高哌嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种高哌嗪的制备方法。
背景技术
含氮杂环高哌嗪又名1,4-二氮环庚烷，是药物合成的重要中间体，所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应。高哌嗪可用于合成高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。据Armiger H等人[1]报道用高哌嗪代替哌嗪来合成赛克利嗪、高氯环嗪等药物后抗组胺剂活性明显增强。Ziegler[2]等对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因而对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。
现有高哌嗪的制备方法，主要有以下几条路线：
1． 用N-(2-氰乙基)乙二胺为原料（J. Org. Chem. 26, 1961, 131-134） ，以Girdler G-49A为催化剂，在氢气加压下，加氢环合反应生成高哌嗪，反应时间1.5小时，高哌嗪收率32.4%。
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该工艺的优点是反应路线短，但是由于压力高，介质为易爆气体，比较危险，操作不易控制，产率比较低。
2． 以N-（β-羟基）-1,3-丙二胺为原料，在高温高压反应釜中进行，催化剂为Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料转化率93.2%，高哌嗪收率90%。
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该反应副产物少，高哌嗪收率高，但是反应条件苛刻，催化剂不易制备，采用该工艺的日本专利较多。我国天津大学化工学院开发了该工艺，高哌嗪的环合作用的选择性接近95%，高哌嗪最终收率90%以上。
3. 以易得的乙二胺为原料（化学试剂，28（5）, 2006, 311-312），经磺酰化，环化，脱磺酰化3步反应合成高哌嗪，总收率可达78%。
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该合成方法中，第一步在氢氧化钠水溶液中反应，产物收率86%。第二步环化反应中采用NaH/DMF体系，加入了相转移催化剂，可在较为温和的条件下完成环化反应，粗品可直接进行下一步反应；最后在HBr/HOAc/PhOH反应条件下脱磺酰基，收率可以达到91%；这条路线原料易得，操作简单，收率较高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路线；但是原料和溶剂成本较高，对回收要求很高，价格优势不明显。
4. 以1,3-丙二胺和乙二醇为原料（JP2006306790），高压加氢反应，反应收率23.5%。
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该路线原料简单易得，但是反应温度高达150～400℃，工艺复杂，收率只有21%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料价廉、合成工艺简单、设备简单、成本低的高哌嗪的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种高哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将乙二胺与甲酰化试剂回流反应，得到N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，其中，乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比为1：2～4；
第二步：在碱性溶剂条件下，将N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷反应，得到1,4-二甲酰基高哌嗪，其中，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷的摩尔比为1：1.0～1.2；
第三步：1,4-二甲酰基高哌嗪在盐酸醇溶液中，脱甲酰基得到高哌嗪。
具体的，第一步中，乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比可以为1：2、2.2、2.5、2.8、3、3.2、3.5、3.8或4；
第二步中，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷的摩尔比可以为1：1.0、1.02、1.05、1.08、1.1、1.12、1.15、1.18或1.2。
在上述方案的基础上，第一步中采用的甲酰化试剂为甲酸乙酯、甲酸甲酯或甲酸中的一种。
在上述方法基础上，第一步中，所述的乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比优选为1：3～3.5，反应2～5h，反应温度20～60℃，制得N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺。
在上述方法基础上，第二步中采用的1,3-二卤代丙烷为1,3-二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷、1,3-二溴丙烷、1-溴-3-碘丙烷或1,3-二碘丙烷中的一种；所述形成碱性条件的碱为碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐中的一种或多种。
在上述方法基础上，第二步中，溶剂为二甲基甲酰胺，将N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺溶液缓慢滴加至含碱的溶剂中，再滴加1,3-二卤代丙烷，进行反应。
在上述方法基础上，第二步中，溶剂与N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺的体积质量比为10～50：1，碱与N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺的摩尔比2.0～2.5：1。
在上述方法基础上，所述的N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷的摩尔比为1：1.05～1.1，反应温度60～90℃，反应时间8～20h，得到1,4-二甲酰基高哌嗪。
在上述方法基础上，第三步中采用的盐酸醇溶液中，醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
在上述方法基础上，第三步中，盐酸醇溶液中浓盐酸与醇的体积比为1：1.5～2.5，盐酸醇溶液与1,4-二甲酰基高哌嗪的体积质量比为5～8：1，反应温度50～70℃，反应时间3～7h，得到高哌嗪盐酸盐，用氨水中和，乙酸乙酯萃取蒸馏得到高哌嗪。
与已有的高哌嗪的合成方法相比，本发明的有益效果是：
1）原料便宜；
2）合成工艺简单，上保护去保护条件温和；
3）工艺条件温和，设备简单；
4）整个过程中用到的溶剂均易于回收再利用；
总之，本方法原料便宜易得，生产工艺温和，设备简单，成本低，有很好的应用价值。
具体实施方式
高哌嗪的合成步骤：
第一步：N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺的制备：
以乙二胺为原料，与甲酰化试剂反应，其中，乙二胺1mol，甲酰化试剂2～4mol，最佳3～3.5mol，反应2～5h，最佳2～3h，反应温度20～60℃，最佳反应温度40～50℃，形成N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，收率80～95%。
具体步骤为：氮气保护下，将227g甲酸乙酯缓慢滴加到60.0g的乙二胺中，滴加过程保持在20～30℃。滴加完毕，回流2h。冷却后，有白色固体析出，过滤即得到产品。采用乙酸乙酯重结晶，得到108g N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，收率93%。Mp. 108～109℃（lit. 109～110℃）。
第二步：1,4-二甲酰基高哌嗪的制备：
在碱性条件下，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3-二卤代丙烷反应，其中，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺1mol，1,3二卤代丙烷1.0～1.2mol，最佳为1.05～1.1mol，二甲基甲酰胺（DMF）溶剂10～50倍体积，最佳20～30倍体积，NaH用量2.0～2.5mol，最佳2.1～2.3mol，反应温度60～90℃，最佳60～65℃，反应时间8～20h，最佳反应时间8～10h，得到1,4-二甲酰基高哌嗪，收率40～60%。
具体步骤为：氮气保护下，将 113g N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺的DMF（1500ml）溶液，缓慢滴加至含有88g 60%NaH的DMF（1000ml）悬浊液中，室温下搅拌30～60min后，升温至60～65℃，滴加212.1g 1,3-二溴丙烷，滴加完毕后，保温反应8～10h；反应结束后，减压蒸馏回收70～80%的DMF，然后将反应混合物中加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，蒸馏收集180～185℃（1mmHg）馏分，得到70.2g 1,4-二甲酰基高哌嗪，收率45%。
第三步：高哌嗪的制备：
1,4-二甲酰基高哌嗪1g，盐酸醇溶液为浓盐酸:乙醇=1:2（v/v）, 盐酸醇溶液的用量为5～8倍体积，最佳用量5～6倍体积，反应温度50～70℃，最佳反应温度55～60℃，反应时间3～7h，最佳反应时间5～6h，得到高哌嗪盐酸盐，用氨水中和，乙酸乙酯萃取蒸馏得到高哌嗪，收率70～85%。
具体步骤为：将45g 1,4-二甲酰基高哌嗪溶于150ml乙醇，室温下，向该混合液中加入75ml浓盐酸，保温50～60℃，反应5～6h，减压浓缩，得到黄色粘稠物。将此固体用 50ml水溶解，用氨水中和至pH=9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后蒸馏，得到高哌嗪粗品。减压蒸馏收集73～75℃（30mmHg）馏分，得到 22.5g 高哌嗪，收率78%。