一种在水相中催化制备吲哚衍生物的方法 一、 技术领域
本发明涉及一种在纯水相中通过配位化合物催化的由邻卤代苯胺和端炔化合物 一锅合成制备吲哚衍生类的方法。 二、 背景技术
吲哚类化合物作为一种重要的 N- 杂环精细化工原料， 在医药、 农药、 香料、 食品、 燃料、 合成饲料添加剂、 植物生长素等方面有着广泛的应用。吲哚类化合物广泛存在于 自然界中， 但是从自然界中分离提纯不仅操作步骤繁多、 分离装置繁杂， 能耗大， 工艺成 本较高， 而且所得产品臭味很大， 环境污染严重， 不利于应用 ( 参见 ： (a)EP 454068 ； (b) K.Skanaishi， H.Obata， I.Mochida， Ind.Eng.Chem.Res.， 1996， 35， 1335)。吲哚类化合物的 合成方法一直是人们研究的热点 ( 参见 ： G.R.Humphrey， J.T.Kuethe， Chem， Rev， 2006， 106， 2875)， 目前工业上吲哚的制备主要是由日本开发的以苯胺和乙二醇为原料进行的， 虽然该 法已经实现了工业化， 但仍存在反应催化剂毒性较大 ( 参见 ： EP 169436、 WO 8300691)、 反 应温度较高 ( 参见 ： S.Takatoshi， I.Mkaoto， Bull.Chem.Soe.JPn.， 1994， 76， 3139)、 产物收 率较低、 官能团的容忍性差、 催化剂的寿命较短 ( 参见 ： US 332838、 CA 150729) 等问题。
上世纪八十年代末报道了过渡金属催化的端炔化合物与邻位带有卤素的苯胺 先发生偶联反应生成邻氨基炔， 再环化制备吲哚的方法 ( 参见 ： T.Sakamoto， Y.Kondo， Chem.Pharm.Bull.1988， 36， 1305)， 是合成吲哚类衍生物的重要方法 ( 参见 ： (a)N.Sakai， K.Annaka， T.Konakahara， Org.Lett， 2004， 6(10)， 1527 ； (b)V.Terrasson， J.Michaux， A.Gaucher， J.Wehbe， S.Marque， D.Prim， J.M.Campagne， Eur.J.Org.Chem.， 2007， 32， 5332 ； (c)K.C.Majumdar， S.Samanta， B.Chattopadhyay， Tetrahedron Lett.2008， 49， 7213 ； (d)U.S.， 7473786， 06Jan 2009)， 已成功的运用到天然产物和仿生药物的合成上 ( 参见 ： Z.Z.Shi， C.Zhang， S.Li， D.l.Pan， S.T.Ding， Y.X.Cui， N.Jiao， Angew.Chem.Int.Ed.2009， 48， 4572)。
目前的合成方法所用溶剂除有少量有机 / 水两相溶剂外都是有机溶剂。( 参 见： (a)L.Djakovitch， P.Rollet， Adv.Synth.Catal.2004， 346， 1782 ； (b)L.Djakovitch， V.Dufaud， b R.Zaidi， Adv.Synth.Catal.2006， 348， 715)， 有机溶剂相对于水， 不仅价格昂 贵， 而且易挥发， 造成制备过程的操作难度增加， 危害操作人员健康， 环境污染严重。
在纯水相体系中通过催化临卤代苯胺与端炔反应一锅制备吲哚的方法至今尚 未报道。水在地球上分布非常广泛， 相对有机溶剂来说， 廉价易得， 水相反应产物单纯、 产率高、 选择性好、 易分离纯化、 污染少且无毒， 符合绿色化学和可持续发展的观念， 操作 简单、 安全， 没有有机溶剂的易燃易爆等问题。在有机合成方面， 可以省略诸如官能团的 保 护 和 去 保 护 等 合 成 步 骤。( 参 见 ： (a)U.M.Lindstrom， Chem.Rev.2002， 102， 2751 ； (b) J.M.Fitzpatrick， S.Kobayahi， K， Manabe， Acc.Chem.Res.2002， 35， 209 ； (c)M.Poliakoff， T.R.Farren， P.T.Anastas， Science 2002， 297， 807 ； (d)C.-J.Li， Chem.Rev.2005， 105， 3095 ； (i)D.G.Blackmond， A.Armstrong， V.Coomber， A.Wells， Angew.Chem.2007， 119， 3872 ；(e)S.Minakata， M.Komatsu， Chem.Rev.2009， 109， 711.)。
本专利中， 发展了一种环境友好的水相反应体系， 发现水溶性金属铜配合物可以 在水相中催化邻卤代苯胺与端炔反应， 一锅合成吲哚类化合物， 发明了一种廉价的、 安全 的、 操作简单、 产率较高的制备吲哚类化合物的方法。 三、 发明内容
本发明的目的是发展了一个水相反应体系， 用一锅法合成吲哚类化合物。与现有 技术中所述方法相比， 此体系最大特点是环境友好， 此外避免使用贵金属、 高温反应等反应 条件， 操作简单， 产率高， 安全价廉、 污染小、 而且能适合各种官能团， 。
本发明的技术方案如下 ：
所述目的是在水相中邻卤代苯胺和端炔在催化剂作用下一锅合成吲哚类化合物， 反应式如下 ：
所述的催化剂是一种水溶性金属铜的配合物 (I)。我们在 Chem.Eur.J.2009， 15， 8971 中描述了该类配合物的合成方法。
根据本发明， (II) 和 (III) 分别为反应底物端炔和邻卤代苯胺。其中 (II) 可为脂肪族端炔， 也可为非取代或带有氯、 溴、 硝基、 甲氧基、 甲基、 乙 酰基团的芳香族端炔， 取代基可位于邻、 间和对位， 优选于间位和对位 ； R2 可为氢、 氯、 溴、 硝基、 甲氧基、 甲基、 乙酰基， 可位于邻、 间和对位， 优选于间位和对位 ； X 为卤素， 优选为碘、 溴、 氯， 更优选为碘、 溴； 芳香族端炔也可以为脂肪族端炔。
反应体系在无机碱或有机碱存在下实施， 无机碱可为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氟化 钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 磷酸钾、 磷酸氢二钾、 乙酸钠、 乙酸钾、 丁酸钠， 有 机碱可为三乙胺、 三丙胺， 吡啶等， 优选氢氧化钠、 氢氧化钾。
在本发明的优选方案中， 基于 1 摩尔邻卤代苯胺 (III) 为标准， 端炔的用量为 0.1 至 5 摩尔， 更优选为 0.5 至 2.0 摩尔。在本发明的优选方案中， 基于 1 摩尔邻氨基卤代芳烃 (III) 为标准所述碱的用量为 0.5 至 6 摩尔， 优选为 0.5 至 3 摩尔。
在本发明的优选方案中， 基于 1 摩尔邻氨基卤代芳烃 (III) 为标准， 催化剂的使用 量为 0.001 摩尔至 1 摩尔， 优选 0.01 摩尔至 0.5 摩尔。
在本发明的优选方案中， 基于 1 摩尔邻氨基卤代芳烃 (III) 为标准， 相转移催化剂 的用量为 0 摩尔至 1 摩尔， 更优选为 0.1 至 0.5 摩尔。
作为溶剂的水的用量可在宽的范围内变化， 反应底物 ( 邻卤代苯胺 ) 的浓度优选 为 0.1 至 1mol/L， 更优选为 0.2 至 0.4mol/L。
在本发明的优选方案中， 反应温度为 20 至 160℃， 优选 50 至 150℃， 且更优选 60 至 130℃的条件下实施。
反应时间为 1-50 小时， 优选 4-30 小时。 四、 附图说明
图1： 化合物 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 1H NMR
图2： 化合物 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 13C NMR 五、 具体实施方式
实 施 例 1： 2-( 苯 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 在 反应容 器中加 入邻 碘苯胺 0.5mmol(109.5mg)， 铜配合物 0.05mmol(29.1mg)， 氢氧化钠 0.5mmol(20mg)， 四丁基溴化 铵 0.1mmol(64.4mg)， 苯 乙 炔 0.6mmol(61.2mg)， 水 2mL。 在 100 ℃ 油 浴 中 反 应 24 小 时， 冷却至室温， 用乙酸乙酯萃取出产物， 减压浓缩， 产品经过柱层析纯化， 得到白色固体产 1 品， 产 率 96 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 6.84(s， 1H， 3-indole-H)， 7.10-7.21(m， 2H， ArH)， 7.28-7.46(m， 4H， ArH)， 7.62-7.68(m， 3H， ArH)， 8.30(br.s， 1H， NH)ppm ； ( 如 图 1)13C NMR(100MHz， CDCl3) ： d ＝ 98.9， 109.9， 119.2， 119.6， 121.3， 124.1， 126.6， 128.0， 128.2， + 131.3， 135.8， 136.9ppm.( 如图 2)MS(EI， m/z) ： 193[M ].
实施例 2 ： 2-( 对甲苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入对甲基苯 1 乙炔 0.6mmol(69.6mg)， 得白色固体， 产率 92％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 2.39(s， 3H， ArCH3)， 6.73(s， 1H， 3-indole-H)， 7.15-7.09(m， 2H， ArH)， 7.26(d， J ＝ 8.9Hz， 2H， ArH)， 7.38(d， J ＝ 8.9Hz， 1H， ArH)， 7.55(d， J ＝ 9.1Hz， 2H， ArH)， 7.68(d， J ＝ 7.6Hz， 1H， ArH)， 13 8.31(br.s， 1H， NH)ppm ；C NMR(100MHz， CDCl3) ： d ＝ 20.52， 99.4， 111.0， 119.8， 120.4， + 122.3， 125.3， 129.5， 129.8， 130.1， 136.8， 137.2， 137.3ppm ； MS(EI， m/z) ： 207[M ].实施例 3 ： 2-( 对氟苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入对氟苯乙 1 炔 0.6mmol(72.0mg)， 得浅黄色固体， 产率 94％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 6.75(s， 1H， 3-indole-H)， 7.12-7.22(m， 4H， ArH)， 7.43(d， J ＝ 8.3Hz， 1H， ArH)， 7.57-7.66(m， 3H， ArH)， 13 8.25(br.s， 1H， NH)ppm ；C NMR(100MHz， CDCl3) ： d ＝ 99.9， 111.1， 116.6， 120.5， 120.9， + 122.8， 127.1， 129.5， 129.9， 136.8， 137.0， 153.3ppm ； MS(EI， m/z) ： 211[M ].
实施例 4 ： 2-( 对溴苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入对溴苯乙 1 炔 0.6mmol(108.0mg)， 得浅黄色固体， 产率 95％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 6.72(s， 1H， 3-indole-H)， 7.11-7.22(m， 2H， ArH)， 7.36-7.45(m， 3H， ArH)， 7.52(d， J ＝ 8.3Hz， 2H， ArH)， 7.64(d， J ＝ 8.2Hz， 2H， ArH)， 8.33(br.s， 1H， NH)ppm ； d ＝ 99.6， 110.8， 118.56， 120.5， + 121.7， 123.4， 127.5， 129.5， 129.6， 130.1， 131.8， 138.3ppm ； MS(EI， m/z) ： 272[M ].
实施例 5 ： 2-( 对氯苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入对氯苯乙 1 炔 0.6mmol(81.6mg)， 得浅黄色固体， 产率 95％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 6.69(s， 1H， 3-indole-H)， 7.12-7.22(m， 2H， ArH)， 7.39-7.45(m， 3H， ArH)， 7.54(d， J ＝ 8.3Hz， 2H， ArH)， 7.66(d， J ＝ 8.2Hz， 2H， ArH)， 8.3(br.s， 1H， NH)ppm ； d ＝ 99.8， 111.0， 118.6， 120.3， 121.9， + 123.2， 127.1， 129.4， 129.8， 130.3， 131.6， 137.3ppm ； MS(EI， m/z) ： 227[M ]. 实施例 6： 2-( 己 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 只是加入辛炔 1 0.6mmol(66mg)，得 白 色 固 体，产 率 86 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 0.85(t， J＝ 7.5Hz， 3H)， 1.30-1.44(m， 6H)， 1.58-1.65(m， 2H)， 2.71(t， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 6.23(s， 1H， 3-indole-H)， 7.01-7.17(m， 2H， ArH)， 7.23(d， J ＝ 7.8Hz， 1H， ArH)， 7.52(d， J ＝ 7.8Hz， 1H， 13 ArH)， d ＝ 7.85(br.s， 1H， NH)ppm ；CNMR(100MHz， CDCl3) ： d ＝ 14.6， 23.1， 28.9， 29.5， 29.6， + 32.1， 99.9， 110.5， 119.7， 120.2， 121.5， 129.6， 136.2， 139.5ppm ； MS(EI， m/z) ： 200[M ]
实施例 7： 2-( 丁 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 只是加入己炔 1 0.6mmol(52.9mg)， 得 白 色 固 体， 产 率 85 ％。 H NMR(CDCl3， 400MHz) ： d ＝ 0.84(t， J＝ 7.5Hz， 3H)， 1.29-1.33(m， 2H)， 1.56-1.60(m， 2H)， 2.62(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 6.11(s， 1H)， 13 6.95-7.03(m ， 2H) ， 7.41(d ， J ＝ 7.5 ， 0.9Hz ， 1H) ， 7.63(s ， br.1H)ppm ；C NMR(CDCl3， 100MHz) ： d ＝ 12.9， 21.6， 26.8， 30.3， 98.5， 109.3， 118.5， 119.9， 134.6， 139.2ppm ； MS(EI， + m/z) ： 173[M ]
实施例 8 ： 2-(4- 硝基苯基 ) 吲哚 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入对硝基苯乙炔 1 0.6mmol(88.2mg)， 得黄色固体， 产率 96％。 H NMR(400MHz， CDCl3)d ＝ 7.08(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.48(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 13 8.30(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 10.93(br.s， 1H)ppm ；C NMR(100MHz， CDCl3)d ＝ 101.4， 111.5， 119.7， 20.6， 122.5， 123.2(2C)， 124.8(2C)， 128.0， 135.1， 137.6， 138.2， 145.6pm， MS(EI， m/ + z) ： 238[M ].
实施例 9 ： 2-(4- 甲氧基苯基 ) 吲哚 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入对甲氧基苯 1 乙炔 0.6mmol(79.2mg)， 得白色固体， 产率 93％。 H NMR(400MHz， CDCl3)d ＝ 3.82(s， 3H)， 6.77(s， 1H)， 6.97-7.13(m， 4H)， 7.31(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.76(d， 13 J ＝ 8.6Hz， 2H)， 10.81(br.s， 1H)ppm ；C NMR(100MHz， CDCl3)d ＝ 56.1， 97.4， 111.3， 113.5(2C)， 119.3， 119.7， 20.9， 123.9， 126.0(2C)， 128.5， 136.6， 137.9， 158.8ppm， MS(EI， + m/z) ： 223[M ].
实施例 10 ： 5- 溴 -2- 苯基吲哚 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入 2- 碘 -5 溴苯 1 胺 0.5mmol(148.5mg)， 得浅黄色固体， 产率 95 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3) ： d ＝ 6.70(1H， s)， 7.22-7.29(2H， m)， 7.31(1H， t， J ＝ 7.5Hz)， 7.42(2H， t， J ＝ 7.7Hz)， 7.64(2H， d， J＝ 13 7.8Hz)， 7.69(1H， s)， 8.31(1H， br)ppm ；C NMR(100MHz， CDCl3)d ＝ 100.1， 111.5， 119.3， 122.0， 123.5(2C)， 125.6， 126.3(2C)， 126.6， 127.7， 132.3， 133.2， 134.7ppm ； MS(EI， m/z) ： + 271[M ].
实 施 例 11 ： 5- 甲 基 -2 苯 基 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 只是加入 1 2- 碘 -4- 甲基苯胺 0.5mmol(116.5mg)， 得白色固体， 产率 89 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3) d ＝ 2.51(s， 3H)， 6.78(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 1.1Hz， 1H)， 7.31-7.35(m， 2H)， 13 7.431-7.51(m， 3H)， 7.61-7.66(m， 2H)， 8.21(br.s， 1H) ；C NMR(100MHz， CDCl3)d ＝ 22.5， 101.0， 109.5， 120.3， 123.0， 124.5(2C)， 127.6， 129.3(2C)， 129.6， 129.7， 132.3， 135.1， + 137.6ppm ； MS(EI， m/z) ： 207[M ].
实 施 例 12 ： 6- 硝 基 -2 苯 基 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 只是加入 1 2- 碘 -5- 硝基苯胺 0.5mmol(132.0mg)， 得黄色固体， 产率 91 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3) d ＝ 7.10(d， J ＝ 1.1Hz， 1H)， 7.41(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.49(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.63(d， 13 J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.79-7.86(m， 3H)， 8.23(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 10.51(br.s， 1H)ppm ； C NMR(100MHz， CDCl3)d ＝ 99.8， 106.8， 114.1， 120.2， 125.5(2C)， 128.6， 129.3(2C)， 130.5， + 133.5， 134.8， 141.7， 143.5ppm ； MS(EI， m/z) ： 238[M ].
实施例 13 ： 6- 氯 -2 苯基吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入 2- 碘 -5- 氯 1 苯 胺 0.5mmol(126.5mg)， 得 白 色 固 体， 产 率 90 ％。 H NMR(400MHz， CDCl3)d ＝ 6.79(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.31-7.46(m， 4H)， 7.51(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 13 7.59-7.66(m， 2H)， 8.34(br.s， 1H)ppm ；C NMR(100MHz， CDCl3)d ＝ 99.8， 110.5， 121.1， 121.3 ， 125.0(2C) ， 127.9 ， 128.1 ， 129.0(3C) ， 131.7 ， 137.2 ， 138.4ppm ； MS(EI ， m/z) ： + 227[M ].
实施例 14 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入 2- 溴苯胺 0.05mmol(86mg)， 产率 68％。
实施例 15 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入 2- 氯苯胺 0.05mmol(63.5mg)， 产率 42％。
实 施 例 16 ： 2-( 苯 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 加 入 2- 碘 苯 胺 0.05mmol(109.5mg)， 只是没有加入相转移催化剂， 反应时间延长至 24 小时， 产率 53％。
实 施 例 17 ： 2-( 苯 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 加 入 2- 碘 苯 胺 0.05mmol(109.5mg)， 只是没有加入相转移催化剂， 反应时间延长至 30 小时， 产率 81％。
实施例 18 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是加入氢氧化钾 0.05mmol(28mg)， 产率 95％。
实 施 例 19 ： 2-( 苯 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 只是加入三乙胺 0.05mmol(55mg)， 产率 55％。
实施例 20 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是在室温条件下反应 24 小时， 产率 23％。
实施例 21 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是在 60℃条件下反应24 小时， 产率 78％。
实施例 22 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是在 100℃条件下反应 10 小时， 产率 76％。
实施例 23 ： 2-( 苯基 ) 吲哚的制备 ： 制备方法同实施例 1， 只是在 140℃条件下反应 10 小时， 产率 89％。
实 施 例 24 ： 2-( 苯 基 ) 吲 哚 的 制 备 ： 制 备 方 法 同 实 施 例 1， 只是加入苯乙炔 0.5mmol(51mg)， 加入邻碘苯胺 0.6mmol(131.4mg) 产率 89％。