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实例：

实例1

(R)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

外消旋合成和手性分离

a)(3，5-二苄氧基-苯基)-乙酸甲酯

在N₂下将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0.385mol)、苄基溴(137mL，1.16mol)、碳酸钾(160g，1.16mol)和DMF(1.5L)的混合物于室温下机械搅拌过夜。将所得的反应混合物在搅拌下倒入1.5L的冰水混合物中。过滤获得沉淀，随即使用庚烷对其进行洗涤以去除苄基溴，得到棕色固体状标题化合物(123.7g)，将此固体风干后用于下一步反应。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，5.05(s，4H)，6.60(s，3H)，7.35-7.50(m，10H)；C23H22O4(M+H)计算值363.15，测定值363。

b)3-(苄氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯

取上一步获得的(3，5-二苄氧基-苯基)-乙酸甲酯(50g，1.38摩尔)与NaOH(6.6g，1.65摩尔)溶于1L EtOH中制成溶液，在存在10％Pd-C的情况下将此溶液在Parr摇动器中进行氢化，直到消耗一当量的氢为止。用浓HCl对此混合物进行酸化，然后去除催化剂和溶剂，得到油状残余物。粗产物通过ISCO硅胶柱色谱法(ISCO)进行纯化，使用EtOAC-庚烷作为洗脱液(洗脱梯度为10％到75％的EtOAc)，纯化后得到25克(产率65％)标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.15-1.20(t，3H)，3.4-(s，2H)，4.05-4.1(q，2H)，4.9(s，2H)，5.5(s，1H)，6.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.207.35(m，5H)；C17H18O4(M+H)计算值287.3，测定值287。

c)(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯

将吡啶(62.5mL，0.78mol)加到上一步获得的3-(苄氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯(74.4g，0.26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。将此混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(65.6mL，0.39mol)，加入时间为1.5小时，保持内部温度在5℃以下，再在0℃下搅拌0.5小时。将此反应混合物倒入1N HCl(420mL)与冰(105g)的混合物中，并搅拌0.5h。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将各级分合并，用水(2×100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩获得微红色液体(108g)，此液体无需进一步纯化直接进行下一步骤。

C18H17F3O6S(M+H)计算值419.07，测定值419.1。

d)(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯

在室温下，在N₂吹扫下，机械搅拌上一步获得的(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯(108g，0.26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.1L)和Na₂CO₃水溶液(2M，129mL，0.26mol)的混合物10分钟。向此体系中加入Pd(Ph₃)₄(480mg，0.42mmol)并加热回流(95℃)2.5小时。用EtOAc(0.5L)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO₃水溶液(3×200mL)和盐水(2×200mL)进行洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机级分，并在真空中浓缩。将粗混合物通过ISCO柱色谱法进行纯化，得到(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.26(t，3H)，3.66(s，2H)，4.17(q，2H)，5.12(s，2H)，6.99(s，1H)，7.12(s，2H)，7.34-7.49(m，5H)，7.67(s，4H)；C24H21F3O3(M+H)计算值415.14，测定值415.2。

e)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酸乙酯

在-78℃下向化合物1d(4.9g，11.8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入Li[N(SiMe₃)₂](1N的THF溶液，14.2mL，14.2mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入3-溴-2-甲基-丙烯(1.25mL，12.4mmol)。将此溶液缓慢升温至-35℃，并在-35℃下搅拌0.5小时。用NH₄Cl饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。使有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并采用柱色谱法进行纯化，得到透明油状化合物1e(5.1g，92％)；NMR¹(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.19-1.29(m，3H)，1.74(s，3H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，3.83(m，1H)，4.11(m，2H)，4.72(s，1H)，4.77(s，1H)，5.12(s，2H)，7.03(s，1H)，7.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.67(s，4H)；C28H27F3O3(M+H)计算值469.19，测定值469。

f)2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯

将化合物1e(5.1g，10.9mmol)、10％Pd/C(500mg)在EtOH(50mL)中形成的混合物在H₂(40psi)下于Parr摇动器中氢化20小时。所得反应混合物使用硅藻土垫(celite pad)进行过滤，浓缩滤液得到透明油状化合物1f(4.2g，100％)，1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.67(t，J＝7.7Hz，1H)，4.10-4.29(m，2H)，6.91(s，1H)，6.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.65(s，4H)；C21H23F3O3(M+H)计算值381.16，测定值381。

g)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

向化合物1f(4g，10mmol)的DMF溶液加入碳酸铯(4.89g，15mmol)，然后加入3，5-二氟苄基溴(3.18g，15mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后用水进行猝灭。用EtOAc萃取该水溶液。洗涤、干燥有机层，并蒸发得到残余物(5g)。然后将粗产物溶于1N KOH的MeOH(3当量)溶液中，在室温下过夜。用浓HCl酸化该溶液，然后用EtOAc进行萃取。接着用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥后，于旋转蒸发器上蒸发，得到粗产物。将粗产物用庚烷研碎，得到4.3g(产率91％)(R)和(S)产物。

使用Chiralpak AD柱，用含0.1％甲酸的甲醇和乙腈作为洗脱液，通过色谱分离法拆分对映体，分别得到(R)对映体即化合物1和(S)对映体即化合物2。

测量发现(R)对映体在MeOH中旋光度为-27.29度，(S)对映体在MeOH中旋光度为+25.2度。绝对立体化学中心是通过与下述合成材料相关连来进行指派。

(R)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基戊酸的手性合成

h)5-苄氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸

向(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(实例1d，120g，0.29mol)的THF(1.2L)溶液中加入水(240mL)、LiOH·H2O(16g，0.32mol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤该溶液并在真空中浓缩除去THF。加入2N的HCl水溶液，将所得的粘稠液体酸化至pH 2，然后在室温下机械搅拌此白色悬浮液1小时。过滤后，回收潮湿的白色产物，然后将其溶解在EtOAc(500mL)中。将有机层与水分离，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩，得到(5-苄氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(105g，94％)。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ3.64(s，2H)，5.18(s，2H)，7.02(s，1H)，7.24(d，2H)，7.34-7.50(m，5H)，7.81(d，2H)，7.89(d，2H)，12.25(bs，0.6H)；C22H17F3O3(M+H)计算值387.11，测定值387.1。

i)4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮

在-78℃下，向机械搅拌下的上一步所得的(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(20g，52mmol)的THF(104mL)溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(6.3mL，57mmol)和三甲基乙酰氯(7.0mL，57mmol)，并保持内部温度在-70℃以下。在-78℃下搅拌此混合物15分钟，在0℃下搅拌1小时。过滤掉白色固体，将含有混合的酸酐的滤液冷却回到-78℃，以进行后续的反应。在另外的烧瓶中，于-78℃下向(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9.6g，54.4mmol)的THF(109mL)溶液中逐滴加入nBuLi(1.6M的己烷溶液，34mL，54.4mol)，保持内部温度在70℃以下，并搅拌45分钟。将该金属化手性助剂在-78℃下通过导管加入盛有酸酐溶液的反应烧瓶中。搅拌反应物，让其在1.5小时内升温到0℃。在0℃下进一步搅拌所得的混合物30分钟，通过加入过量的饱和NH₄Cl水溶液进行猝灭。用EtOAc(200mL)稀释该溶液，并采用饱和NaHCO₃水溶液(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤有机相。用MgSO₄干燥该溶液，并真空除去溶剂。由ISCO硅胶柱色谱法纯化粗料，得到20.3g(72％)白色固体状4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.76(dd，1H)，3.26(dd，1H)，4.19(m，2H)，4.35(q，2H)，4.69(m，1H)，5.13(s，2H)，7.04-7.46(m，13H)，7.67(s，4H)；C32H26F3NO4(M+H)计算值546.18，测定值546.3。

j)4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮

在-78℃下，向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮(6.0g，11.00mmol)在干燥THF(22mL)中形成的无色溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)(1M的THF溶液，12.11mL，12.11mmol)，保持内部温度在-75℃以下。在-78℃下搅拌所得的红色溶液30分钟。向此溶液中加入3-溴-2-甲基丙烯(4.44mL，44mmol)，保持温度在-75℃以下。当添加快完成时，反应混合物变成绿色。此时，迅速移去干冰浴，并更换为冰水浴，完成添加。再在0℃下搅拌反应混合物30分钟，用饱和NH₄Cl水溶液进行猝灭。用EtOAC(100mL)稀释该体系，使用饱和NaHCO₃水溶液(3×50mL)洗涤有机相，并对有机相进行干燥(MgSO₄)。在真空中除去溶剂，用ISCO硅胶柱对粗混合物进行纯化，得到4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮(6.3g，95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.80(s，3H)，2.46(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.32(dd，1H)，4.08(m，2H)，4.59(m，1H)，4.80(d，2H)，5.13(s，2H)，5.48(dd，1H)，7.11(d，2H)，7.21-7.49(m，11H)，7.67(s，4H)；C36H32F3NO4(M+H)计算值600.23，测定值600.3。

k)4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮

向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮(6.7g，11.2mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入10％Pd/C(670mg，10重量％)。将此黑色悬浮液在5-50psi下过夜氢化。使用硅藻土垫过滤混合物，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(5.4g，93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.94(d，3H)，0.98(d，3H)，1.54(m，1H)，1.74(m，1H)，2.12(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.11(m，2H)，4.62(m，1H)，5.25(t，1H)，6.97(m，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.67(s，4H)；C29H28F3NO4(M+H)计算值512.20，测定值512.3。

l)4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮

在0℃下，在5分钟内，向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(18.77g，36.73mmol)的乙腈(184mL)溶液中分批加入1-溴甲基-3，5-二氟代苯(7.13mL，55.10mmol)和Cs₂CO₃(23.94g，73.46mmol)。在室温下搅拌所得的白色悬浮液2小时。过滤除去白色固体，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮。

m)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

向4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(23.40g，36.73mmol)的THF(180mL)溶液中加入水(60mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中逐滴加入LiOH·H2O(1.54g，36.73mmol)和30％的H₂O₂(16.65mL，146.92mmol)，保持内部温度在5℃以下。在0℃下，搅拌所得的浑浊溶液20分钟。加入1.5M的Na₂SO₃水溶液(97.9mL，146.92mmol)，以猝灭过量的H₂O₂，然后在室温下搅拌15分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×200mL)萃取水层，通过MgSO₄干燥，并在真空中浓缩，得到粗混合物，将此粗混合物通过ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(R)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(12.25g，70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.93(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.72(t，1H)，5.09(s，2H)，6.76(m，1H)，6.98(m，3H)，7.07(t，1H)，7.17(s，1H)，7.66(m，4H)；C26H23F5O3(M+H)计算值479.45，测定值479.2。

实例2

(S)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮

此标题化合物由4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮按照与实例1步骤(k)相同的合成工艺制备而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.94(d，3H)，0.98(d，3H)，1.54(m，1H)，1.74(m，1H)，2.12(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.11(m，2H)，4.62(m，1H)，5.25(t，1H)，6.97(m，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.67(s，4H)；C29H28F3NO4(M+H)计算值512.20，测定值512.3。

b)4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮

在室温下，向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(0.40g，0.78mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入1-溴甲基-3，5-二氟代苯(0.243g，1.17mmol)和Cs₂CO₃(0.508g，1.56mmol)。搅拌所得的白色悬浮液1小时。过滤除去白色固体，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮。

c)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

向上一步所得的4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(0.425g，0.67mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(3.5mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中逐滴加入LiOH·H2O(0.028g，0.67mmol)和30％的H₂O₂(304mL，2.68mmol)，保持内部温度在5℃以下。在0℃下，搅拌所得的浑浊溶液20分钟。加入1.5M的Na₂SO₃水溶液(1.79mL，2.68mmol)，以猝灭过量的H₂O₂，然后在室温下搅拌5分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×25mL)萃取水层，并将其干燥(MgSO₄)。在真空中浓缩所得混合物，然后由ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(S)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(0.295g，92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.93(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.72(t，1H)，5.09(s，2H)，6.76(m，1H)，6.98(m，3H)，7.07(t，1H)，7.17(s，1H)，7.66(m，4H)；C26H23F5O3(M+H)计算值479.45，测定值479.2。

实例3

(R)-2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)4-苄基-3-{2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮

向4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(在实例1步骤(k)中制备)(0.400g，0.78mmol)的乙腈(3.9mL)溶液中加入1-溴甲基-4-氟-2-三氟甲基苯(0.181mL，1.17mmol)和Cs₂CO₃(0.508g，1.56mmol)。在室温下搅拌所得的白色悬浮液1小时。过滤除去白色固体，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-{2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮。

b)2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

向上一步所得的4-苄基-3-{2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(0.535g，0.78mmol)的THF(9mL)溶液中加入水(3mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH·H2O(33mg，0.78mmol)和30％的H₂O₂(0.354mL，3.12mmol)，并在0℃下搅拌20分钟。加入1.5M的Na₂SO₃水溶液(2.08mL，3.12mmol)，以猝灭过量的H₂O₂，然后在室温下搅拌5分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得的液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并将其干燥(MgSO₄)。在真空中浓缩此混合物以得到粗混合物，然后将此粗混合物通过ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(R)-2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(310mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.92(d，6H)，1.52(m，1H)，1.71(m，1H)，1.99(m，1H)，3.73(t，1H)，5.27(s，2H)，6.98(bs，1H)，7.06(bs，1H)，7.17(bs，1H)，7.29(m，1H)，7.42(m，1H)，7.68(m，5H)；C27H23F7O3(M+H)计算值529.46，测定值529.2。

实例4

2-[4′-氯-5-(3，5-二氟-2-苄氧基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)2-(3，5-双苄氧基-苯基)-4-甲基-4-戊烯酸甲酯

在-78℃和氮气气氛下，在12分钟内，将2M LDA的THF-庚烷-乙苯溶液(21.5mL，43.0mmol)逐滴加入到搅拌下的(3，5-双苄氧基苯基)乙酸甲酯(在实例1步骤(a)中制备)(13.0g，35.9mmol)的THF(80mL)溶液。将温度再维持在-70℃以下50分钟，然后一次性加入3-溴-2-甲基丙烯(4.0mL，39.7mmol)，并将反应混合物升温至0℃。2小时后，在真空中浓缩该混合物，用饱和的NH₄Cl水溶液(100mL)进行稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，并将其干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩，然后采用快速柱色谱法(硅胶，0-10％EtOAc的石油醚溶液)进行纯化，得到黄色油状标题产物(14.1g，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.42-7.25(m，10H)，6.58(s，2H)，6.52(s，1H)，5.02(s，4H)，4.74(s，1H)，4.66(s，1H)，3.74(t，1H)，3.64(s，3H)，2.79(dd，1H)，2.38(dd，1H)，1.70(s，3H)。

b)2-(3-苄氧基-5-羟基-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯

在N₂下，向中间体4a(20g，48mmol)、NaOH(2.3g，57mmol)于EtOH(500mL)中的混合物中加入0.5g Pd-C(含10％钯的载钯活性炭)，使该混合物在40psi下进行氢化30分钟，此时LC/MS指示原料已消耗完。滤出催化剂并蒸发掉EtOH。通过柱色谱法(0-40％EtOAc/庚烷)得到了11.8g(产率75％)无色油状物，其为甲酯和乙酯与未还原的双键酯的混合物。MH⁺341(具有未还原的双键的乙酯)；343(具有还原的异丙基支链的乙酯)；327(具有未还原的双键的甲酯)。

c)2-[3-苄氧基-5-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-4-甲基-戊酸乙酯

将步骤4b获得的混合物(5g，15mmol)、K₂CO₃(4.1g，30mmol)和3，5-二氟苄基溴(2.9mL，22mmol)的DMF(70mL)溶液加热至80℃，维持一小时。真空除去DMF，将所得粗产物由柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)进行纯化，得到4.5g产物(产率66％)。MH⁺453.1和其他分子离子(甲酯以及相应的烯烃)。

d)2-[3-(3，5-二氟-苄氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-4-甲基-戊酸乙酯

在N₂下，向中间体4c(4.5g，10mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入0.45g Pd-C(含10％钯的载钯活性炭)；使该混合物在20psi下进行氢化2小时。滤出催化剂，并蒸发掉MeOH。通过柱色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)得到3.0g无色油状酚。将所得的酚溶于50mL DCM中，并冷却至0℃，然后加入吡啶(2mL，40mmol)和三氟甲磺酸酐(2mL，12mmol)。在0℃下搅拌此溶液一小时，然后将其倒入1N HCl溶液(20mL)中，用DCM(200mL)萃取，并用NaHCO₃/NaCl水溶液洗涤。用Mg₂SO₄干燥DCM层，并进行蒸发，得到4.0g黄色油状物(两个步骤产率78％)。MH⁺511.2

e)[4′-氯-5-(3，5-二氟-苄氧基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯

将3-三氟-4-氯苯硼酸(3.6g，16mmol)、三氟甲磺酸酯4d(4g，7.8mmol)、(PPh₃)₄Pd(0.5g，0.4mmol)、K₂CO₃(2.2g，16mmol)于甲苯/EtOH/H₂O(20/10/5mL)中的溶液置于密封的反应管中，加热至80℃，维持一小时。加入EtOAc(200mL)并用盐水洗涤。用Mg₂SO₄干燥EtOAc层，并进行蒸发。通过柱色谱法(0-20％/EtOAc/己烷)得到3.05g无色油状物(74％)。MH⁺541.3

f)[4′-氯-5-(3，5-二氟-2-苄氧基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将中间体4e(3g，5.5mmol)、1N NaOH(16mL)于THF/MeOH(50/50mL)中的溶液在室温下搅拌一天。浓缩该溶液，并加入EtOAc(500mL)。用1N HCl和盐水洗涤之后，用Mg₂SO₄干燥EtOAc层，并进行蒸发。使用柱色谱法(0-30％/EtOAc/己烷)得到2.7g白色固体(71％)。随后将此固体溶于EtOAc(100mL)中，并加入到1N NaOH(5.26mL，5mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后真空除去溶剂，得到钠盐形式的化合物。MH⁺513.2(弱峰)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ0.94(d，6H，J＝6.51Hz，δ1.5-1.67(m，2H)，δ1.9-2.0(m，1H)，δ3.67(t，1H，J＝7.85Hz，δ5.2(s，2H)，δ6.89(m，1H)，δ7.1(m，4H)，δ7.27(s，1H，δ7.68(d，1H，J＝8.42Hz，δ7.85(m，1H，δ7.97(d，1H，J＝2.0Hz)。

实例5

2-(3，5-二氟-4”-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-基)-4-甲基-戊酸

a)4-甲基-2-(5-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

在N₂下向化合物1f即2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(2.8g，7.36mmol)和N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)(3.16g，8.83mmol)于THF(30mL)中的溶液加入Et₃N(2.05mL，14.7mmol)。将反应混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将溶液浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到无色浓稠的油状标题化合物(3.7g，98％)；¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm  0.94(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.22-1.28(m，3H)，1.46-1.52(m，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.06(m，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，4.10-4.21(m，2H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.75(m，4H)；C22H22F6O5S(M+H)计算值513.11，测定值513。

b)2-(3，5-二氟-4”-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-基)-4-甲基-戊酸

将化合物5a(50mg，0.098mmol)、3，5-二氟苯硼酸(23mg，0.146mmol)、Pd(PPh₃)₄(23mg，0.0196mmol)和Na₂CO₃(2N水溶液，0.098mL，0.196mmol)于DME(1mL)中的混合物在85℃下加热3小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。

将上述中间体和NaOH溶液(2N水溶液，0.147mL，0.294mmol)于THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时，并浓缩。加入CH₂Cl₂和水，用1N HCl酸化该混合物。分离有机相，用CH₂Cl₂萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到30mg(69％，2步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.88(dd，J＝6.60，3.18Hz，6H)，1.43-1.50(m，1H)，1.66(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.92-1.98(m，1H)，3.76(t，J＝7.83Hz，1H)，6.87(tt，J＝9.08，2.29Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.55(d，J＝1.47Hz，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.66-7.72(m，3H)，7.79(d，J＝8.07Hz，2H)。

实例6

2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸

a)2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-乙基-戊酸甲酯

通过将4-甲基-2-(5-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯即化合物5a与3-氟-4-三氟甲氧基苯基硼酸在化合物5b制备步骤中所述的条件下偶合制备标题化合物，产率为53％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃Cl.δ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃.δ7.73(br，s，4H)，7.63(t，1H)，7.57(t，1H)，7.51(t，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，2H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.07(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，0.95(d，6H)。

b)2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-乙基-戊酸

将上一步所得的2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-乙基-戊酸甲酯(20mg)的THF(1mL)溶液、10％LiOH的MeOH(0.3mL)溶液和H₂O(0.3mL)的混合物在30℃下搅拌3小时。将溶液在真空中浓缩，用H₂O稀释，并用浓HCl酸化。用DCM萃取水溶液，并通过聚四氟乙烯过滤器过滤。将溶液在真空中浓缩，得到固体残余物。采用反相制备型HPLC(MeCN，H₂O)纯化固体，得到标题产物(11mg，44％)。

¹H-NMR(CD₃Cl；400MHz)：δ7.70(br.s，4H)，7.61(t，1H)，7.55(t，1H)，7.51(t，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，2H)，3.79(m，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H)，1.55(m，1H)，0.93(d，6H)。

实例7

(R)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸

a)三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯

向4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(32g，62.6mmol)(得自实例1k的中间体)的二氯甲烷(170mL)溶液中加入吡啶(15.0mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(16mL，94mmol)，保持内部温度在5℃以下，再在0℃下搅拌0.5小时。将此反应混合物倒入1N HCl(100mL)与湿冰(25g)的混合物中，并搅拌0.5小时。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将各级分合并，用水(2×100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩，得到微红色液体，用ISCO柱色谱法纯化该液体，得到三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯(34g，84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.96(d，3H)，0.98(d，3H)，1.52(m，1H)，1.77(m，1H)，2.13(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.67(m，1H)，5.33(t，1H)，7.20-7.38(m，7H)，7.70(m，5H)；C30H27F6NO6S(M+H)计算值644.15，测定值644.2。

b)4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮

在室温下，在N₂吹扫下，将上一步所得的三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯(4.03g，6.27mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.34g，7.05mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(24mL)和Na₂CO₃水溶液(2M，3.2mL，6.4mmol)的混合物搅拌10分钟。向此体系中加入Pd[P(C₆H₅)₃]₄(1.45g，1.25mmol)并加热回流(95℃)1小时。用EtOAc(50ml)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO₃水溶液(3×50mL)和盐水(2×50mL)进行洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(3.2g，79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.17(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.39(dd，1H)，4.12(m，2H)，4.65(m，1H)，5.35(t，1H)，7.22-7.37(m，5H)，7.68-7.76(m，11H)；C36H31F6NO3(M+H)计算值640.22，测定值640.3。

c)(R)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸

向上一步所得的4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(3.66g，5.7mmol)的THF(24mL)溶液中加入水(8mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH·H₂O(240mg，5.7mmol)和30％的H₂O₂(1.95mL，17.2mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。加入1.5M的Na₂SO₃水溶液(11.5mL，17.2mmol)，以猝灭过量的H₂O₂，然后在室温下搅拌10分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得的液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并进行干燥(MgSO₄)。将混合物在真空中浓缩，并通过ISCO硅胶柱色谱法纯化，得到(R)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸(2.5g，92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.96(d，6H)，1.59(m，1H)，1.79(m，1H)，2.08(m，1H)，3.83(t，1H)，7.58(d，2H)，7.69(t，1H)，7.72(s，8H)；C26H22F6O2(M+H)计算值481.15，测定值481.2。

实例8

(S)-2-(4，4″-双三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸

a)三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯

本标题化合物由4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(中间体2a)按照与化合物7a相同的合成步骤制备而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.96(d，3H)，0.98(d，3H)，1.52(m，1H)，1.77(m，1H)，2.13(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.67(m，1H)，5.33(t，1H)，7.20-7.38(m，7H)，7.70(m，5H)；C30H27F6NO6S(M+H)计算值644.15，测定值644.2。

b)4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮

本标题化合物由得自上一步的三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯按照与化合物7b相同的合步骤制备而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.17(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.39(dd，1H)，4.12(m，2H)，4.65(m，1H)，5.35(t，1H)，7.22-7.37(m，5H)，7.68-7.76(m，11H)；C36H31F6NO3(M+H)计算值640.22，测定值640.3。

c)(S)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸

本标题化合物由得自上一步的4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮按照与化合物7相同的合成步骤制备而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.96(d，6H)，1.59(m，1H)，1.79(m，1H)，2.08(m，1H)，3.83(t，1H)，7.58(d，2H)，7.69(t，1H)，7.72(s，8H)；C26H22F6O2(M+H)计算值481.15，测定值481.2。

实例9

2-[5-(3，5-二氟-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将化合物5a(50mg，0.098mmol)、3，5-二氟苯胺(20mg，0.156mmol)、Pd(OAc)₂(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(35mg，0.088mmol)和叔丁醇钠(NaOt-Bu)(11.3mg，0.12mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物加热至85℃，维持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。将上面得到的中间体和NaOH(2N水溶液，0.147mL，0.294mmol)于THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时，然后浓缩。加入CH₂Cl₂和水，用1N HCl酸化所得混合物。分离有机相，用CH₂Cl₂萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到38mg(84％，2步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.91-1.00(m，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.99(dd，J＝7.83，5.87Hz，1H)，3.71(t，J＝7.70Hz，1H)，6.01(brs，1H)，6.30-6.40(m，1H)，6.50-6.60(m，2H)，7.13(d，J＝1.71Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.62-7.72(m，4H)；C25H22F5NO2(M+H)计算值464.16，测定值464。

实例10

4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-联苯-3-基]-戊酸

本标题化合物由4-三氟甲基苯胺和化合物5a在实例9中所述的条件下制备而得；¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.95(d，J＝6.36Hz，6H)，1.57(dt，J＝13.27，6.69Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.96-2.05(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)7.50(d，J＝8.56Hz，2H)7.62-7.72(m，4H)；C26H23F6NO2(M+H)计算值496.16，测定值496。

实例11

2-[5-(4-异丙基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

本标题化合物由4-异丙基苯胺和化合物5a在实例9中所述的条件下制备而得；NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.87-0.98(m，6H)，1.20-1.31(m，6H)，1.52-1.63(m，1H)，1.72(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.94-2.05(m，1H)，2.88(dt，J＝13.69，6.85Hz，1H)，3.67(t，J＝7.70Hz，1H)，6.99-7.10(m，4H)，7.11-7.20(m，3H)，7.59-7.69(m，4H)；C28H30F3NO2(M+H)计算值470.22，测定值470。

实例12

(R)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮

向密封管中的三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯(化合物7a，4.84g，7.53mmol)的甲苯(38mL)溶液中加入2，5-双-三氟甲基苯胺(1.42mL，9.04mmol)、[1，1′]联二萘-2-基-二叔丁基-磷烷(300mg)0.75mmol)、Pd(OAc)₂(169mg，0.75mmol)和KOtBu(7.53mL，1.0M THF溶液，7.53mmol)。将反应混合物加热至120℃维持1小时。向混合物中各加入另一份[1，1′]联二萘-2-基-二叔丁基-磷烷(300mg，0.75mmol)、Pd(OAc)₂(169mg，0.75mmol)和KOtBu(3.77mL，1.0M THF溶液，3.77mmol)，并再加热1小时。将该体系冷却至室温，并通过缓慢加水进行猝灭。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机相。干燥(Na₂SO₄)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(2.32g，43％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.65(m，1H)，5.28(t，1H)，6.32(s，1H)，7.17-7.40(m，9H)，7.59(s，1H)，7.69(m，5H)；C37H31F9N2O3(M+H)计算值723.22，测定值723.3。

b)(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

向得自上一步的4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(2.55g，3.53mmol)的THF(15mL)溶液中加入水(5mL)。将反应混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH·H2O(148mg，3.53mmol)和30％的H₂O₂(1.20mL，10.59mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。加入1.5M的Na₂SO₃水溶液(7.06mL，10.59mmol)，以猝灭过量的H₂O₂，然后在室温下搅拌10分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得的液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并进行干燥(MgSO₄)。在真空中浓缩该混合物，并用ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(R)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(1.15g，58％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.94(d，6H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.00(m，1H)，3.74(t，1H)，6.32(s，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.60(s，1H)，7.67(m，5H)；C27H22F9NO2(M+H)计算值564.15，测定值564.3。

实例13

4-甲基-2-{5-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸

a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-联苯-3-基]-戊酸乙酯

将化合物5a(50mg，0.098mmol)、4-三氟甲基苯胺(25mg，0.156mmol)、Pd(OAc)₂(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在85℃下加热17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到标题化合物。

b)4-甲基-2-{5-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸

向上述苯胺酯中间体(40mg，0.076mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入MeI(0.048mL，0.76mmol)和Et₃N(0.032mL，0.228mmol)。将混合物加热至85℃维持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。

将上述中间体与NaOH溶液(2N水溶液，0.114mL，0.228mmol)在THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18h，并浓缩。加入CH₂Cl₂和水，并用1N HCl酸化所得混合物。分离有机相，并用CH₂Cl₂萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到30mg(60％，3步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.86(d，J＝6.60Hz，6H)，1.41-1.50(m，1H)，1.57-1.65(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，3.22(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，6.88(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17(d，J＝1.71Hz，1H)，7.30-7.39(m，4H)，7.62-7.72(m，4H)；C27H25F6NO2(M+H)计算值510.18，测定值510。

实例14

4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸

将化合物13a、1-碘代-3-甲基-丁烷和Cs₂CO₃的混合物按照实例13的步骤进行反应，然后通过酯水解得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.87-0.96(m，12H)，1.51-1.74(m，5H)，1.96(dt，J＝13.69，7.58Hz，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，3.80-3.86(m，2H)，6.92(d，J＝8.56Hz，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.70-7.78(m，4H)；C31H33F6NO2(M+H)计算值566.24，测定值566。

实例15

2-{5-[(4-氯苯基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

使用实例13a的反应条件，使化合物5a与4-氯苯胺反应；如实例14所述进行后续，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm0.78-0.89(m，12H)，1.41-1.53(m，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.83(dt，J＝13.51，7.55Hz，1H)，3.59(t，J＝7.83Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，6.91-6.96(m，3H)，7.04(s，1H)，7.11(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.63(s，4H)；C30H33ClF3NO2(M+H)计算值532.22，测定值532。

实例16

2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯

将2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物1f)(50mg，0.14mmol)、3-异丙苯基硼酸(45mg，0.27mmol)、醋酸铜(26mg，0.14mmol)、三乙胺(57μL，0.4mmol)和粉状分子筛在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌2天。在真空中浓缩反应混合物。用快速色谱法(EtOAc∶石油醚)进行纯化，得到标题化合物(32mg，48％)。

b)2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将得自上一步的2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(33mg，0.07mmol)、THF(0.6mL)、10％LiOH水溶液(0.2mL)和MeOH(0.6mL)的混合物在30℃下搅拌3小时。将溶液浓缩，并用H₂O(1mL)稀释残余物，然后用浓HCl酸化。用DCM(3×1mL)萃取水溶液，并用PTFE过滤器过滤有机层。将溶液在真空中浓缩，得到固体残余物。用反相制备型HPLC(MeCN，H₂O)纯化固体，得到标题化合物(21.6mg，67％)。

¹H-NMR(CD₃Cl；400MHz)：δ7.64(dd，4H)，7.29-7.23(m，2H)，7.11(br.s，1H)，7.05(br.s)，7.00(dd，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.84(d，1H)，3.80-3.65(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.60-1.45(m，1H)，1.23(d，6H)，0.92(d，6H)。

实例17

4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3-基]-戊酸

a)2-(4′-氯-5-羟基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯

本标题化合物由化合物1c(在实例1步骤(d-f)中所述的条件下)用步骤(d)中的4-氯-5-三氟甲基苯基硼酸制备而得。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.84(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.04(s，1H)，6.92(m，1H)，6.86(m，1H)，4.98(br s，1H)，3.68(m，4H)，1.97(m，1H)，1.68(m，1H)，1.49(m，1H)，0.92(d，6H)；质谱(m/z，ESI)399(M-H)

b)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3-基]-戊酸甲酯

本标题化合物(50％产率)由2-(5-羟基-4′-氯-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(得自上一实例)和3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸在实例16步骤(a)中所述的条件下制备而得。

c)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3-基]-戊酸

本标题化合物(90％产率)由4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3-基]-戊酸甲酯(得自上一实例)在实例16步骤(b)中所述的条件下制备而得。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.28(d，1H)，7.05(m，4H)，6.82(d，1H)，3.59(t，1H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)，1.41(m，1H)，0.83(d，6H)。

实例18

2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯

本标题化合物由2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(在实例1步骤(f)中制备)和3-氟代，5-三氟甲苯硼酸在实例16步骤(a)中所述的条件下制备而得。

b)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

本标题化合物由2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(得自上一步)在实例16步骤(b)中所述的条件下制备而得。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(m，1H)，7.06(m，2H)，6.87(dt，2H，J＝9.6，2.3Hz)，3.71(t，1H，J＝7.8Hz)，1.95(m，1H)，1.71(m，1H)，1.50(m，1H)，0.90(dd，6H，J＝6.6，2.3Hz)。

实例19

2-[5-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将化合物5a(40mg，0.078mmol)、2，6-二氟-吡啶-4-硼酸(52.5mg，0.117mmol)、Pd(PPh₃)₄(18mg，0.0156mmol)和Na₂CO₃溶液(2N水溶液，0.078mL，0.156mmol)在DME(1mL)中的混合物加热至85℃维持3小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。

向上述中间体的THF-H₂O(1mL-0.3mL)溶液中加入LiOH·H₂O(32.8mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并浓缩。加入CH₂Cl₂和水，并用1N HCl酸化所得混合物。分离有机相，并用CH₂Cl₂萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到22mg(63％，2步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.83-0.92(m，6H)，1.48(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.57，7.83，7.70Hz，1H)，3.81(t，J＝7.83Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.70(ddd，J＝6.05，3.97，1.96Hz，4H)，7.78-7.88(m，3H)；C24H20F5NO2(M+H)计算值450.14，测定值450。

实例20

4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸

使用实例19的步骤，使化合物5a与5-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯反应，然后通过2N NaOH的H₂O和MeOH溶液水解，得到标题化合物；¹H NMR(400MHz，MeOD)δ0.88(ddd，J＝19.81，6.48，3.55Hz，6H)，1.49(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.70(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.93-2.04(m，1H)，3.81(t，J＝7.70Hz，1H)，7.71(ddd，J＝3.91，2.32，2.08Hz，3H)，7.83(d，J＝8.31Hz，2H)，8.04-8.14(m，3H)，8.22(t，J＝1.59Hz，1H)，8.89(s，1H)；C25H21F6NO2(M+H)计算值482.15，测定值482.1。

实例21

2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

a)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊-1-醇

在N₂下向经火焰干燥的3颈烧瓶中加入1-溴-3-甲基-丁烷(1.5g，9.9mmol)、镁屑(241mg，9.9mmol)、催化量的HgCl₂和干醚(12mL)。将反应混合物加热至40℃维持3小时，然后冷却，生成3-甲基-正丁基溴化镁。

向3，5-二氟-苯甲醛(300mg，2.11mmol)的THF(2mL)溶液中加入上述新制备的Grignard试剂的一半。将反应混合物搅拌17h，并在EtOAc与饱和NH₄Cl溶液之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到150mg(66％)透明油状标题化合物；¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.79-0.89(m，17H)1.50-1.60(m，8H)2.79-2.86(m，5H)6.88-6.97(m，3H)7.35(s，1H)7.37(dd，J＝6.11，1.71Hz，4H)；C12H16F2O(M+H)计算值215.12，测定值215.1。

b)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

将化合物21a(50mg，0.131mmol)、化合物1f(50mg，0.233mmol)、Ph₃P(61mg，0.233mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.047mL，0.233mmol)的THF(1.5mL)溶液在室温下搅拌24小时，并浓缩。用柱色谱法纯化残余物，得到乙酯中间体。

将乙酯中间体按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.83-0.92(m，12H)，1.22-1.32(m，1H)，1.36-1.48(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.79-2.00(m，3H)，3.56-3.66(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.82(d，J＝1.47Hz，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.05-7.09(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.63-7.68(m，2H)；C31H33F5O3(M+Na⁺)计算值571.23，测定值571.2。

实例22

2-[5-(3，5-二氯-苯甲酰)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

在85℃和CO气氛(使用充CO气体的气球)下，将化合物5a(100mg，0.195mmol)、3，5-二氯-苯基-硼酸(63mg，0.33mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(14.3mg，0.020mmol)、K₂CO₃(81mg，0.585mmol)和KI(97mg，0.585mmol)在苯甲醚(2mL)中的混合物加热24小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。

将上述酯中间体在实例13中所述的条件下水解，得到标题化合物；¹H NMR(400MHz，MeOD)δ0.96(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.53(ddd，J＝13.57，6.72，6.60Hz，1H)，1.77(ddd，J＝13.82，7.70，6.36Hz，1H)，2.00(dt，J＝13.51，7.67Hz，1H)，3.88(t，J＝7.83Hz，1H)，7.71-7.80(m，6H)，7.83-7.88(m，2H)，7.95-7.98(m，2H)；C26H21Cl2F3O3(M+H)计算值509.08，测定值509.1。

实例23

2-[5-(2-联苯-4-基-乙烯基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将化合物5a(60mg，0.117mmol)、反式-2-(4-联苯)-乙烯基-硼酸(45mg，0.199mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(10mg，0.0117mmol)和K₂CO₃(32.3mg，0.234mmol)在1，4-二噁烷-水(0.8mL-0.8mL)中的混合物加热至85℃维持15小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。

按照与实例13相同的水解方法将上述酯中间体水解，得到标题化合物；¹H NMR(400MHz，MeOD)δ0.88-0.99(m，6H)，1.57(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.09(m，2H)，3.80(t，J＝7.70Hz，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.42(t，J＝7.58Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.57-7.65(m，7H)，7.74(d，J＝9.05Hz，3H)，7.78-7.84(m，2H)；C33H29F3O2(M+H)计算值515.21，测定值515.2。

实例24

2-[5-(2-联苯-4-基-乙基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将化合物23(20mg，0.039mmol)、10％Pd/C(10mg)和MeOH(5mL)的混合物在H₂(40psi)下于Parr摇动器中氢化20小时。将所得的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物(19mg，98％)；¹H NMR(300MHz，MeOD)δ0.83-0.92(m，6H)，1.46(ddd，J＝13.38，6.59，6.41Hz，1H)，1.63(ddd，J＝13.75，7.16，6.97Hz，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.94-3.07(m，4H)，3.68(t，J＝7.72Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.25-7.33(m，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.50(d，J＝8.29Hz，2H)，7.57(d，J＝7.54Hz，2H)，7.64-7.71(m，4H)；C33H31F3O2(M+Na)计算值539.23，测定值539.2。

实例25

4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-联苯-3-基]-戊酸

将化合物5a(40mg，0.078mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，0.132mmol)、Pd(OAc)₂(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1′-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物加热至85℃维持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到酯中间体。

将上述酯中间体按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；¹H NMR(400MHz，MeOD)δ0.97(dd，J＝6.60，2.20Hz，6H)，1.56(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.75(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，2.02(dt，J＝13.69，7.70Hz，1H)，3.77(t，J＝7.70Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.71-7.79(m，4H)，7.81-7.92(m，3H)，8.05(s，1H)，8.24(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(s，1H)；C27H23F6NO3(M+H)计算值524.16，测定值524。

实例26

(R*)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-3-基}-联苯-3-基)-戊酸；(R*是指所绘出的立体化学结构尚未确定)

a)4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

向4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(在实例5步骤(a)中制备，1.26g，2.46mmol)的二甲氧基乙烷(16mL)溶液中加入3-吡啶硼酸(0.60g，4.9mmol)和2M Na₂CO₃(3.7mL)。将反应物除气，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.28g，0.35mmol)，再将反应物除气，并加热至80℃。2小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，再用盐水洗涤，干燥并过滤，得到粗产物。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到黄色油状标题化合物(1.0g，92％)。¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.96(d，J＝6.41Hz，6H)1.25(t，J＝7.16Hz，3H)1.49-1.59(m，1H)1.75(ddd，J＝13.75，7.16，6.97Hz，1H)2.08(dt，J＝13.56，7.72Hz，1H)3.77-3.84(m，1H)4.09-4.24(m，2H)7.40(dd，J＝7.54，5.27Hz，1H)7.55-7.62(m，2H)7.65-7.70(m，1H)7.70-7.77(m，4H)7.93(dt，J＝7.91，2.07Hz，1H)8.64(dd，J＝4.90，1.51Hz，1H)8.89(d，J＝1.88Hz，1H)；C₂₆H₂₆F₃NO₂(M+H)⁺计算值441.49，测定值442.3。

b)4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

将得自上一步的4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(1.0g，2.3mmol)、4N HCl/二氧杂环己烷(0.62mL，2.5mmol)在MeOH(75mL)中的溶液在40psi下用PtO₂(51mg，0.1mmol)进行氢化。通过硅藻土(celite)过滤反应产物，用MeOH洗涤，并在真空中浓缩。通过用Na₂CO₃处理并萃取到CH₂Cl₂中两次得到游离碱。将有机萃取物干燥、过滤并蒸发，得到黄色油状标题化合物(977mg，97％)。¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.85-0.96(m，6H)1.23(t，J＝7.16Hz，3H)1.49-1.56(m，1H)1.58-1.74(m，4H)1.81(td，J＝5.75，2.45Hz，1H)1.96-2.09(m，2H)2.62-2.77(m，3H)3.12(d，J＝12.43Hz，1H)3.21(d，J＝8.29Hz，1H)3.65-3.74(m，1H)4.06-4.21(m，2H)7.21(s，1H)7.31(s，1H)7.39(s，1H)7.62-7.71(m，4H)；C₂₆H₃₂F₃NO₂(M+H)+计算值447.53，测定值448.3。

c)1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇

向4-三氟甲基苯丙酮(1.0g，5.0mmol)的MeOH(25mL，0.20M)溶液中加入NaBH₄(187mg，5.0mmol)。在室温下3小时后，将反应产物在真空中浓缩，并在H₂O与CH₂Cl₂之间分配，然后干燥、过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(0.97g，96％)。¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.93(t，J＝7.54Hz，3H)1.71-1.85(m，2H)1.85-1.92(m，1H)4.69(td，J＝6.41，3.39Hz，1H)7.44-7.50(m，2H)7.61(d，J＝8.29Hz，2H)。

d)甲磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-丙酯

在0℃下，向得自上一反应的化合物26c(918mg，4.5mmol)在无水CH₂Cl₂(30mL，0.15M)中的溶液加入三乙胺(2.54mL，18mmol)和甲磺酰氯(1.0mL，13.5mmol)。移除冷水浴，在室温下搅拌反应物。完成反应后，用1N HCl将反应猝灭，用H₂O稀释并萃取。用H₂O和盐水洗涤有机层，干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状标题化合物。¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.98(t，J＝7.35Hz，3H)1.92(ddd，J＝13.47，7.16，6.88Hz，1H)2.08(dt，J＝14.41，7.30Hz，1H)2.80(s，3H)5.48-5.54(m，1H)7.50(d，J＝8.29Hz，2H)7.67(d，J＝7.91Hz，2H)

e)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基)]-哌啶-3-基}-联苯-3-基)-戊酸乙酯

向得自上一反应的化合物26d在DMF(4mL)中的溶液加入化合物26b(1.3g，4.5mmol)和Cs₂CO₃(2.0g，6.0mmol)。在室温下搅拌17小时后，将反应产物倒入EtOAc中，用NaHCO₃、H₂O(3X)和盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到两种非对映体的混合物。两种非对映体的α链(C-2)的立体化学结构暂时如所显示的那样指派；化合物A：¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.80(t，J＝6.97Hz，3H)0.87-0.96(m，6H)1.24(t，J＝6.97Hz，3H)1.43-1.67(m，4H)1.95-2.10(m，5H)2.40-2.60(m，3H)3.35-3.60(m，3H)3.69(dd，J＝8.29，6.78Hz，1H)4.05-4.21(m，2H)7.15(d，J＝4.90Hz，1H)7.29(d，J＝1.88Hz，2H)7.47(s，2H)7.57-7.76(m，6H)；C₃₆H₄₁F₆NO₂(M+H)⁺计算值633.71，测定值634.3。

化合物B：¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.73(t，J＝7.16Hz，1H)0.85-0.96(m，7H)1.18-1.28(m，3H)1.44-2.2(m，9H)2.88-2.96(m，4H)3.32-3.98(m，4H)4.06-4.22(m，2H)7.29(s，1H)7.41(s，1H)7.40-7.71(m，9H)；C₃₆H₄₁F₆NO₂(M+H)⁺计算值633.71，测定值634.3。

f)(R*)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-3-基}-联苯-3-基)-戊酸

将得自上一反应的化合物A(125mg，0.197mmol)溶于EtOH(10mL)和2M KOH(0.4mL，0.79mmol)中，并加热至78℃维持2小时，然后冷却并在真空中浓缩30分钟。用CH₂Cl₂和H₂O稀释浓缩液；用10％的柠檬酸将pH值调至约7，用CH₂Cl₂萃取有机层三次，干燥并过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到油状产物。¹H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.61(t，J＝7.16Hz，3H)0.79-0.89(m，6H)1.44-1.71(m，6H)1.91-2.20(m，3H)2.82-2.43(m，2H)2.75-2.89(m，1H)3.09(d，J＝10.17Hz，1H)3.32(d，J＝8.67Hz，1H)3.53-3.64(m，1H)3.88(td，J＝7.35，3.77Hz，1H)7.18-7.27(m，2H)7.43-7.52(m，3H)7.55-7.66(m，6H)；C₃₄H₃₇F₆NO₂(M+H)⁺计算值605.65，测定值606.2。

用1N HCl/醚浓缩该油状物，得到标题化合物的盐酸盐。

实例27

4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸

a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸乙酯

将6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯与化合物5a按照与实例5步骤(b)所述相同的Suzuki偶合步骤进行偶合，得到标题化合物；¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.79-0.90(m，6H)，1.11-1.22(m，3H)，1.42-1.52(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.76(t，J＝7.70Hz，1H)，4.02-4.13(m，2H)，7.57-7.62(m，3H)，7.64-7.71(m，4H)，7.86-7.98(m，3H)；C27H25F6NO2(M+H)计算值510.18，测定值510。

b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸乙酯

将化合物28a(970mg，1.9mmol)、PtO₂(43mg，0.19mmol)和4N HCl/二氧杂环己烷(0.524mL，2.17mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在H₂(20psi)下、在Parr摇动器中氢化1小时。将所得的反应混合物通过硅藻土垫进行过滤，浓缩滤液得到白色固体状标题化合物(971mg，99％)；¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δ0.81-0.96(m，6H)，1.19-1.33(m，4H)，1.46-1.60(m，3H)，1.67(dt，J＝13.66，6.92Hz，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.95(s，1H)，1.99-2.06(m，2H)，3.25-3.39(m，1H)，3.63-3.78(m，2H)，4.06-4.22(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.66-7.76(m，4H)；C27H31F6NO2(M+H)计算值516.23，测定值516。

c)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸

将化合物27a按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.79-0.89(m，6H)，1.45(dt，J＝12.90，6.55Hz，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.76-1.87(m，2H)，1.97(dd，J＝7.54，6.03Hz，1H)，2.01-2.11(m，2H)，2.13-2.24(m，1H)，3.75(t，J＝7.72Hz，1H)，4.34(d，J＝6.78Hz，1H)，4.48(dd，J＝10.17，3.77Hz，1H)，4.77(s，7H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)7.67-7.81(m，5H)；C25H27F6NO2(M+H)计算值488.19，测定值488.1。

实例28

4-甲基-2-{5-[1-(3-甲基-丁基)-6-三氟甲基-哌啶-2-基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸

将化合物27b(240mg，0.465mmol)和异戊醛(0.15mL，1.4mmol)在THF(4mL)中的混合物搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)₃(297mg，1.4mmol)。将反应混合物搅拌2天，然后在EtOAc与饱和NaHCO₃溶液中分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到白色固体状标题化合物的酯(180mg，69％)。

将上面得到的酯按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.54-0.60(m，3H)，0.62-0.67(m，3H)，0.86-0.94(m，6H)，1.17-1.28(m，4H)，1.41-1.54(m，2H)，1.69-1.77(m，4H)，1.95-2.06(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，3.24(ddd，J＝9.17，6.97，4.16Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.37，3.06Hz，1H)，3.73(td，J＝7.83，3.67Hz，1H)，7.34(d，J＝5.38Hz，1H)，7.42(d，J＝1.71Hz，1H)，7.53(d，J＝1.96Hz，1H)，7.65-7.72(m，4H)；C30H37F6NO2(M+H)计算值558.27，测定值558.2。

实例29

4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

a)2-(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯

按照文献的步骤(Chackal-Catoen，S.et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，7434)，将化合物5a(2.18g，4.21mmol)在19.5mL DMF中的溶液加入密封管中，并加入氰化锌(1.04g，8.84mmol)。用氩气将所得的悬浮液除气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.49g，0.421mmol)。将反应烧瓶放入预热到150℃的油浴中加热24小时。之后，冷却反应混合物，并加入饱和NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取水层三次。合并有机提取物，并用盐水洗涤五次。通过MgSO₄干燥并过滤后，将所得的溶液在真空中浓缩，得到2.05g金棕色油状物。用纯己烷到2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度作为洗脱液，在ISCO色谱系统上纯化该物质，得到0.93g(57％)无色油状2-(5-异氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。

MH⁺390.3

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.94(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.55(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，3.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.04-4.28(m，2H)，7.62-7.71(m，3H)，7.73(br s，1H)，7.74-7.79(m，3H)。

b)2-(5-氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯

按照文献的步骤(Suh，Y.-G.et al.J.Med.Chem.2005，18，7434)，将化合物29a(0.28g，0.719mmol)在Parr氢化瓶中溶于20mL乙醇中形成溶液。将溶液在冰中冷却，加入10％披钯碳(0.026g)和浓(12N)盐酸溶液(0.48mL)。将烧瓶在Parr氢化设备上在14.5psi下振摇5.25小时。反应结束后，用545助滤剂过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，得到奶油色固体。将该物质溶于二氯甲烷中，用饱和Na₂CO₃水溶液将所得的溶液洗涤两次。通过Na₂SO₄干燥并过滤后，在真空中浓缩所得的溶液，得到0.28g(定量产率)浅灰色油状2-(5-氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。

MH⁺394.4

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.93(br d，J＝6.2Hz，6H)，1.23(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.42-1.60(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)，1.95-2.12(m，1H)，2.40-2.85(br s，2H)，3.75(m，1H)，3.96(br s，2H)，3.96-4.23(br m，2H)，7.34(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.68(br s，4H)。

c)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯

向化合物29b(0.24g，0.610mmol)在10mL无水甲醇中的溶液加入异戊醛(0.058g，0.07mL，0.671mmol)。将溶液搅拌45分钟，然后加入硼氢化钠(0.046g，1.22mmol)。搅拌20小时后，将反应混合物在冰中冷却，并加入HCl(1N溶液，1mL)。将反应混合物搅拌1分钟，然后加入饱和Na₂CO₃水溶液，直到pH值呈碱性。用二氯甲烷将溶液萃取三次。合并有机萃取物，用饱和Na₂CO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并过滤。浓缩滤液，得到0.27g淡黄色玻璃体。在快速硅胶柱上用95∶4.5∶0.5 CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH进行纯化，得到0.25g(89％)无色油状4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯。

MH⁺464.4

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.89(d，J＝6.7Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.59(m，3H)，1.58-1.75(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.68(br t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(dd，J＝7.3，1.1Hz 1H)，3.87(s，2H)，3.96(br s，2H)，4.02-4.23(br m，2H)，7.32(br s，1H)，7.45(brd，J＝1.5Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.69(AB quartet，J＝9.1Hz，4H)。

d)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

向29c(0.037g，0.091mmol)在5mL无水二氯甲烷中的溶液加入3，4，5-三氟苯甲醛(0.029g，0.182mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。18小时后，将1N NaOH溶液加入反应混合物中。用二氯甲烷将所得的混合物萃取三次。合并有机萃取物，并用1N NaOH溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，得到浑浊膜。在快速硅胶柱上用1％(5％NH₄OH的MeOH溶液)：CH₂Cl₂纯化，得到0.07g(定量产率)无色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯。

MH⁺608.4

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.75(d，J＝6.5Hz，6H)，0.85(dd，J＝6.6，1.8Hz，6H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.68(m，5H)，1.86-1.99(m，1H)，2.38(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.40(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.64(t，J＝7.7Hz1H)，3.96-4.16(br m，2H)，6.92(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H)，7.28(br s，1H)，7.34(br d，J＝1.4Hz，2H)，7.61(AB quartet，J＝8.9Hz，4H)。

e)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

向29d(0.07g，0.115mmol)在5mL甲醇中的溶液加入3N NaOH溶液(0.1mL)。将反应混合物加热至60℃维持3小时。冷却至环境温度后，在真空中浓缩反应混合物。向残余物中加入3N HCl溶液。用二氯甲烷将此溶液萃取三次。合并有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，得到乳状膜。经LC-MS分析表明，该物质为所需的酸与相应的甲酯的1∶2混合物。再将该物质再次经历上述反应条件4小时，然后如前所述进行后处理(work up)，得到0.05g白色泡沫物。LC-MS分析表明该物质为所需的酸与相应的甲酯的1∶1混合物。将该泡沫物溶于10mL甲醇中，并加入1mL N NaOH溶液。将反应混合物加热至80℃维持6小时。冷却后，如前所述进行后处理，得到0.03g(45％)浅粉红色泡沫状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。

MH⁺580.3

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.73(d，J＝6.4Hz，6H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)，1.32-1.48(m，2H)，1.54-1.70(m，3H)，1.83-2.00(m，1H)，2.59-2.96(br s，2H)，3.68(t，J＝7.6Hz，1H)，3.83-4.62(br s，4H)，7.28-7.45(br s，2H)，7.44-7.49(br s，1H)，7.50-7.55(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.77-7.89(br s，1H)，12.0-12.65(br s，1H)。

实例30

2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸

a)2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯

向化合物29c(0.028g，0.0697mmol)在5mL无水二氯甲烷中的溶液加入3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(0.038g，0.139mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。搅拌19小时后，将1N NaOH溶液加入反应混合物中。用二氯甲烷将所得的混合物萃取三次。合并有机萃取物，并用1N NaOH溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，得到浑浊膜。在快速硅胶柱上用99∶0.5∶0.5CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH作为洗脱液进行纯化，得到0.07g(定量产率)乳白色玻璃状2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。

MH⁺690.3

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.73(d，J＝6.5Hz，6H)，0.84(dd，J＝6.6，1.9Hz，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12-1.28(m，1H)，1.31-1.48(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.86-2.03(m，1H)，2.42(br t，J＝7.3Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.60(s，2H)，3.51-3.68(m，1H)，3.94-4.18(br m，2H)，7.27(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.60(AB quartet，J＝8.9Hz，4H)，7.62(br s，1H)，7.78(br s，2H)。

b)2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸

向化合物30a(0.07g，0.115mmol)在5mL甲醇中的溶液加入3NNaOH溶液(0.06mL)。将混合物加热至55℃维持4小时。冷却至环境温度后，在真空中浓缩反应混合物。向残余物中加入3N HCl溶液，用二氯甲烷将所得的溶液萃取三次。合并有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，得到白色泡沫物。经LC-MS分析表明该物质为所需的酸与相应的甲酯的3∶1混合物。将该物质溶于MeOH(1mL)，并加入3N NaOH溶液(0.06mL)。将所得混合物加热至55℃维持4小时，然后如前所述进行后处理，得到0.06g(79％)白色泡沫状2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸。

MH⁺662.4

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.73(d，J＝6.3Hz，6H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33-1.48(m，2H)，1.53-1.71(m，3H)，1.84-2.03(m，1H)，2.63-2.80(br s，2H)，3.70(t，J＝7.7Hz，1H)，3.65-4.38(br s，4H)，7.32-7.45(br s，1H)，7.45-7.52(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.75-7.85(br s，2H)，8.02-8.32(br s，2H)，12.20-12.82(br s，1H)。

实例31

4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸

a)乙基-2-(5-吡啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

在室温下，在N₂吹扫下，机械搅拌4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(化合物5a)(2.0g，3.90mol)、吡啶-4-硼酸(540mg，4.39mol)、1，2-二甲氧基乙烷(8mL)和Na₂CO₃水溶液(2M，1.93mL，3.90mol)的混合物10分钟。向该体系中加入Pd(PPh₃)₄(75mg，0.06mmol)，并加热回流(95℃)2小时。加入另一份Pd(PPh₃)₄(75mg，0.06mmol)，再将反应加热回流(95℃)2小时。用EtOAc(25mL)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO₃水溶液(3×50mL)和盐水(2×50mL)进行洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.95(d，6H)，1.25(t，3H)，1.56(m，1H)，1.75(m，1H)，2.06(m，1H)，3.80(t，1H)，4.15(m，2H)，7.56(dd，2H)，7.63(d，2H)，7.73(m，5H)，8.70(dd，2H)；C26H26F3NO2(M+H)计算值442.49，测定值442.67。

b)乙基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

向4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(化合物31a)(1.15g，2.61mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入4N HCl(0.717mL，2.88mmol)，让混合物静置5分钟。向该溶液中加入PtO₂(25mg)。将所得悬浮液搅拌10分钟，并用硅藻土过滤。向滤液中加入另一份PtO₂(25mg)。将所得黑色悬浮液在40psi下过夜氢化。重新过滤悬浮液。向滤液中加入另一份PtO₂(25mg)和4N HCl(0.100mL)。将所得黑色悬浮液在40psi下氢化2天。用硅藻土过滤混合物，并在真空中除去溶剂。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯与4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯的混合物。C25H30F3NO2(M+H)计算值434.51，测定值434.23(甲酯)，C26H32F3NO2(M+H)计算值448.53，测定值448.43(乙酯)。

c)乙基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯

向4-甲基-2-{5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物(化合物31b)(57mg，0.13mmol)在1，2-二氯乙烷(1.0mL)中的溶液加入4-三氟甲基-苯甲醛(0.019mL，0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用水将反应猝灭，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤有机层。干燥(MgSO₄)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯与甲酯的混合物。C33H35F6NO2(M+H)计算值592.63，测定值592.30(甲酯)，C34H37F6NO2(M+H)计算值606.65，测定值606.30(乙酯)。

d)4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸

向4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯与甲酯的混合物(化合物31c)(56mg，0.09mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入3N NaOH(0.060mL)，并加热至50℃维持2小时。在真空中浓缩反应产物，以除去MeOH。用2N HCl将稠液酸化至pH 2。用EtOAc萃取所得的酸性溶液。干燥(MgSO₄)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ0.88(d，6H)，1.42(m，1H)，1.60(m，1H)，1.92(m，1H)，2.01(bs，4H)，2.80-3.51(m，5H)，3.69(t，1H)，4.10(bs，1H)，4.47(bs，1H)，7.26(s，1H)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，7.86(m，8H)；C32H33F6NO2(M+H)计算值578.60，测定值578。

实例32

4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

a)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物31b(54mg，0.12mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液加入4-三氟甲基-苯甲醛(0.017mL，0.13mmol)和1H-苯并三唑(16mg，0.13mmol)。在Dean-Stark条件下将混合物在130℃加热18小时。在真空中浓缩反应混合物，并在泵中干燥4小时。将所得的浓稠黄色油状物溶于二氯甲烷(1mL)并冷却至8℃。向该冷却的溶液中逐滴加入3-甲基丁基溴化锌(0.5M的THF溶液，0.720mL，0.36mmol)，保持内部温度在10℃以下。将所得的溶液在10℃下搅拌1小时，在室温下搅拌24小时。向该不完全反应的混合物中加入另一当量的3-甲基丁基溴化锌(0.5M的THF溶液，0.240mL，0.12mmol)并搅拌2天以上。用饱和NH₄Cl水溶液将该反应猝灭，并用二氯甲烷稀释。用H₂O洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物。C38H45F6NO2(M+H)计算值662.76，测定值662.4(甲酯)，C39H47F6NO2(M+H)计算值676.79，测定值676.79(乙酯)。

b)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

向得自上一步的4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物(56mg，0.09mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入3N NaOH(0.060mL)，并加热至50℃维持2小时。在真空中浓缩反应产物，除去MeOH。用2N HCl将稠液酸化至pH 2。用EtOAc萃取所得的酸性溶液。干燥(MgSO₄)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ0.78(m，1H)，0.86(d，6H)，0.88(d，6H)，1.00(m，1H)，1.42(m，1H)，1.57(m，2H)，1.83-2.10(m，5H)，2.22(bs，2H)，2.85(bs，4H)，3.70(t，1H)，3.81(bd，1H)，4.57(bs，1H)，7.22(s，1H)，7.41(s，1H)，7.53(s，1H)，7.78-7.99(m，8H)，9.82(s，1H)；C37H43F6NO2(M+H)计算值648.73，测定值648.5。

实例33

2-[5-(4-叔丁基-环己氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

a)2-[5-(4-叔丁基-环己氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯

将4-叔丁基环己胺(0.17mL，0.95mmol)、化合物5a(0.24g，0.46mmol)、Pd₂(dba)₃(0.04g)、dpp联苯(0.015g)、磷酸三钾(0.12g，0.6mmol)、DME(2mL)的混合物放入密封的反应管中，并加热至100℃维持10分钟。LC/MS分析表明转化率50％。通过过滤除去固体，用真空除去溶剂。通过Gilson HPLC纯化粗产物，得到46mg产物(产率20％)，MH⁺518.4

b)2-[5-(4-叔丁基-环己氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸

将化合物33a(0.016g)的MeOH/THF/NaOH(5mL/5ml/1N 0.5ml)溶液搅拌过夜。经Gilson HPLC纯化后，TFA盐转化成钠盐，得到13mg标题化合物(产率80％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ0.8(s，9H)，δ0.85(m，6H)，δ1.1-1.8(m，10H)，δ2.1(m，2H)，δ3.21(m，1H)，δ3.5(m，1H)，δ6.56(d，1H，J＝1.8Hz)，δ6.68(t，1H，J＝1.8Hz)，δ6.73(s，1H)，δ7.62(m，4H)。

MH⁺490.4

实例34

2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

a)3-甲基-1-丁基溴化镁

在N₂下向装有干冰冷凝器的干燥的100ml三颈烧瓶中加入镁屑(1.5g，0.0625mol)、HgCl₂(0.1g)、醚(60ml)和1-溴-3-甲基丁烷(8g，0.053mol)。将所得的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热回流30分钟。将所得的Grignard试剂用于步骤(c)。

b)3，5-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺

向3，5-二氟苯甲酸(2.0g，0.012mol)、1-羟基-苯并三唑(HOBT，2.5g，0.018mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.35g，0.025mol)在CH₂Cl₂(100mL)中的冰冷却混合物加入三乙胺(5.0mL，0.036mol)和1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，3.8g，0.019mol)。让混合物升温至室温，并连续搅拌过夜。向反应混合物中加入EtOAc(300mL)，然后用稀HCl溶液、NaHCO₃和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用Mg₂SO₄干燥，并蒸发。通过柱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.6g无色油状标题化合物(100％)。

c)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊-1-酮

在0℃下向搅拌下的化合物34b(2.6g，0.012mol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入在步骤(a)中制备的Grignard溶液(30mL，0.026mol)。加入之后，在室温下将反应溶液搅拌20分钟，然后加入EtOAc(100mL)和NaHCO₃水溶液。收集EtOAc层，并用NaCl水溶液洗涤。浓缩有机层，通过柱(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.16g无色油状标题化合物(79％)。

d)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊胺

将钠(0.26g，0.011mol)溶于乙醇(10mL)制成乙醇钠溶液，向此溶液中加入盐酸羟胺(0.785g，0.011mol)水(5mL)溶液。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。过滤掉沉淀，并用醇(5mL)洗涤。向合并的滤液中加入化合物34c(2.16g，0.01mol)，并加热回流1小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，然后用NaCl水溶液洗涤。通过Mg₂SO₄干燥EtOAc层，过滤并浓缩。然后将粗羟亚胺放入装有MeOH(30mL)、NH₄OH(1mL)和Pd-C 10％(0.2g)的氢化瓶中，在5psi下氢化2小时。滤出催化剂，通过真空除去MeOH，得到2.0g油状标题化合物(88％产率，95％纯度)。

MH⁺214.2

e)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯

在微波反应管中形成化合物34d(0.5g，2mmol)、得自化合物5a的三氟甲磺酸酯(0.5g，1mmol)、Pd₂(dba)₃(0.09g)、dpp联苯(0.03g)、磷酸三钾(0.25g，1.2mmol)、DME(10mL)的溶液，进行微波照射(100℃，20分钟)。通过真空除去溶剂，用色谱柱纯化粗产物，得到0.35g油状标题化合物(62％)。

MH⁺576.3

f)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

将化合物34e(0.08g)、1N NaOH(1mL)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌2天。加入EtOAc(50mL)。用柠檬酸水溶液、NaCl水溶液洗涤有机层，用Mg₂SO₄干燥，并蒸发。用制备型TLC(40％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为0.012g酸产物(16％)。

MH⁺648.3

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ0.66(m，3H)，δ0.74(m，3H)，δ0.81(m，6H)，δ1.2-1.8(m，8H)，δ3.4(m，1H)，δ4.5(m，1H)，δ6.4(m，1H)，δ6.7(m，2H)，δ7.4(s，4H)，δ7.7(s，1H)，δ7.9(s，2H)。

实例35

(S*)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-3-基}-联苯-3-基)-戊酸

将在实例26步骤(e)中制备的化合物B(200mg，0.316mmol)溶于EtOH(15mL)和2M KOH(0.6mL，1.26mmol)中，并加热至78℃维持2小时，然后冷却并真空浓缩30分钟。用CH₂Cl₂和H₂O稀释浓缩液；用10％的柠檬酸将pH值调至约为7，用CH₂Cl₂将有机层萃取3次，干燥并过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到油状产物。¹H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.61(t，J＝7.35Hz，3H)0.82-0.90(m，6H)1.45-1.61(m，6H)1.91-2.03(m，2H)2.06-2.13(m，1H)2.25-2.39(m，2H)2.79-2.90(m，1H)3.07(d，J＝11.30Hz，1H)3.34(d，J＝10.17Hz，1H)3.53-3.66(m，1H)3.78-3.89(m，1H)7.20-7.28(m，2H)7.45-7.53(m，3H)7.57-7.68(m，6H)；

C₃₄H₃₇F₆NO₂(M+H)⁺计算值605.65，测定值606.2。

用1N HCl/醚浓缩油状物，得到标题化合物盐酸盐。

实例36

4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-联苯-3-基}-戊酸

a)4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯

将化合物26b(357mg，0.800mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(146mg，0.838mmol)和苯并三唑(100mg，0.838mmol)在甲苯(4mL)中混合，在dean stark冷凝器中加热回流22小时。在旋转蒸发器上小心地除去反应混合物溶剂，将残余物重新溶解于THF中，并冷却至-10℃。向冷却的搅拌溶液中逐滴加入3-甲基丁基溴化锌(4.8mL，0.1M的THF溶液，得自Aldrich)。让反应混合物在冷浴中搅拌1小时，在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。用CH₂Cl₂/H₂O稀释混合物，通过硅藻土垫过滤，用CH₂Cl₂萃取3次，干燥、过滤并真空浓缩。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法纯化残余物，得到棕色油状标题化合物。(注意：反应并未得到所需的产物，即实例37中所示的化合物37a，而是与4-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化产物。这可能是由于得自Aldrich的溴化锌试剂存在问题)。¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.92(d，J＝6.78Hz，6H)1.18-1.25(m，3H)1.51-1.54(m，2H)1.60-1.70(m，3H)1.78-2.16(m，4H)2.85-3.00(m，3H)3.59(s，2H)3.68(dd，J＝8.48，6.97Hz，1H)4.05-4.20(m，2H)7.21(s，1H)7.29-7.33(m，1H)7.36-7.50(m，3H)7.52-7.59(m，2H)7.60-7.72(m，4H)；C₃₄H₃₇F₆NO₂(M+H)⁺计算值605.65，测定值606.3

b)4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-联苯-3-基}-戊酸

将化合物36a(67mg，0.111mmol)于EtOH(5.5mL)和2M KOH(0.6mL，1.1mmol)中的溶液加热回流2小时，冷却并真空浓缩30分钟。用CH₂Cl₂和H₂O稀释浓缩液；用10％的柠檬酸将pH值调至约为7，用CH₂Cl₂将有机层萃取三次，干燥并过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，然后冻干，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.96(d，J＝6.41Hz，6H)1.50-1.81(m，4H)1.88-2.07(m，3H)2.44-2.63(m，2H)2.95-3.03(m，1H)3.13-3.25(m，2H)3.66-3.74(m，1H)3.89-4.02(m，2H)7.33(d，J＝3.77Hz，1H)7.41(s，1H)7.54(s，1H)7.61-7.76(m，6H)7.78-7.82(m，2H)。C₃₂H₃₃F₆NO₂(M+H)⁺计算值577.60，测定值578.3。

实例37

(R*)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

a)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯

将化合物26b(341mg，0.762mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(107μL，0.800mmol)和苯并三唑(95.3mg，0.800mmol)在甲苯(4mL)中混合，并在dean stark冷凝器中加热回流18小时。浓缩冷却的残余物，抽取真空(pump)若干小时。将残余物溶于CH₂Cl₂(8.0mL，0.1M)，冷却至＜10℃的内部温度，加入3-甲基丁基锌(4.6mL，2.3mmol)，同时保持＜10℃温度。45分钟后，移除冷却浴，在室温下继续反应过夜。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH₄Cl溶液(5.6mL)猝灭，搅拌30分钟，然后用CH₂Cl₂/H₂O稀释。通过硅藻土垫过滤溶液，用CH₂Cl₂萃取3次，干燥、过滤并在真空中浓缩。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到作为两种非对映体的化合物。这两种非对映体的α-侧链的立体化学结构暂时如所显示的那样指派：C(R^*)和D(S^*)。

化合物C：¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.82(dd，J＝6.60，3.18Hz，6H)0.93(d，J＝6.60Hz，6H)1.19-1.28(m，3H)1.43-1.53(m，2H)1.60-1.68(m，2H)1.71-1.79(m，2H)1.81-2.05(m，9H)2.85-2.94(m，1H)3.05-3.08(m，1H)3.40(dd，J＝9.17，5.26Hz，1H)3.65-3.71(m，1H)4.05-4.21(m，2H)7.19(s，1H)7.29-7.34(m，3H)7.39(s，1H)7.56(d，J＝8.31Hz，2H)7.64-7.70(m，4H)。C₃₉H₄₇F₆NO₂(M+H)⁺计算值675.79，测定值676.5。

化合物D：¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.83(dd，J＝6.60，2.69Hz，6H)0.87-0.94(m，6H)1.21(t，J＝7.21Hz，3H)1.36-1.52(m，4H)1.64(dt，J＝13.69，6.85Hz，1H)1.70-1.82(m，4H)1.87-1.96(m，3H)1.98-2.05(m，2H)2.76-2.81(m，1H)2.91-2.99(m，2H)3.44(dd，J＝9.05，5.14Hz，1H)3.64-3.69(m，1H)4.05-4.18(m，2H)7.15(s，1H)7.29-7.38(m，4H)7.55(d，J＝8.07Hz，2H)7.62-7.69(m，4H)。C₃₉H₄₇F₆NO₂(M+H)⁺计算值675.79，测定值676.5。

b)(R*)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

将化合物C(67mg，0.099mmol)在EtOH(5.5mL)和2M KOH(0.5mL，0.99mmol)中的混合物加热回流3小时，冷却并在真空中浓缩。通过Gilson制备型HPLC纯化，随后用1N HCl进行盐交换，然后冻干，得到标题化合物盐酸盐。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.50-0.61(m，1H)0.64(dd，J＝6.60，1.22Hz，6H)0.73(d，J＝6.36Hz，6H)0.83-0.93(m，1H)1.27-1.39(m，2H)1.41-1.48(m，2H)1.59-1.90(m，4H)2.05-2.14(m，2H)2.6-2.8(m，2H)3.00-3.10(m，1H)3.28-3.31(m，1H)3.54(t，J＝7.70Hz，2H)3.60(d，J＝11.9Hz，1H)4.21-4.24(m，1H)7.09(s，1H)7.28(s，1H)7.35(s，1H)7.51-7.59(m，5H)7.63(d，J＝8.07Hz，2H)。C₃₇H₄₃F₆NO₂(M+H)⁺计算值647.32，测定值648.5。

实例38

(S^*)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸

将在实例37步骤(a)中制备的化合物D(75.4mg，0.112mmol)在EtOH(5.6mL)与2M KOH(0.6mL，1.12mmol)中的混合物加热回流3小时，冷却并在真空中浓缩。通过Gilson制备型HPLC进行纯化，随后用1N HCl进行盐交换，然后冻干，得到标题化合物盐酸盐。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.74-0.82(m，1H)0.86(dd，J＝6.60，3.42Hz，7H)0.90-0.95(m，6H)1.06-1.16(m，1H)1.47(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)1.58(ddd，J＝13.08，6.72，6.60Hz，1H)1.84(s，1H)1.93-2.05(m，3H)2.08(s，2H)2.30(dd，J＝10.52，5.14Hz，2H)2.91-3.02(m，2H)3.12-3.21(m，1H)3.45-3.52(m，1H)3.74(t，J＝7.83Hz，1H)3.82(s，1H)4.48(dd，J＝11.00，4.16Hz，1H)7.27(s，1H)7.46(s，1H)7.55(s，1H)7.73-7.84(m，8H)。C₃₇H₄₃F₆NO₂(M+H)⁺计算值647.32，测定值648.5。

实例39

2-{5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

a)N-甲氧基-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺

本标题化合物按照与实例34步骤(b)中所述相同的程序用3，5-二(三氟甲基)苯甲酸制备而得。

b)1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-酮

本标题化合物按照与实例34步骤(c)中所述相同的程序用化合物39a制备而得。

c)1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊胺

本标题化合物按照与实例34步骤(d)中所述相同的程序用化合物39b制备而得。

MH⁺314.3

d)2-{5-[1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯

将化合物39c(0.2g，0.64mmol)、得自实例5步骤(a)的三氟甲磺酸酯(0.11g，0.21mmol)、Pd₂(dba)₃(0.03g)、dpp联苯(0.01g)、磷酸三钾(0.11g，0.5mmol)、DME(3mL)在微波反应管中形成溶液，进行微波照射(100℃，20分钟)。通过真空除去溶剂，得到标题化合物，为0.08g粗产物(55％)。

MH⁺676.3

e)2-{5-[1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

将化合物39d(0.08g)、1N NaOH(1mL)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌2天。加入EtOAc(50mL)。用柠檬酸水溶液、NaCl水溶液洗涤有机层，用Mg₂SO₄干燥，并蒸发。通过制备型TLC(40％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到0.012g(16％)标题化合物。

MH⁺648.3

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ0.66(m，3H)，δ0.74(m，3H)，δ0.81(m，6H)，δ1.2-1.8(m，8H)，δ3.4(m，1H)，δ4.5(m，1H)，δ6.4(m，1H)，δ6.7(m，2H)，δ7.4(s，4H)，δ7.7(s，1H)，δ7.9(s，2H)。

实例40

2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

a)2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯

将二苯甲酮亚胺(2.9mL，16mmol)、三氟甲磺酸酯5a(4g，8mmol)、Pd₂(dba)₃(0.73g)、dpp联苯(0.25g)、磷酸三钾(2g，9.4mmol)、DME(20mL)的溶液分等份放入四根微波反应管中。在微波反应器中加热反应混合物(100℃，20分钟)。反应混合物的LC/MS显示混合物为1∶1的苯胺产物和亚胺中间体。除去固体，并浓缩滤液。将粗产物溶于MeOH中，并用NaOAc(2g)和NH₂OH-HCl(1g)处理，在室温下将所得的混合物搅拌20分钟。亚胺中间体转化为预期的产物。除去溶剂，将残余物重新溶解于EtOAc中，用水洗涤溶液，并通过Na₂SO₄干燥。通过柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.5g棕色油状标题化合物(42％产率)，MH⁺366.1。

b)2-[5-(3，5-二氟-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯

将3，5-二氟-苯甲醛(0.09g，0.6mmol)、化合物40a(0.23g，0.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH₄(0.05g，13mmol)。将溶液再搅拌30分钟。除去溶剂后，用柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗油状物，得到0.15g无色油状标题化合物(50％)。

MH⁺492.1

c)2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸甲酯

将化合物40b(0.08g，0.16mmol)、异戊醛(0.17mL，1.6mmol)和AcOH(1滴)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)₃(0.07g，0.33mmol)，再将溶液搅拌30分钟。用EtOAc(50mL)处理溶液，并用NaOH(1N)溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。使用Mg₂SO₄干燥有机层，并进行蒸发。用柱色谱法纯化粗产物，得到0.07g标题化合物(76％)。

MH⁺562.3

d)2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸

将化合物40e(0.07g)的MeOH/THF/NaOH(1N)(5mL/5mL/0.5mL)溶液搅拌过夜。浓缩反应溶液，通过Gilson反相HPLC纯化残余物。然后将所得的TFA盐转化为Na盐，得到40mg(56％)标题化合物。

MH⁺548.4

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ0.85(dd，J＝6.45Hz，J＝1.12Hz，6H)，δ0.99(d，6H，J＝6.3Hz)，δ1.5-1.8(m，6H)，δ3.55(m，3H)，δ4.6(s，2H)，δ6.75(m，3H)，δ6.88(d，2H，J＝6.5Hz)，δ7.0(s，1H)，δ7.5(m，4H)。

虽然上述说明书以提供实例用于说明目的方式教导了本发明的原理，但应当理解本发明的实施涵盖了落入如下权利要求和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修改形式和/或修饰形式。