-2-(4- 甲基苯基 )-5- 硝基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 9.21(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； 8.71(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； 7.49(AA′ BB′ 系统的 AA′， 2H) ； 7.32(AA′ BB′系统的 BB′， 2H) ； 6.62(s， 1H) ； 4.54(t， J ＝ 5.6Hz， 2H) ； 3.70(t， J ＝ 5.6Hz， 2H) ； 3.19(s， 3H) ； 2.45(s， 3H)。
1-(2- 甲氧基乙基 )-2-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 7.89(d， J-2.7Hz， 1H) ； 7.46(AA ′ BB ′ 系 统 的 AA ′， 2H) ； 7.25(AA′ BB′系统的 BB′， 2H) ； 7.19(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； 6.27(s， 1H) ； 4.42(t， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； 3.68(t， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； 3.40(bs， 1H) ； 3.17(s， 3H) ； 2.40(s， 3H)。
d)1- 乙基 -2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
使用上述实施例 1a) 的方法， 除了用 1- 乙炔基 -4- 氟苯替代 4- 乙炔基甲苯以外。
3-[(4- 氟苯基 ) 乙炔基 ]-5- 硝基吡啶 -2- 胺 ： 1
H-NMR(CDCl3/CD3OD) ： 8.78(d， J ＝ 2.3Hz， 1H) ； 8.24(d， J ＝ 2.3Hz， 1H) ； 7.43(m， 2H) ； 6.97(m， 2H)， 2.05(s， 3H)。
1- 乙基 -2-(4- 氟苯基 )-5- 硝基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1
H-NMR(CDCl3) ： 9.30(d， J ＝ 2.5Hz， 1H) ； 8.80(d， J ＝ 2.5Hz， 1H) ； 7.60(m， 2H) ； 7.30(m， 2H) ； 6.70(s， 1H) ； 4.48(q， J ＝ 7.6Hz， 2H) ； 1.39(t， J ＝ 7.6Hz 3H)
1- 乙基 -2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺 1
H-NMR(CDCl3) ： 7.90(d， J ＝ 2.4Hz， 1H) ； 7.42(m， 2H) ； 7.25-7.05(m， 3H)， 6.21(s， 1H) ； 4.24(q， J ＝ 7.2Hz， 2H) ； 3.50(bs， 2H) ； 1.22(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)
e)2-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
使用上述实施例 1a) 的方法， 除了用 1- 乙炔基 -4- 氟苯和 2- 甲氧基乙基溴分别 替代 4- 乙炔基甲苯和碘乙烷以外。
2-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 硝基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 9.23(d， J ＝ 2.6Hz， 1H) ； 8.74(d， J ＝ 2.6Hz， 1H) ； 7.90-7.20(2m， 5H) ； 6.64(s， 1H) ； 4.51(t， J ＝ 5.6Hz， 2H) ； 3.75(t， J ＝ 5.6Hz， 2H) ； 3.20(s， 3H) ；
2-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺 ： 1
H-NMR(CDCl3) ： 8.00(d， J ＝ 2.2Hz， 1H) ； 7.63(m， 2H) ； 7.40-7.10(m， 3H)， 6.34(s， 1H) ； 4.47(t， J ＝ 5.8Hz， 2H) ； 3.80(t， J ＝ 5.8Hz， 4H) ； 3.25(s， 3H)。
f)4-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁酸乙酯
向 2- 苯基 -5- 硝基吲哚 ( 如 J.Org.Chem.(1966)， 31(1)， 65-9 中所述制备 )(1.5g ； 6.3mmol) 在 CH3CN(50ml) 中的溶液中加入 K2CO3(1.7g ； 12.6mmol)。然后向由此得到的该混 合物中滴加 4- 溴丁酸乙酯 (3.3g ； 16mmol)， 在搅拌下将得到的混合物加热至 120℃ 18 小 时。冷却后， 将该混合物倾入水 (500ml)， 过滤粗产物， 真空干燥， 得到 4-(5- 硝基 --2-- 苯 基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁酸乙酯， 将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。 1
H-NMR(DMSO-d6)1.08(t， J ＝ 7.16Hz， 3H) ； 1.80(quin， J ＝ 7.23Hz， 2H) ； 2.15(t， J ＝ 7.00Hz， 2H) ； 3.91(q， J ＝ 7.02Hz， 2H) ； 4.34(t， J ＝ 7.31Hz， 2H) ； 6.84(s， 1H) ；7.47-7.62(m， 5H) ； 7.80(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.08(dd， J ＝ 9.21， 2.19Hz， 1H) ； 8.59(d， J＝ 2.34Hz， 1H)。
向 10 ％ Pd/C(67mg， 0.06mmol) 在 95 ％乙醇 (50ml) 中的混悬液中加入 4-(5- 硝 基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁酸乙酯 (2.2g ； 6mmol) 在 95 乙醇 (100ml) 中的溶液 (0.1g ； 0.1mmol)， 将该混合物在 Parr 氢化瓶 (H2， 30psi) 中进行氢化 4 小时。
在 真 空 中 通 过 C 盐 过 滤 残 余 物 以 除 去 催 化 剂， 蒸 发 溶 剂， 得 到 粗 的 4-(5- 氨 基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁酸乙酯， 将其不经任何进一步纯化使用。 1
H NMR(DMSO-d6)1.09(t， J ＝ 7.16Hz， 3H) ； 1.78(quin， J ＝ 7.16Hz， 2H) ； 2.09(t， J ＝ 7.16Hz， 2H) ； 3.92(q， J ＝ 7.21Hz， 2H) ； 4.20(t， J ＝ 7.31Hz， 2H) ； 6.44(s， 1H) ； 6.87(dd， J ＝ 8.62， 2.19Hz， 1H) ； 7.14(d， J ＝ 2.05Hz， 1H) ； 7.35-7.59(m， 6H) ； 8.08(br.s.， 2H)。
g)3-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸乙酯
使用上述实施例 1f) 中所述的方法， 除用 3- 溴丙酸乙酯替代 4- 溴丁酸乙酯以外。
3-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸乙酯 1
H NMR(DMSO-d6)1.02(t， J ＝ 7.02Hz， 3H) ； 2.61(t， J ＝ 7.31Hz， 2H) ； 3.88(q， J ＝ 7.02Hz， 2H) ； 4.57(t， J ＝ 7.16Hz， 2H) ； 6.83(s， 1H) ； 7.46-7.65(m， 5H) ； 7.80(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.08(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.57(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
3-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸乙酯 1
H NMR(DMSO-d6)1.05(t， J ＝ 7.16Hz， 3H) ； 2.54(br.s.， J ＝ 7.50， 7.50Hz， 2H) ； 3.90(q， J ＝ 7.02Hz， 2H) ； 4.36(t， J ＝ 7.31Hz， 2H) ； 4.55(br.s.， 2H) ； 6.24(s， 1H) ； 6.57(dd， J ＝ 8.62， 2.19Hz， 1H) ； 6.70(d， J ＝ 2.05Hz， 1H) ； 7.21(d， J ＝ 8.77Hz， 1H) ； 7.34-7.55(m， 5H)。
h)(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸乙酯
使用上述实施例 1f) 中所述的方法， 除用 2- 溴乙酸乙酯替代 4- 溴丁酸乙酯以外。
(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸乙酯 ： 1
H NMR(DMSO-d6)1.11(t， J ＝ 7.02Hz， 3H) ； 4.09(q， J ＝ 7.02Hz， 2H) ； 5.15(s， 2H) ； 6.90(d， J ＝ 0.58Hz， 1H) ； 7.46-7.60(m， 5H) ； 7.73(d， J ＝ 9.35Hz， 1H) ； 8.08(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.60(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸乙酯 ：
1H NMR(CDCl3)1.23(t， J ＝ 7.16Hz， 3H) ； 2.97(br.s.， 2H) ； 4.20(q， J ＝ 7.02Hz， 2H) ； 4.74(s， 2H) ； 6.45(s， 1H) ； 6.79(dd， J ＝ 8.77， 2.05Hz， 1H) ； 7.06(s， 1H) ； 7.08(d， J＝ 5.85Hz， 1H) ； 7.34-7.52(m， 5H)。
i)1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-2- 苯基 -1H- 吲哚 -5- 胺
使用上述实施例 1f) 中所述的方法， 除用 2- 氯 -N， N- 二甲基乙胺盐酸盐替代 4- 溴 丁酸乙酯以外。
N， N- 二甲基 -2-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙胺 ： 1
H NMR(DMSO-d6)1.98(s， 6H) ； 2.41(t， J ＝ 6.87Hz， 2H) ； 4.36(t， J ＝ 6.87Hz， 2H) ； 6.81(s， 1H) ； 7.45-7.65(m， 5H) ； 7.77(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.07(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.56(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-2- 苯基 -1H- 吲哚 -5- 胺 ：19101910127 A CN 101910133
1说明书12/37 页H NMR(DMSO-d6)2.00(s， 6H) ； 2.38(t， J ＝ 7.31Hz， 2H) ； 4.13(t， J ＝ 7.31Hz， 2H) ； 4.52(br.s.， 2H) ； 6.23(s， 1H) ； 6.57(dd， J ＝ 8.62， 2.19Hz， 1H) ； 6.69(d， J ＝ 1.75Hz， 1H) ； 7.19(d， J ＝ 8.48Hz， 1H) ； 7.35-7.58(m， 5H)。
1)1-(2- 甲氧基乙基 )-2- 苯基 -1H- 吲哚 -5- 胺
使用上述实施例 1f) 中所述的方法， 除用 1- 溴 -2- 甲氧基乙烷替代 4- 溴丁酸乙 酯以外。
1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 1
H NMR(DMSO-d6)3.04(s， 3H) ； 3.53(t， J ＝ 5.41Hz， 2H) ； 4.44(t， J ＝ 5.41Hz， 2H) ； 6.83(s， 1H) ； 7.46-7.66(m， 5H) ； 7.79(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.06(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.57(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
1-(2- 甲氧基乙基 )-2- 苯基 -1H- 吲哚 -5- 胺
1)4-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁 -2- 酮
使用上述实施例 1f) 中所述的方法， 除用 4- 氯丁 -2- 酮替代 4- 溴丁酸乙酯以外。
4-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁 -2- 酮 1
H NMR(DMSO-d6)2.00(s， 3H) ； 2.85(t， J ＝ 7.50Hz， 2H) ； 4.45(t， J ＝ 7.50Hz， 2H) ； 6.83(d， J ＝ 0.58Hz， 1H) ； 7.47-7.62(m， 5H) ； 7.79(d， J ＝ 9.35Hz， 1H) ； 8.07(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.58(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
4-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丁 -2- 酮 1
H NMR(DMSO-d6)1.98(s， 3H) ； 2.77(t， J ＝ 7.68Hz， 2H) ； 4.25(t， J ＝ 7.68Hz， 2H) ； 4.52(br.s.， 2H) ； 6.24(s， 1H) ； 6.57(dd， J ＝ 8.64， 2.06Hz， 1H) ； 6.69(d， J ＝ 1.92Hz， 1H) ； 7.20(d， J ＝ 8.51Hz， 1H) ； 7.32-7.63(m， 5H)。
m)2-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲哚 -5- 胺
向 5- 硝基吲哚 (3.5g ； 21.6mmol) 在 DMF(100ml) 中的溶液中加入 Cs2CO3(13.9g ； 42.6mmo)。在室温将由此得到的混合物搅拌 1 小时， 然后滴加 1- 溴 -2- 甲氧基乙烷 (5.9g ； 42.6mmol)。在搅拌下将得到的混合物加热至 120 ℃ 4 小时。冷却后， 将该混合物倾入水 (500ml)， 过滤粗产物， 真空干燥， 得到 1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 硝基 -1H- 吲哚， 将其不经任 何进一步纯化用于下一步反应。 1
H NMR(DMSO-d6)3.21(s， 3H) ； 3.68(t， J ＝ 5.26Hz， 2H) ； 4.43(t， J ＝ 5.26Hz， 2H) ； 6.75(dd， J ＝ 3.22， 0.58Hz， 1H) ； 7.62(d， J ＝ 3.22Hz， 1H) ； 7.70(d， J ＝ 9.35Hz， 1H) ； 8.02(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.56(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
向 在 140 ℃、 在 惰 性 气 体 气 氛 中 的 在 真 空 下 干 燥 过 夜 的 包 含 乙 酸 铯 (7.3g ； 38mmol) 在 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA， 10ml) 中的混悬液中加入乙酸钯 (0.22g ； 0.98mmol)、 三 苯 膦 (1g ； 3.8mmol)、 1-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-5- 硝 基 -1H- 吲 哚 (4.2g ； 19.1mmol) 和 1- 碘 -4- 氟苯 (4.7g ； 21mmol)。
将该反应混合物在搅拌下、 在 140℃、 在惰性气体气氛中保持 18 小时。 然后将该混 合物冷却至室温， 加入二氯甲烷 (100ml)， 在真空中通过 C 盐过滤由此得到的混合物。
将有机溶液转入分液漏斗， 用 H2O(2×100ml) 洗涤， 用 Na2SO4 干燥。
通过减压蒸发除去有机溶剂， 通过硅胶快速色谱法纯化残余物 ( 正己烷 /EtOAc， 正己烷 100 → 60％ )， 得到 2-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 硝基 -1H- 吲哚 (0.9g)，将其不经任何进一步纯化使用。 1
H NMR(DMSO-d6)3.05(s， 3H) ； 3.53(t， J ＝ 5.33Hz， 2H) ； 4.41(t， J ＝ 5.41Hz， 2H) ； 6.83(s， 1H) ； 7.32-7.44(m， 2H) ； 7.62-7.73(m， 2H) ； 7.79(d， J ＝ 9.21Hz， 1H) ； 8.06(dd， J＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.57(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
向 在 无 水 乙 醇 (100ml) 中 包 含 2-(4- 氟 苯 基 )-1-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-5- 硝 基 -1H- 吲哚 (0.9g ； 2.9mmol) 的混悬液中加入二水合氯化亚锡 (3.3g ； 14.6mmol)。将该反 应混合物在搅拌下、 在 75℃保持 48 小时。 然后将该混合物冷却至室温， 减压部分蒸发溶剂， 倾入水 (100ml) 和冰。加入 NaHCO3( 饱和溶液 ) 至 pH8， 将该混合物保持在搅拌下 20 分钟。 将该溶液转入分液漏斗， 用乙酸乙酯 (2×50ml) 萃取。合并有机相， 用 H2O(2×100ml) 洗涤 得到的有机相， 用 Na2SO4 干燥。
通过减压蒸发除去有机溶剂， 通过硅胶快速色谱法纯化残余物 ( 正己烷 /EtOAc， 正己烷 100 → 60％ )， 得到 2-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲哚 -5- 胺 (0.7g)， 将 其不经任何进一步纯化使用。 1
H NMR(DMSO-d6)3.07(s， 3H) ； 3.51(t， J ＝ 5.70Hz， 2H) ； 4.18(t， J ＝ 5.85Hz， 2H) ； 4.53(br.s.， 2H) ； 6.22(s， 1H) ； 6.56(dd， J ＝ 8.62， 2.19Hz， 1H) ； 6.69(d， J ＝ 1.46Hz， 1H) ； 7.22(d， J ＝ 8.77Hz， 1H) ； 7.30(t， J ＝ 8.92Hz， 2H) ； 7.59(dd， J ＝ 9.06， 5.55Hz， 2H)。
n)3-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基乙酸酯
向在 THF(20ml) 中包含 3-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸乙酯 ( 如实 施例 1g 中所述制备 )(2.1g ； 6.2mmol) 的溶液中加入硼氢化钠 (0.98g， 24.8mmol) 和无水 EtOH(25ml) ； 将该反应混合物在搅拌下、 在室温下保持 18 小时。然后加入水 (5ml) 和 HCl 2N 至 pH 6。将该溶液转入分液漏斗， 用乙酸乙酯 (2×50ml) 萃取。合并有机相， 用 Na2SO4 干燥。通过减压蒸发除去溶剂， 通过硅胶快速色谱法纯化残余物 ( 正己烷 /EtOAc， 正己烷 100 → 70％ )， 得到 3-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 (1.5g)， 将其不经任 何进一步纯化使用。 1
H NMR(CDCl3)1.81-1.93(m， J ＝ 6.58， 6.58， 6.43， 6.14Hz， 2H) ； 3.36(t， J ＝ 5.70Hz， 2H) ； 3.50(br.s.， 1H) ； 4.38(t， J ＝ 7.02Hz， 2H) ； 6.69(s， 1H) ； 7.28-7.61(m， 6H) ； 8.06(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.55(d， J ＝ 2.05Hz， 1H)。
向在 CH2Cl2(20ml) 中包含 3-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 (2.2g ； 7.4mmol) 和三乙胺 (1.24ml ； 8.9mmol) 的溶液中滴加乙酰氯 (0.6ml ； 8.9mmol) ； 该反应混 合物在搅拌下、 在室温下保持 2 小时。然后加入水 (20ml) 和 NaHCO3( 饱和溶液 ) 至 pH7。 将该双相溶液转入分液漏斗， 用 CH2Cl2(2×50ml) 萃取。合并有机相， 用盐水 (2×100ml) 洗 涤， 用 Na2SO4 干燥。通过减压蒸发除去溶剂， 得到 3-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基乙酸酯 (1.5g)， 将其不经任何进一步纯化使用。 1
H NMR(DMSO-d6)1.79(s， 3H) ； 1.86(qd， J ＝ 6.63， 6.43Hz， 2H) ； 3.75(t， J ＝ 5.99Hz， 2H) ； 4.41(t， J ＝ 7.16Hz， 2H) ； 6.85(s， 1H) ； 7.47-7.64(m， 5H) ； 7.79(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.08(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.59(d， J ＝ 2.05Hz， 1H)。
向 10％ Pd/C(87mg， 0.08mmol) 在 95°乙醇 (100ml) 中的混悬液中加入 3-(5- 硝 基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基乙酸酯 (2.76g ； 8mmol) 在 95°乙醇 (200ml) 中的溶液， 在 Parr 氢化瓶 (H2， 30psi) 中将该混合物进行氢化 4 小时。在 真 空 中 通 过 C 盐 过 滤 残 余 物 以 除 去 催 化 剂， 蒸 发 溶 剂， 得 到 粗 的 3-(5- 氨 基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基乙酸酯， 将其不经任何进一步纯化使用。
o)2-(5- 氨基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙基乙酸酯
使用上述实施例 1n) 中的方法， 除用 (5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸乙 酯 ( 如实施例 1h 中所述制备 ) 替代 3-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸乙酯以外。
2-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙醇 1
H NMR(DMSO-d6)3.63(t， J ＝ 5.85Hz， 2H) ； 4.32(t， J ＝ 5.85Hz， 2H) ； 6.46(br.s.， 1H) ； 6.83(s， 1H) ； 7.43-7.71(m， 5H) ； 7.77(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.06(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.57(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
2-(5- 硝基 -2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸乙酯 1
H NMR(DMSO-d6)1.70(s， 3H) ； 4.16(t， J ＝ 5.26Hz， 2H) ； 4.57(t， J ＝ 5.26Hz， 2H) ； 6.83(s， 1H) ； 7.35-7.70(m， 5H) ； 7.81(d， J ＝ 9.35Hz， 1H) ； 8.09(dd， J ＝ 9.35， 2.34Hz， 1H) ； 8.58(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
p)2- 环己基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺
向在 CH2Cl2(250ml) 中包含 2- 碘 -4- 硝基苯胺 (25g ； 95mmol) 和三乙胺 (43ml ； 312mmol) 的溶液中滴加甲磺酰氯 (36g ； 312mmol)。将该反应混合物在搅拌下、 在室温下保 持 18 小时， 然后加入 NH4Cl( 饱和溶液 )(250ml)。 将该双相溶液转入分液漏斗， 分离有机相， 用 Na2SO4 干燥， 通过减压蒸发除去溶剂。将残余物混悬于 EtOH(200ml) 中， 在搅拌下加热至 黄色固体沉淀为止。过滤粗产物， 用 EtOH(750ml) 洗涤， 真空干燥， 得到 N-(2- 碘 -4- 硝基 苯基 )-N-( 甲基磺酰基 ) 甲磺酰胺 (32g)， 将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。 1
H NMR(DMSO-d6)3.68(s， 6H) ； 7.93(d， J ＝ 8.77Hz， 1H) ； 8.29(dd， J ＝ 8.48， 2.34Hz， 1H) ； 8.73(d， J ＝ 2.63Hz， 1H)。
向在 EtOH(230ml) 包含 N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 )-N-( 甲基磺酰基 ) 甲磺酰胺 (31g ； 75mmol) 的混合物中加入水 (115ml) 和 LiOH(9g ； 375mmol)。将该反应混合物回流 2 小时， 然后冷却至室温， 减压蒸发溶剂。加入 NH4Cl( 饱和溶液， 250ml)， 将该混合物搅拌至黄色固 体沉淀为止。过滤粗产物， 真空干燥， 得到 N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 ) 甲磺酰胺 (24g)， 将其不 经任何进一步纯化用于下一步反应。 1
H NMR(DMSO-d6)3.01(s， 3H) ； 7.41(d， J ＝ 9.06Hz， 1H) ； 8.10(dd， J ＝ 9.21， 2.78Hz， 1H) ； 8.53(d， J ＝ 2.92Hz， 1H) ； 9.55(br.s.， 0H)。
向在 DMF(60ml) 中包含 N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 ) 甲磺酰胺 (13.5g ； 39.5mmol)、 三乙胺 (17.9ml ； 129mmol)、 乙炔基环己烷 (8.55g ； 79mmol) 的混合物中加入 CuI(1.5g ； 7.9mmol) 和二氯双 ( 三苯膦 ) 钯 ( Ⅱ )[Cl2(PPh3)2Pd](2.77g ； 3.95mmol)。 将该反应混合物 在搅拌下、 在 70℃保持 18 小时。冷却至室温后， 加入 EtOAc(100ml)， 过滤出无机沉淀， 将该 溶液转入分液漏斗， 用 NaHCO3( 饱和溶液， 3x200ml) 和水 (2x150ml) 洗涤。用 Na2SO4 干燥有 机相， 通过减压蒸发除去溶剂。使得到的粗产物结晶 ( 异丙基醚 )， 得到 2- 环己基 -1-( 甲 基磺酰基 )-5- 硝基 -1H- 吲哚 (11.7g) 1
H NMR(DMSO-d 6 )1.14-1.53(m ， 5H) ； 1.62-1.93(m ， 3H) ； 2.02-2.20(m ， 2H) ； 3.08-3.27(m， 1H) ； 3.46(s， 3H) ； 6.87(s， 1H) ； 8.09(d， J ＝ 9.10Hz， 1H) ； 8.17(dd， J ＝ 9.10， 2.05Hz， 1H) ； 8.52(d， J ＝ 2.05Hz， 1H)。向在 THF(50ml) 中包含 2- 环己基 -1-( 甲基磺酰基 )-5- 硝基 -1H- 吲哚 (5.8g ； 18mmol) 的溶液中滴加氟化四丁铵 (1M 的 THF 溶液 ； 18ml ； 18mmol)。将该反应混合物回流 18 小时， 然后冷却至室温。加入水 (50ml) 和 EtOAc(50ml)， 将该双相溶液转入分液漏斗， 分 离有机层， 用 Na2SO4 干燥， 通过减压蒸发除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化残余物 ( 正己 烷 /EtOAc， 正己烷 100 → 80％ )， 得到 2- 环己基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 (3.2g)， 将其不经任何 进一步纯化使用。 1
H NMR(DMSO-d 6 )1.12-1.58(m ， 5H) ； 1.64-1.87(m ， 3H) ； 1.95-2.12(m ， 2H) ； 2.67-2.85(m， 1H) ； 6.41(d， J ＝ 1.98Hz， 1H) ； 7.43(d， J ＝ 8.92Hz， 1H) ； 7.92(dd， J ＝ 8.92， 2.31Hz， 1H) ； 8.43(d， J ＝ 2.31Hz， 1H) ； 11.66(br.s.， 1H)。
向 2- 环己基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 (5g ； 20.5mmol) 在 DMF(100ml) 中的溶液中加 入氢化钠 (50 ％混悬液 )(1g， 20.5mmol) ； 将该混合物保持在搅拌下 30 分钟， 然后滴加在 DMF(10ml) 中的碘乙烷 (2.5ml ； 30.8mmol)， 将得到的混合物在搅拌下、 在室温下保持 18 小 时。将该反应混合物倾入 NaHCO3( 饱和溶液， 100ml)， 搅拌 30 分钟。真空过滤固体， 得到 2- 环己基 -1- 乙基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 (4.8g)， 将其不经任何进一步纯化使用。 1
H NMR(DMSO-d6)1.16-1.56(m， 5H) ； 1.29(t， J ＝ 7.09Hz， 3H) ； 1.67-1.89(m， 3H) ； 1.90-2.05(m， 2H) ； 2.69-2.86(m， 1H) ； 4.28(q， J ＝ 7.16Hz， 2H) ； 6.52(s， 1H) ； 7.62(d， J＝ 9.06Hz， 1H) ； 7.96(dd， J ＝ 9.06， 2.34Hz， 1H) ； 8.45(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。
向 10 ％ Pd/C(380mg， 0.36mmol) 在 95° 乙醇 (50ml) 中的混悬液中加入 2- 环己 基 -1- 乙基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 (4.8g ； 18mmol) 在 95°乙醇 (100ml) 中的溶液， 将该混合 物在 Parr 氢化瓶 (H2， 30psi) 中进行氢化 4 小时。在真空中通过 C 盐过滤残余物以除去催 化剂， 蒸发溶剂， 得到粗的 2- 环己基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺 (4g)， 将其不经任何进一步 纯化使用。
单一同位素质量＝ 242.18 ； GC/MS(M)+m/z ＝ 242。
q)2- 苯乙基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺
在搅拌下向 2- 碘 -4- 硝基苯胺 (1.02g， 3.86mmol) 在二氯甲烷 (10ml) 中的溶液 中加入三乙胺 (1.77ml， 12.7mmol)。向该混合物中极缓慢地并且在冰浴中滴加甲磺酰氯 (0.98ml， 12.7mmol) 在二氯甲烷 (2ml) 中的溶液。将由此得到的混合物在搅拌下、 在室温 保持过夜。第二天用 NH4Cl 饱和水溶液中和该反应混合物。分离有机相， 蒸发溶剂后， 用乙 醇洗涤残余物， 过滤， 得到 N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 )-N-( 甲基磺酰基 )- 甲磺酰胺， 为黄色固 体。
N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 )-N-( 甲基磺酰基 ) 甲磺酰胺 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 8.73(d， J ＝ 2.6Hz， 1H) ； 8.29(dd， J ＝ 8.8， 2.6Hz， 1H) ； 7.93(d， J ＝ 8.8Hz， 1H) ； 3.68(s， 6H)。
将 在 乙 醇 / 水 2/1 混 合 物 (18ml) 中 的 LiOH(0.21mg， 8.9mmol) 加 入 到 N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 )-N-( 甲基磺酰基 ) 甲磺酰胺的溶液 (0.75g， 1.78mmol) 中。将钙反 应混合物回流 2 小时。在室温冷却后， 用 H2O、 NH4Cl 和 HCl 2N 中和该反应混合物， 然后除去 乙醇， 用乙酸乙酯 (3x20ml) 萃取水相。通过减压蒸发除去有机溶剂， 得到 N-(2- 碘 -4- 硝 基苯基 ) 甲磺酰胺， 不经进一步纯化。
N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 ) 甲磺酰胺 ：23101910127 A CN 101910133
1说明书16/37 页H-NMR(DMSO-d6) ： 9.53(br.s.， 1H) ； 8.59(d， J ＝ 2.2Hz， 1H) ； 8.19(dd， J ＝ 8.8， 2.7， 1H) ； 7.55(d， J ＝ 8.8， 1H) ； 3.14(s， 3H)。
在 氮 气 气 氛 中 将 在 烘 箱 内 预 先 维 持 至 少 48 小 时 的 CuI(0.06g， 0.34mmol)、 双 ( 三 苯 膦 ) 钯 二 氯 化 物 (0.2g， 0.17mmol)、 三 乙 胺 (1.1ml， 7.82mmol) 和 4- 苯 基 -1- 丁 炔 (0.44g， 3.4mmol) 加入到 N-(2- 碘 -4- 硝基苯基 ) 甲磺酰胺 (0.6g， 1.7mmol) 在无水 DMF(20ml) 中的溶液中。将该反应混合物保持在搅拌下过夜。第二天早晨， 冷却后， 将该反 应混合物倾入 H2O 和冰 (200ml)， 在搅拌下保持几小时， 过滤后， 回收棕色固体， 从乙酸乙酯 / 己烷 1 ∶ 1 中重结晶、 然后从 iPrOH/EtOH9 ∶ 1 中重结晶。过滤残余物， 得到 1-( 甲基磺 酰基 )-5- 硝基 -2-(2- 苯乙基 )-1H- 吲哚。
1-( 甲基磺酰基 )-5- 硝基 -2-(2- 苯乙基 )-1H- 吲哚 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 8.53(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.18(dd， J ＝ 8.4， 2.5， 1H) ； 8.10(d， 1H) ； 7.29(m， 5H) ； 6.91(s， 1H) ； 3.52(s， 3H) ； 3.29(m， 2H) ； 3.05(m， 2H)。
将 氟 化 四 丁 基 铵 (TBAF， 0.37ml， 1.29mmol) 加 入 到 1-( 甲 基 磺 酰 基 )-5- 硝 基 -2-(2- 苯乙基 )-1H- 吲哚 (0.25g， 0.95mmol) 在 THF(5m1) 中的溶液中。将该反应混合 物在搅拌下回流过夜。第二天早晨， 冷却后， 将该反应混合物倾入 H2O， 保持在搅拌下过夜。 过滤后， 用硅胶快速色谱法纯化固体 ( 正己烷 /EtOAc， 正己烷 90 → 80 ％ )， 得到 2- 苯乙 基 -5- 硝基 -1H- 吲哚。
2- 苯乙基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 ： 1
H NMR(300MHz ， DMSO-d6) δ 11.76(br.s. ， 1H) ， 8.42(d ， J ＝ 2.31Hz ， 1H) ， 7.93(dd， J ＝ 2.31， 8.92Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.92Hz， 1H)， 7.11-7.34(m， 5H)， 6.45(s， 1H)， 2.97-3.15(m， 4H)
将 60 ％ 的 NaH 分 散 液 (0.5g， 2.02mmol) 加 入 到 2- 苯 乙 基 -5- 硝 基 -1H- 吲 哚 (0.16g， 0.6mmol) 在 DMF(30ml) 中的溶液中。将该反应混合物保持在搅拌下 30 分钟。然 后加入碘乙烷 (0.15ml， 1.9mmol)， 将该混合物保持在搅拌下、 在室温下过夜。第二天早晨， 将该混合物倾入 H2O， 保持在搅拌下过夜， 得到沉淀， 过滤， 得到 2- 苯乙基 -1- 乙基 -5- 硝 基 -1H- 吲哚。
2- 苯乙基 -1- 乙基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 ： 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.46(d， J ＝ 2.05Hz， 1H)， 7.97(dd， J ＝ 2.34， 9.06Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 9.06Hz， 1H)， 7.13-7.40(m， 5H)， 6.58(s， 1H)， 4.26(q， J ＝ 7.31Hz， 2H)， 2.99-3.18(m， 4H)， 1.25(t， J ＝ 7.20Hz， 3H)。
将 SnCl2(1， 2g， 6， 3mmol) 加入到 2- 苯乙基 -1- 乙基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 (0.17g， 0.57mmol) 在 THF(50ml) 中的溶液中。将该混合物保持在搅拌下、 在 70℃下过夜。冷却后， 将该混合物倾入 H2O， 用 NaHCO3 中和， 用乙酸乙酯 (3x50ml) 萃取。减压蒸发溶剂后， 用色谱 柱纯化固体， 使用 CHCl3 作为洗脱液， 得到 2- 苯乙基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺。
2- 苯乙基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺 ： 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ7.25-7.37(m， 4H)， 7.15-7.25(m， 1H)， 7.11(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 2.05Hz， 1H)， 6.53(dd， J ＝ 2.19， 8.62Hz， 1H)， 6.02(s， 1H)， 5.46(br.s.， 2H)， 4.05(q， J ＝ 7.11Hz， 2H)， 2.81-3.15(m， 4H)， 1.18(t， J ＝ 7.16Hz， 3H)
r)2- 苄基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺使用与对中间体化合物 q) 所述类似的方法、 通过用 3- 苯基 -1- 丙炔 (0.16g， 1.4mmol) 替代 4- 苯基 -1- 丁炔制备中间体化合物 r)。
2- 苄基 -1-( 甲磺酰基 )-5- 硝基 -1H- 吲哚 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 8.54(d， J ＝ 2， 3Hz， 1H) ； 8.17(m， 1H) ； 8.08(m， 1H) ； 7.35(m， 5H) ； 6.53(s， 1H) ； 4.37(s， 2H) ； 3.37(s， 3H)。
2- 苄基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 11.74(b s， 1H) ； 8.44(d， J ＝ 2.3Hz， 2H) ； 7.92(dd， J ＝ 8.9， 2.3Hz， 1H) ； 7.44(d， J ＝ 8.9， 1H) ； 7.32(m， 4H) ； 7.24(m， 1H) ； 6.44(s， 1H) ； 4.12(s， 2H)。
2- 苄基 -1- 乙基 -5- 硝基 -1H- 吲哚 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 8.48(d， J ＝ 2.3Hz， 1H) ； 7.98(dd， J ＝ 9.1， 2.3Hz， 1H) ； 7.60(d， J ＝ 9.1Hz， 1H) ； 7.30(m， 5H) ； 6.43(s， 1H) ； 4.22(m， 4H) ； 1.09(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)。
2- 苄基 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 胺 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 7.22(m， 5H) ； 7.04(d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 6.84(d， J ＝ 2.3Hz， 1H) ； 6.59(dd， J ＝ 8.5， 2.3Hz， 1H) ； 6.05(s， 1H) ； 4.05(s， 2H) ； 3.94(q， J ＝ 7.2Hz， 2H) ； 3.22(b s， 2H) ； 1.10(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)。
s)5- 氨基 -1-(3- 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸苯基酰胺
将 N2H4*H2O(25ml) 滴加到 1- 氟 -4- 硝基苯的溶液中。将该混合物保持在搅拌下、 首先在室温下 3 小时， 然后在回流状态中 1 小时。冷却后， 过滤得到的沉淀， 用 H2O 洗涤， 得 到 4- 硝基苯基肼， 将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。
4- 硝基苯基肼 ： M/z(APCI+)154(MH+)
将 4- 硝 基 苯 基 肼 (15g， 23mmol) 和 2- 氧 代 - 丙 酸 乙 酯 (12g， 100mmol) 的 水 (150ml) 混悬液在室温下保持搅拌 6 小时。过滤得到的沉淀， 洗涤， 得到 2-[(4- 硝基苯 基 )- 亚肼基 ]- 丙酸乙酯。 1
H-NMR(DMSO-d 6 ) ： 10.45(s ， 1H) ； 8.21-8.15(m ， 2H) ； 7.42-7.36(m ， 2H) ； 4.28-4.15(m， 2H) ； 2.15(s， 3H) ； 1.36-1.22(m， 3H)。
将多磷酸 (PPA， 50g) 加入到 2-[(4- 硝基苯基 )- 亚肼基 ]- 丙酸乙酯 (6g， 23mmol) 在甲苯 (70ml) 中的溶液中。将该混合物回流 3 小时， 然后在 0-10 ℃冷却， 加入 NH4Cl 至 pH8-9。用乙酸乙酯 (EtOAc) 萃取该混合物， 然后通过减压蒸发除去溶剂。通过硅胶快速色 谱法纯化残余物 ( 正己烷 /EtOAc， 80/20)， 用 CH2Cl2 结晶， 得到 5- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 乙酯。
5- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 ： 1
H-NMR(DMSO-d6) ： 12.55(s， 1H) ； 8.73(s， 1H) ； 8.14(d， 1H) ； 7.62(d， 1H) ； 7.45(s， 1H) ； 4.45-4.32(m， 2H) ； 1.43-1.30(m， 3H)。
将无水 K2CO3(2.36g， 17.1mmol)、 18- 冠 -6(1.14g， 4.28mmol) 和 3- 三异丙基硅烷 氧基丙基溴 (3.78g， 12.82mmol) 加入到 5- 硝基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 (2g， 8.85mmol) 在无水乙腈 (50ml) 中的溶液中。将该混合物在 80℃加热 4 小时。减压蒸发溶剂后， 加入 水， 用二氯甲烷萃取得到的混合物。减压蒸发溶剂后， 通过硅胶快速色谱法纯化固体 ( 正己 烷 /EtOAc， 50/10)， 得到 5- 硝基 -1-( 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 ： M/ + + z(APCI )449(MH )将 5- 硝基 -1-( 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯 (2.76g， 6.2mmol) 溶于 KOH 的 5％ EtOH/H2O 1/1 溶液 (80ml)， 在室温保持搅拌 16 小时。然后蒸发乙醇， 将 1N HCl 加入到该溶液中至 pH5。然后用 EtOAc 萃取该溶液。减压蒸发溶剂后， 用正己烷 / 二氯 甲烷 10/1 洗涤固体， 过滤， 得到 5- 硝基 -1-( 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸。
5- 硝基 -1-( 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸 ：
M/z(APCI+)421(MH+)
将 5- 硝基 -1-( 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸 (0.448g， 1.065mmol)、 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N′， N′ - 四甲基脲四氟硼酸盐 (TBTU)(0.478g， 1.49mmol) 和三乙 胺 (0.22ml， 1.59mmol) 在无水丙烯腈 (14ml) 中的混合物保持在室温下搅拌 30 分钟。将苯 胺 (0.109g， 1.175mmol) 加入到该混合物中。将该混合物保持在 50℃ -55℃约 3 小时， 然后 用 H2O 稀释， 用乙酸乙酯 (EtOAc) 萃取。减压蒸发溶剂后， 通过硅胶快速色谱法纯化得到的 固体 ( 正己烷 /EtOAc， 50/10)， 得到 5- 硝基 -1-( 三异丙基硅烷氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酸苯基酰胺 ：
M/z(APCI+)496(MH+)
将 催 化 量 的 10 ％ Pd/C 加 入 到 5- 硝 基 -1-( 三 异 丙 基 硅 烷 氧 基 丙 基 )-1H- 吲 哚 -2- 甲酸苯基酰胺 (0.323g， 0.65mmol) 在 MeOH(100ml) 中的溶液中， 将该混合物在 29psi TM 氢化 12 小时。通过 Celite 过滤该溶液， 减压蒸发滤液， 得到固体， 不经任何进一步纯化使 用。
5- 氨 基 -1-( 三 异 丙 基 硅 烷 氧 基 丙 基 )-1H- 吲 哚 -2- 甲 酸 苯 基 酰 胺 ： M/ + + z(APCI )466(MH )。
实施例 2
本发明化合物的制备
a) 制备方法第一种变化形式的实例 ：
向 5- 氨基 ( 氮杂 ) 吲哚 ( Ⅲ )(2mmol) 在二氯甲烷 (10ml) 中的溶液中加入三乙 胺 (2.2mmol)， 然后滴加溶于二氯甲烷 (10ml) 的酰氯 ( Ⅱ )(2.2mmol)。一旦添加完成， 则 将该混合物在室温下保持搅拌 20 小时。 然后加入水 (50ml)， 分离出有机相， 用 Na2SO4 干燥。 减压蒸发该溶液。纯化得到的粗产物， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 W 和 R2 具有上述给出的含义。
b) 制备方法第二种变化形式的实例 ：
向 5- 氨基 ( 氮杂 ) 吲哚 ( Ⅲ )(0.9mmol) 的混悬液中加入在二氯甲烷 (3ml) 中的 Amberlyst A21 树脂 (0.9g) 和在二氯甲烷 (3ml) 中的酰氯 ( Ⅱ )(0.28mmol)。将该化合物 保持在搅拌下 20 小时。然后通过过滤除去 Amberlyst A21 树脂， 用二氯甲烷 (5ml) 洗涤。 合并有机相， 用二甲基甲酰胺 (1ml) 稀释， 与 Amberlyst 15 树脂 (0.9g) 一起搅拌 5 小时。 重复该处理两次。通过过滤除去 Amberlyst 15 树脂， 在离心机中蒸发溶液， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 W 和 R2 具有上述给出的含义。
c) 制备方法第三种变化形式的实例 ：
在惰性气体气氛中， 将苯甲酸 ( Ⅱ )(0.67mmol) 和 5- 氨基 ( 氮杂 ) 吲哚 ( Ⅲ ) (0.45mmol) 溶于二氯甲烷 (8ml) 和二甲基甲酰胺 (0.8ml)。在室温保持该化合物搅拌 10 分钟后， 加入 PS- 碳二亚胺树脂 (0.73g)。
在将该反应混合物保持搅拌 20 小时后， 通过过滤除去树脂， 用二氯甲烷 (2×5ml) 洗涤。离心蒸发溶液， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 W 和 R2 具有上 述给出的含义。
d) 制备方法第四种变化形式的实例 ：
向在 0℃搅拌下的苯甲酸 ( Ⅱ )(10mmol) 在二甲基甲酰胺 (40ml) 中的溶液中加入 1- 羟基苯并三唑 (HOBt)(10mmol) 和二环己基碳二亚胺 (DCC)(10mmol)。将该化合物保持 在 0℃下、 在搅拌下 30 分钟， 加入溶于二甲基甲酰胺 (20ml) 的 5- 氨基 ( 氮杂 ) 吲哚 ( Ⅲ ) (9mmol)。
将该化合物保持在 0℃下、 在搅拌下再经过 30 分钟， 然后在室温下 18 小时。过滤
该混合物， 加入 2N 盐酸至 pH2， 过滤出由此形成的沉淀， 纯化， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 W 和 R2 具有上述给出的含义。
e) 制备方法第五种变化形式的实例 ：
在惰性气体气氛中向在 140℃真空干燥过夜的乙酸铯 (6.02mmol) 在 N， N- 二甲基 乙酰胺 (DMA)(3ml) 中的混悬液中加入乙酸钯 (0.017mmol)、 三苯膦 (0.067mmol)、 5- 氨基 I ( 氮杂 ) 吲哚 ( Ⅳ ) (3.35mmol) 和酰基碘 ( Ⅴ )(3.68mmol)。
将该反应混合物保持在 140℃、 在惰性气体气氛中搅拌 18 小时。将该反应混合物 冷却至室温， 加入二氯甲烷 (50ml)， 通过 C 盐真空过滤得到的混合物。 将过滤的有机溶液转 用 Na2SO4 干燥， 减压蒸发。 入分液漏斗。用 H2O(2×50ml) 洗涤有机相，
纯化残余物， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 W 和 R2 具有上 述给出的含义。
f) 使用 PL-FMP 树脂的固相制备的实例 ：
下列通过使用制备树脂的固相制备的实例以具体涉及的本发明化合物给出， 其中 I I 上述举出的 G1、 G2、 G3 基团是 CH， R1 是 SO2R ， X、 Y、 Z、 W、 R2 和 R 具有上述给出的含义。另 外， 下列实例包括步骤 1 和 2 以制备本发明方法的起始化合物 B1， 因为中间体 A1 首先在原 位制备， 无需从制备树脂中分离。
步骤 (1) ： 将在 1 ％ AcOH 的 DMF 溶液 (300ml) 中的 15g PL-FMP 树脂 (0.9mmol/ g) 在室温搅拌 2h。然后加入 N-(4- 氨基 -2- 碘苯基 ) 烷基磺酰胺 (54mmol) 和 11.5g 三 乙酰氧基硼氢化钠 (54mmol)。PL-FMP 树脂 (Polymer Laboratories， UK 制备 ) 是基于醛 的适合于通过还原氨基化结合胺类的树脂。将该混合物在室温搅拌 24h， 然后过滤树脂， 用 DMF(3x150ml)、 DMF/MeOH 1/1 体积比 (3x150ml)、 MeOH(3x150ml)、 CH2Cl2/MeOH 1/1 体积比 (3x100ml) 和 CH2Cl2(3x100ml) 洗涤。在室温真空干燥树脂， 得到 18.3g 树脂 (A1)， 将其不 经任何进一步纯化使用。
步 骤 (2) ： 将 1.172g 树 脂 (A1)(0.8mmol， 理 论 值 ) 加 入 到 DMF(10ml)、 B2 炔 (5mmol)、 CuI(32mg， 0.17mmol)、 58mg 二氯双 ( 三苯膦 ) 钯 ( Ⅱ )[Cl2(PPh3)2Pd](0.8mmol) 和 2ml 三乙胺 (22mmol) 的混合物中。将该混合物在 70℃加热， 搅拌 48h。
通过冷却至室温使反应停止。过滤树脂， 用 DMF(3x10ml)、 DMF/H2O95/5 体积比 (3x10ml)、 DMF/H2O 90/10 体 积 比 (3x10ml)、 DMF/H2O 80/20 体 积 比 (3x10ml)、 DMF/H2O 50/50 体积比 (3x10ml)、 DMF(3x10ml)、 DMF/MeOH 50/50 体积比 (3x10ml)、 MeOH(3x10ml)、 MeOH/CH2Cl2 50/50 体积比 (3x10ml) 和 CH2Cl2(3x10ml) 洗涤。将到目前为止得到的树脂 B1 不经任何进一步纯化使用。
步骤 (3) ： 将 1.38ml N， N- 二异丙基乙胺 (DIEA， 8.0mmol) 和酰氯 (6.5mmol)(C2) 加入到树脂 (B1) 在 CH2Cl2(10ml) 中的混悬液中。将该混合物在室温搅拌 18h， 然后过滤树 脂， 用 CH2Cl2(3x10ml)、 CH2Cl2/DMF 1/1 体积比 (3x10ml)、 DMF(3x10ml)、 DMF/H2O 9/1 体积比 (3x10ml)、 DMF(3x10ml)、 DMF/MeOH 1/1 体积比 (3x10ml)、 MeOH(3x10ml)、 CH2Cl2/MeOH 1/1 体积比 (3x10ml)、 CH2Cl2(3x10ml) 洗涤。将到目前为止得到的树脂 (C1) 不经任何进一步纯 化使用。
步骤 (4) ： 将树脂 (C1) 加入到三乙基硅烷 (0.15ml) 在 TFA/DCM 1/1 体积比 (15ml) 中的溶液中， 在室温搅拌 15 分钟。过滤树脂， 用三乙基硅烷 (0.15ml) 在 TFA/DCM 1/1 体积
比 (5ml) 中的溶液洗涤。真空蒸发该溶液， 得到粗产物， 用制备型 HPLC 纯化， 得到化合物 I ( Ⅰ )， 其中 X、 Y、 Z、 W、 R2 和 R 具有上述给出的含义。
g)2-3 位上的双键还原的实例 ：
将 5- 氨基 ( 氮杂 ) 吲哚衍生物 (1mmol) 溶于 EtOH(3ml) 和浓 HCl(1.5ml) 的溶液。 然后加入锡 (5mmol)， 将该混合物回流 6 小时。过滤该混合物， 将该溶液倾入 20％ KOH 溶液 (5ml)， 用 Et2O(3X10ml) 萃取。用 C 盐过滤有机相， 用 Na2SO4 干燥。减压蒸发该溶液。纯化 得到的粗产物， 得到式 ( Ⅰ′ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 R1、 W 和 R2 具有上述给 出的含义。
h) 来自相应酯的酸的制备实例 ：
将 ( 氮杂 ) 吲哚酯衍生物 (0.32mmol) 溶于 THF/EtOH 1/1 体积比的溶液 (3ml)， 然 后加入 NaOH 1N 溶液 (1.2ml)， 将该混合物在室温搅拌 3h。
真空除去有机溶剂， 加入 1N HCl 溶液至酸沉淀。过滤产物， 用水洗涤， 真空干燥， 得到式 ( Ⅰ ) 的化合物， 其中 X、 Y、 Z、 G1、 G2、 G3、 n、 W 和 R2 具有上述给出的含义。
i) 制备方法的第二种变化形式的实例 ：
在 惰 性 气 体 气 氛 中， 将 苯 甲 酸 ( Ⅱ )(0.74mmol)、 TBTU(0.86mmol) 和 三 乙 胺 (0.98mmol) 溶于无水乙腈 (3ml)。将该混合物保持在室温搅拌 30 分钟后， 加入化合物 ( Ⅴ )(0.61mmol) 在无水乙腈 (3ml) 中的溶液。将该混合物保持在室温下搅拌 3 小时， 然 后用 H2O 稀释， 用乙酸乙酯 (EtOAc) 萃取。减压蒸发溶剂后， 将得到的固体 (0.16mmol) 溶 于 MeOH(15ml)。向该溶液中加入 HCl 2N(2.5ml)， 将该混合物保持在室温 3 小时。然后减 压蒸发溶剂， 将残余物溶于 DCM， 用 NaHCO3 饱和溶液洗涤。蒸发有机溶剂后， 纯化残余物， 得 到化合物 ( Ⅰ )， 其中 Y、 Z、 G1、 G2 和 G3 具有上述所示的含义， W 是酰胺键， R2 是苯基。
由此制备下表 1 中所示的本发明化合物。在表 1 中， 使用具有如下含义的下列缩 写：
纯化 A ＝结晶
纯化 B ＝硅胶快速色谱法
纯化 C ＝制备型 HPLC(X Bridge prep.C18 ； 5μm， 30x150mm)
EtOAc ＝乙酸乙酯
Hex ＝己烷
MeOH ＝甲醇
EtOH ＝乙醇
CH3CN ＝乙腈
H2O ＝水
HCOOH ＝甲酸
iPrOH ＝异丙醇 Pr2O ＝丙醚
实施例 3 体外生物活性所用的试验能够评价测试化合物对 PGE2 产生的抑制能力和相对于 PGF2α 产生的 选择性。使用人肺腺癌细胞系 A549， 它对用促炎细胞因子例如 IL-1β 刺激特别敏感， 并 且对该刺激产生响应， 特别在两种类前列腺素 PGE2 和 PGF2α 的产生中具有活性 (Thoren S.JakobssonP-J， 2000)。
在 37℃与 5％浓度 CO2 下、 在孵育箱中在富含 5％胎牛血清和 L- 谷氨酰胺 ( 最终 4mM) 的适宜培养基 (DMEM-Dulbecco 改进的 Eagles 培养基 ) 中用 IL-1β(10ng/ml) 刺激细 胞， 同时用测试化合物将细胞处理 22h。
在孵育结束时， 使用 EIA 试剂盒 (Cayman Chemicals 生产和销售， Ann Arbor， MI， USA) 测定产生和释放入上清液的 PGE2 和 PGF2α 量。
所用的对比化合物是 10nM 浓度的吲哚美辛 (Sigma-Aldrich)， 它是抑制等同量度 PGE2 和 PGF2α 的非类固醇抗炎药。
表示为在 10μM 浓度下 PGE2 和 PGF2α 产生抑制百分比的结果如表 2 所示， 其中 “ia” ( 无活性 ) 表示低于 20％的抑制活性。
表2
为了示例目的， 表 3 校对了本发明大量化合物的 pIC50 值， 其中 pIC50 表示 IC50 的负 对数， 由此表示与刺激、 但未用相同化合物处理的细胞相比化合物抑制 PGE2 或 PGF2α 产生达 50％的化合物浓度。
在表 3 中， “nd” 意指未测定
表3
实施例 4
体内生物活性
在醋酸诱导的小鼠拉伸模型中评价测试化合物 (Stock J.L. 等人， J Clin Inv 2001， 107 ： 325-331)。该试验能够评价本发明化合物在炎性痛模型中的镇痛活性。
体重 25-30g 的雌性 CD-1 小鼠用于本试验。用混悬于甲基纤维素 (MTC) 的测试化 合物 (0.1-10mg/kg) 经腹膜内处理动物。用单独的媒介物 (MTC) 通过相同途径处理对照组 动物。
处理后 30 分钟， 动物接受腹膜内注射醋酸 (0.7v/v 的生理盐水溶液， 16μl/g 体 重 )， 以诱导炎性痛和检查测试化合物对感受伤害响应的效果。
给予醋酸并且持续 20 分钟后即刻测定拉伸次数， 它表示用于评价感受伤害响应 的参数。
如表 4 报道的， 在给予醋酸后 20 分钟， 与用单独的 MTC 处理的动物相比， 本发明的 化合物以剂量依赖性方式诱导拉伸减少。
表4
实施例 5
PGES 同种型之间的选择性
所用试验能够评价本发明化合物抑制人淋巴瘤细胞系 U-937 中 PGE2 产生的能力， 所述人淋巴瘤细胞系 U-937 优选表达酶同种型 (cPGES)， 它负责在基础条件下、 在没有促炎 刺激物的存在下产生 PGE2。这种酶形式不同于促炎刺激后主要在 A549 细胞中表达的酶形 式 (mPGES-1)。
在这种细胞模型中不存在对 PGE2 的抑制活性确保了化合物与负责在有促炎刺激 物的存在下产生 PGE2 的酶形式相比的选择性。
表示为 PGE2 产生抑制百分比的结果如表 5 所示， 其中 “ia” ( 无活性 ) 表示低于 20％的抑制活性。所用参比化合物是 10nM 浓度的吲哚美辛。
发现本发明的化合物并非显著抑制 PGE2 产生， 这主要归因于 cPGES 的作用。
表5
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